Транспорт цисплатину

Транспорт цисплатина

Взаємодія цисплатина з плазматичною мембраною є першою щаблею багатостадійного процесу реалізації цитотоксичного ефекту препарату. Ступінь пошкодження мембран цитостатиком залежить від текучості їх ліпідної компоненти, яка визначається швидкістю проходження процесів перекисного окислення ліпідів [1].

На сьогодні існують дві гіпотези поглинання препарату пухлинною клітиною. Більш аргументована гіпотеза пасивного транспорту, основана на фактах відсутності інгібування переносу цисплатина за допомогою його структурних аналогів та проникнення цисплатина в клітину без насичення до межі його розчинності у культуральному середовищі [2]. Але ряд вчених відстоює ідею існування активного транспортера цисплатина. У 1984 році був відкритий інгібітор синтезу протеінів бензальдегід, який послаблював цитотоксичний ефект цисплатина за рахунок зменшення його накопичення в клітині. Інший відомий інгібітор білкового синтезу — циклогексамід не мав такого ефекту. Це й стало основою для заключення, що бензальдегід якимось чином безпосередньо реагує з мембранним білком-транспортером, уповільнюючи таким чином проникнення цисплатина у клітину [3].

Піздніше було знайдено, що альдегідні похідні пиридоксаль та пиридоксаль-5-фосфат також значно послаблюють цитотоксичну активність цисплатина. Відомо, що ці речовини утворюють основи Шиффа з аміногрупами на поверхні клітини. Було показано, що і бензальдегід і інші похідні інгібують проникнення цисплатина у клітину на 50% у порівнянні з контролем. Є дані про те, що попередня інкубація клітин з інгібітором Nа/К АТФ-ази уабаіном також зменшує проникнення цисплатина у клітину на 50%. Подальші дослідження у цьому напрямку показали, що безпосередньо Nа/К АТФ-аза не є транспортером цисплатина, однак транспорт ліків Na-залежний, а також залежить від мембранного потенціалу клітини [4,5].

Розглянемо загальновживану модель акумулювання цисплатина в клітині, яка влаштовує прибічників обох гіпотез. Швидке накопичення половини цисплатина у клітині проходить за рахунок пасивної дифузії, тоді як інша половина транспортується через канали, що закриваються. Якщо активність останніх заблоковано, то можна очикувати зменшення проникнення цисплатина в клітину на 50%. Дані про регуляцію активності каналів дозволяють зробити висновок, що проходження цисплатина через них регулюється каскадом реакцій фосфорилювання, що ініціюються протеінкіназою, А (РКА), протеінкіназою С (РКС) чи кальмодулінзалежними кіназами [3]. Здатність мембранонепроникних альдегідних похідних блокувати накопичення цисплатина у клітині на 50% обумовлюється реактивністю зовнішніх аміногруп білків, що формують такий канал. Той факт, що інгібування початкового потоку цисплатина у клітину на 50% відбувається за допомогою уабаіна, підтверджує, що повний мембранний градієнт, зумовлений Na/K АТФ-азою, важливий для роботи каналів.

Bиведення цисплатина з клітини — двохфазний процес з дуже короткою почaтковою фазою тривалістю 5 хв та більш довгою кінцевою фазою [6,7]. Встановлено існування АТФ-залежного переносника цисплатина кон`югованого з глутатіоном [8,9]. Описана АТФ-залежна глутатіон-S-кон`югат експортуюча помпа (ГS-Х-помпа), що має широкий спектр субстратної специфічності та транспортує органічні аніони, лейкотрієн С4 та інші сполуки, що несуть великі гідрофобні ділянки та хоча б два від`ємні заряди. ГS-Х-помпа виводить потенційно токсичні кон`югати глутатіон-S-платина (ГS-Pt) з пухлинних клітин, таким чином беручи участь в формуванні резистентності клітин до цисплатина [10].