Регуляція активності ферменту

Активність Na⁺/K⁺-АТФази регулюється багатьма факторами. На першому місці стоїть співвідношення Na⁺/K⁺ в клітині і доступність АТФ — це фактори так званої короткотривалої регуляції активності. Вміст АТФ в клітині, як правило, мало змінюється в нормальних умовах, хоча може різко знижуватись при патологічних порушеннях. В такому випадку зниження рівня АТФ буде критичним для підтримання достатньої активності Na⁺/K⁺-помпи. Співвідношення Na⁺/K⁺ в клітині залежить від багатьох факторів і, в свою чергу, являється фактором, який регулює функціонування Na⁺/K⁺-АТФази [28].

Внутрішньоклітинні месенджери також можуть впливати на Na⁺/K⁺-АТФазу. Залежно від тканин, активація протеїнкінази може викликати збільшення або зниження активності Na⁺/K⁺-помпа. Агенти, що підвищують клітинний циклічний аденозинмонофосфат, а також екзогенні похідні цАМФ призводять до гальмування Na⁺/K⁺-АТФази в мозковій товстій висхідній гілці петлі Генле і кіркового каналу збору і стимуляції Na⁺/K⁺-АТФази в проксимальних канальцях. Фосфорилювання б-субодиниці Na⁺/K⁺-помпа зворотнє, про що свідчить зниження активності Na⁺/K⁺-АТФази після активації допамінта цАМФ-регуляторів фосфопротеїнів (DARPP-32), ендогенного інгібітора білка фосфатази 1 (РР1). Це показує, що процес фосфорилювання/дефосфорилювання може динамічно регулювати активність Na⁺/K⁺-АТФази. Крім того, в проксимальному нефроні і в культурі клітин нирки собаки, Na⁺/K⁺-помпа інгібується форболовим ефіром або аналогами диацилгліцерину, в процесі, який включає в себе активацію протеїнкінази С (РКС) і, можливо, фосфорилювання б-субодиниці Na⁺/K⁺-АТФази в Ser16. Крім того, встановлено декілька інших механізмів, які пов’язані з впливом протеїнкінази на діяльність Na⁺/K⁺-АТФази. Наприклад, в клітині нефрона амфібій, PKC інгібує Na⁺/K⁺-помпу за рахунок збільшення ендоцитозу клітин та інтерналізації молекул Na⁺/K⁺-АТФази, а в окремих сегментах нефрона PKA може стимулювати фосфоліпазу А2 (PLA2), виробництво арахідонової кислоти і його метаболітів.

Активація протеїнкінази С призводить до гальмування всіх ізоферментів, активація PKA стимулює активність Na⁺/K⁺-АТФази б3/в1 і пригнічує її у б1/в1- і б2/в1-ізоферменту. Активація PKG зменшує активність б1/в1- і б3/в1- та не змінює у б2/в1-ізоферменту. Регулювання активності ізоферментів Na⁺/K⁺-АТФази викликане PKA, PKC і не залежить від змін у швидкості синтезу або деградації поліпептидів Na⁺/K⁺-помпи, а скоріше в результаті зміни молекулярної активності Na⁺/K⁺-АТФази [31].

Цікаву проблему представляє інгібування Na⁺/K⁺-ATФази серця уабаїном та іншими серцевими глікозидами. Механізм дії уабаїну і споріднених йому алкалоїдів рослинного походження на організм людини і тварин був довгий час неясним, хоча їх тривале застосування в медицині як кардіотонічних препаратів виправдовувало присвоєння їм назви серцевих глікозидів. Ізоформа Na⁺/K⁺-АТФази, що виявляють у клітинах серця, набагато більш чутлива до уабаїну, ніж, наприклад, ізоформа ферменту, що виявляють у ниркової тканини.

Інгібування Na⁺/K⁺-АТФази серцевого м’яза призводить до посилення серцевих скорочень, тобто до позитивного інотропного ефекту. Більш того, часткове інгібування Na⁺/K⁺-помпи серця викликає посилення синтетичних процесів у міокарді і збільшення м’язової маси, що важливо для збільшення ефективності роботи серцевого м’яза [33]. Чому ж Na⁺/K⁺-АТФази серця тварин має виборчої чутливістю до з'єднань, що є типовими представниками рослинного світу?

Було природно припустити, що дія уабаїну імітує ефект природних сполук, що виробляються твариною організмом і циркулюючих в кров’яному руслі. Дійсно, сироватка крові людини володіє вираженою здатністю інгібувати Na⁺/K^±АТФазу. Інгібуючий ефект сироватки підвищується у пацієнтів з порушеннями водно-сольового обміну, що спостерігається при гіпертонії. Дослідження показали, що стероїдні сполуки, подібні уабаїну, виробляються і служать для регуляції активності Na⁺/K⁺-АТФази в організмі людини і тварин. В даний час виявлено також пептидні інгібітори Na⁺/K⁺-помпи, біологічні ефекти яких спрямовані на регуляцію активності цього ферменту в серці, нирках та інших тканинах. Наявність множинних шляхів регуляції підтверджує важливість Na⁺/K⁺-АТФази для метаболізму клітини [27].