Сучасний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми

Реферат на тему:

Сучасний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми

За даними епідеміологічних досліджень, на бронхіальну астму (БА) хворіють від 3 до 15% населення в світі. Несприятлива епідеміологічна ситуація, тяжкий перебіг бронхіальної астми пов’язані зі значним впливом таких шкідливих чинників, як велика кількість алергенів, професійна шкідливість, ксенобіотики, нераціональне харчування, використання ферментних хімічних засобів у побуті, безсистемне вживання великої кількості медикаментів, активне і пасивне паління, підвищений темп життя та стреси. Істотне значення має і обтяжена спадковість щодо атопії, бронхіальної астми [4, 8].

Доведено, що обтяження перебігу захворювання може бути пов’язане також з невірно обраною тактикою лікування. Так, довготривале, регулярне застосування високоефективних для зняття гострих симптомів астми b2-агоністів короткої дії в монотерапії призводить до розвитку в подальшому тяжкої форми астми [9].

При цьому прогресує запальний процес у бронхах, погіршується функція легень, зростає бронхообструкція, підвищується гіперреактивність бронхів у відповідь на неспецифічні подразники. У подальшому втрачається контроль над астмою, частішими стають загострення захворювання, госпіталізації, підвищується рівень захворюваності, показники смертності [9]. На сьогодні смертність від БА у світі досить низька, але вона значно підвищується за умови нераціонального використання бронхолітиків, невикористання протизапальної терапії, різкого підвищення експозиції аероалергенів, особливо у поєднанні зі впливом високої концентрації промислових полютантів, активного та пасивного паління.

Поступове зниження смертності від бронхіальної астми у багатьох країнах в останнє десятиріччя пов’язане з низкою факторів: усвідомлення проблем, пов’язаних із тяжкою формою астми, активне використання інгаляційних кортикостероїдів, зменшення довіри до ефективності монотерапії b2-агоністами, підвищення рівня освіченості фахівців і пацієнтів з питань астми [4, 8]. Визначення бронхіальної астми, яке існувало раніше і базувалося, в основному, на симптоматичному підході (приступи ядухи, перехідна або під впливом терапії зворотна бронхообструкція), не сприяло успішному лікуванню захворювання, під час якого застосовували симптоматичні засоби та бронходилататори. Нові діагностичні можливості надали клініцистам змогу отримати вірогідні дані про існування вираженого запалення в бронхах, навіть у разі мінімальних клінічних симптомів на ранніх стадіях захворювання.

Вивчення процесів місцевого запалення в бронхах показало, що воно характеризується еозинофільною інфільтрацією, активізацією тканинних базофілів та інших клітин-ефекторів із наступним виділенням медіаторів запалення. За певної генетичної схильності таке запалення сприяє розвитку симптомокомплексу бронхіальної астми. Таким чином, в основу визначення бронхіальної астми покладена концепція запалення [4, 8]. Бронхіальна астма — хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке характеризується варіабельною зворотною бронхообструкцією та гіперреактивністю бронхів — їх підвищеною чутливістю до різних подразнюючих стимулів. Основними клітинними елементами запалення є еозинофіли, опасисті клітини, Т-лімфоцити, з перевагою Т-лімфоцитів-хелперів, макрофаги [2, 4, 8]. Активація Т-хелперів призводить до виділення цитокінів, що характеризують «алергічний» профіль запалення. Спостерігається також залучення еозинофілів у бронхіальне дерево, їх активація з подальшим виділенням високоактивних речовин, що ушкоджують тканини слизової бронхів.Запалення нейтрофільного характеру переважає при гострих тяжких атаках астми, які асоціюються з раптовою смертю. Підвищується також кількість макрофагів, особливо при тяжких формах астми. Опасисті клітини відіграють важливу роль при негайній відповіді на експозицію алергену. Активовані опасисті клітини є важливим джерелом прозапальних цитокінів, які, в свою чергу, стають індукторами наступної продукції IL-4 та IL-5 лімфоцитами [1, 8, 9]. Таким чином, запалення слизової бронхів виникає вже на початкових стадіях БА. Розвиток БА пов’язаний з атопією. Тобто, виявлення позитивних шкірних проб з алергенами, підвищений рівень загального Ig E в сироватці крові, а також такі алергічні захворювання, як алергічний риніт, атопічний дерматит, різко підвищують вірогідність подальшого розвитку астми. Вірогідність астми зростає не тільки у зв’язку з наявністю атопії, але і з її інтенсивністю.Відмічаються тісні взаємозв'язки між величинами сироваткового Ig E, клінічними ознаками астми та бронхіальною гіперреактивністю.Гіперреактивність, як специфічна, так і неспецифічна, — основна універсальна патофізіологічна ознака БА, яка спричиняє нестабільність дихальних шляхів під впливом дії звичайних подразнюючих факторів оточуючого середовища і проявляється бронхообструктивним синдромом. Даний синдром при бронхіальній астмі зумовлений спазмом гладкої мускулатури бронхів, набряком слизової, дискринією. Саме протизапальна терапія, що проводиться в плановому порядку, пригнічує специфічне алергічне запалення і попереджує розвиток гіперреактивності бронхів і бронхообструкції [4]. Метою фармакотерапії бронхіальної астми є контроль симптомів, у тому числі нічних, та симптомів, спричинених фізичним навантаженням, попередження загострень захворювання та досягнення якнайкращих показників функції дихання з мінімальними побічними ефектами, підвищення якості життя хворих, упередження інвалідності та смертності від БА [14]. Контроль астми відповідає таким стандартам:

· мінімальні симптоми вдень і вночі-· мінімальна потреба в бронхолітиках, що застосовуються для «зняття» симптомів-· відсутність загострень-· відсутність обмежень у фізичній активності, пов’язаних із симптомами астми-· нормальна функція легень (на практиці - досягнення ОФВ1 та/або ПОШвид > 80% від належних).Ступінчастий підхід у веденні БА передбачає якнайшвидше зняття симптомів та якнайшвидше, на найвищому рівні, покращення або нормалізацію бронхіальної прохідності, яка вимірюється за допомогою пікфлуометрії.Перед початком терапії визначається ступінь захворювання відповідно до тяжкості захворювання, в подальшому за допомогою терапії досягається контроль БА. Якщо досягти його не вдається, терапія посилюється з переходом на сходину вгору, а при досягненні та утриманні необхідного контролю можливий перехід на сходину вниз зі зменшенням терапевтичного навантаження.

Важливо перед призначенням нових лікарських засобів зробити (або повторити) спробу виключення тригерних факторів, оцінити комплаєнс терапії, що проводиться, правильність техніки проведення інгаляційної терапії хворими [1, 6, 9, 13]. Враховуючи сучасний рівень знань про бронхіальну астму, першорядного значення набуває протизапальна терапія захворювання [5, 6, 11]. Найефективнішими протизапальними засобами є кортикостероїди. Це — препарати вибору для базисної терапії персистуючої, середньотяжкої та тяжкої форм бронхіальної астми та астматичного стану [5]. Біологічні ефекти кортикостероїдів під час лікування бронхіальної астми є багатогранними. Найважливішими з них є:

· зменшення кількості та функціональної активності еозинофілів, при тривалому застосуванні - зниження кількості опасистих клітин-· пригнічення вивільнення хемокінів та прозапальних цитокінів із альвеолярних макрофагів-· зменшення кількості Т2-лімфоцитів-хелперів-· блокування прозапального ефекту лімфоцитів шляхом інгібірування клітинної проліферації та продукції цитокінів-· вплив на метаболізм арахідонової кислоти-· синтез лейкотрієнів — бронхоконстрикторів і простагландинів-· запобігання спрямованій міграції та активації первинних і вторинних клітин-ефекторів запалення-· інгібування цитотоксичності нейтрофілів у період вірусної інфекції-· зниження підвищеного рівня синтетази оксиду азоту (NO) в епітелії бронхів. Кортикостероїди знижують проникність судинної стінки з поліпшенням мікроциркуляції, зменшують набряк слизової оболонки бронхів, зменшують кількість келихоподібних клітин та інгібують секрецію слизу, підвищують кількість b-адренергічних рецепторів непосмугованих м’язів бронхів і посилюють специфічну відповідь на їх стимуляцію.Клінічно кортикостероїди при БА покращують/нормалізують функцію легень, знижують/нормалізують добову варіабельність функції легень, знижують/нормалізують гіперреактивність бронхів, зменшують/нівелюють симптоми астми (кашель, свистяче дихання, задишка) вдень та вночі, знижують/нівелюють потребу в препараті для швидкої допомоги, знижують/нівелюють приступи астми або загострення, знижують/нівелюють госпіталізації, знижують рівні захворюваності, смертності, покращують/нормалізують пов’язану з хворобою якість життя.

Препарати цієї групи можуть вводитися парентерально, перорально або у вигляді інгаляцій залежно від тяжкості стану хворого, безпосереднього і довготривалого спрямування терапії.У плановій терапії персистуючої бронхіальної астми головну роль відіграють інгаляційні кортикостероїди. Це беклометазон у дозі 200−2000 мкг, будесонід в еквівалентній дозі, флутіказон у половинній дозі, що призначається відповідно до ступеня тяжкості захворювання.Інгаляційні стероїди є найбільш ефективними та безпечними засобами для досягнення астма-контролю.Згідно з міжнародними та вітчизняними узгодженнями інгаляційні стероїди призначаються при ІІ-IV ступенях бронхіальної астми. Якщо є щоденні симптоми, b2-агоністи короткої дії застосовуються за потреби понад 3 рази на тиждень. Деякі автори пропонують більш раннє призначення інгаляційних стероїдів при інтермітуючій БА. Раннє введення інгаляційних стероїдів до планової терапії БА дозволяє досягти кращих значень функції зовнішнього дихання, більш швидкого та повноцінного зниження гіперреактивності бронхів, пригнічення запалення в бронхіальному дереві, модифікації перебігу захворювання [5, 9, 11, 13, 14]. Проте користь від призначення інгаляційних стероїдів у плановій терапії БА може бути відмічена і при менш інтенсивному використанні b2-агоністів. Так, інгаляційні стероїди призначаються пацієнтам, що нещодавно перенесли загострення, які мають нічні симптоми, при погіршенні функції легень та при використанні b2-агоністів понад одного разу на день [7, 12]. Доза інгаляційних стероїдів призначається відповідно до ступеня тяжкості захворювання. У подальшому рекомендується титрувати дозу інгаляційних стероїдів, доводячи її до мінімально ефективної для підтримання астма-контролю.

Рекомендована частота застосування інгаляційних стероїдів у базисній терапії також залежить від етапу лікування. Так, якщо на етапі досягнення астма-контролю перевага надається призначенню інгаляційних стероїдів 2 рази на добу, то при досягненні астма-контролю, для його підтримання, достатнім є одноразове застосування інгаляційних стероїдів у тій самій добовій дозі.Протизапальний ефект глюкокортикоїдів неселективний. Вони мають виражений вплив на більшість ланок алергічного запалення при БА. Повною мірою протизапальний ефект інгаляційної протизапальної терапії проявляється після місяців її проведення, коли пригнічується відповідь на специфічні або неспецифічні провокуючі фактори, бронхіальна гіперреактивність.

Вплив інгаляційних стероїдів на запалення у бронхах зумовлений як силою стероїду, який застосовується, так і дозою та довготривалістю його застосування, що добре видно при інгібуючій здатності кожного з них на виділення оксиду азоту в повітрі, що видихається. Сильний, з високою спорідненістю до рецепторів інгаляційний стероїд флутіказон у добовій дозі 1000 мкг протягом 4-х тижнів застосування зменшує алергічне запалення в бронхах ефективніше, ніж преднізолон у дозі 60−70 мг на добу коротким курсом. Клінічні ефекти інгаляційних стероїдів при астмі різноманітні. Це скорочення або повне припинення денних та нічних симптомів захворювання, нормалізація або досягнення найкращих можливих для пацієнта показників функції зовнішнього дихання, зменшення нестабільності, варіабельності прохідності бронхів, скорочення використання засобів швидкої допомоги — бронхолітиків короткої дії, скорочення періодів загострення захворювання, госпіталізацій, інвалідизації, смертності від БА. Сучасні узгодження пропонують і тактику застосування поєднаного призначення високих доз інгаляційних стероїдів та системних пероральних стероїдів на ІV сходині захворювання.

Потребує спеціального обговорення також питання дозування інгаляційних стероїдів при лікуванні БА. Ініціальне призначення низької дози інгаляційного стероїду з поступовим підвищенням її до оптимально ефективної, з досягненням максимально можливих показників бронхіальної прохідності, не практикується, так як при цьому не настає швидке покращення стану хворого, продовжують турбувати симптоми астми, не знижується варіабельність показників пікфлуометрії, довгий час не зростають їх абсолютні значення, втрачається довіра пацієнта до призначеного лікування, падає комплаєнс, під загрозу ставиться перспектива довготривалої, планової протизапальної терапії.Сучасна стратегія передбачає ініціальне призначення найбільш високої вірогідно ефективної дози інгаляційного стероїду з наступним, після стабільного покращення симптомів і зниження бронхіальної гіперреактивності, зменшенням дози до ефективно підтримуючої відповідно до ступеня тяжкості БА. Правомірність і ефективність такого застосування стероїдів при БА обумовлена механізмом їх дії. Високі дози інгаляційних стероїдів призначають як мінімум протягом 3-х місяців (часу, необхідного для досягнення максимального клінічного ефекту і зниження гіперреактивності бронхів у відповідь на подразнюючі стимули) [7, 13]. Сучасна тенденція до збільшення дози інгаляційних стероїдів і призначення їх на ІІІ та ІV сходинах БА як альтернативи системним стероїдам передбачає деякі особливості ведення хворих [12].

Так, при призначенні інгаляційних стероїдів у плановій терапії спостерігається більш відстрочений початок їх терапевтичної дії, ніж при застосуванні системних стероїдів. Строки досягнення оптимального стану бронхіальної прохідності, достовірного зниження астма-рахунку, зниження бронхіальної гіперреактивності бронхів можуть досягати 6 тижнів і більше.При досягненні стабільного стану хворого і спробі зниження дози планових інгаляційних стероїдів необхідним є постійний моніторинг симптомів та показників функції дихання (пікфлуометрія, спірометрія) для збереження контролю БА. Оцінка ефективності терапії БА інгаляційними стероїдами проводиться при постійному моніторуванні стану хворого. Пацієнт веде щоденник самоспостереження, у якому фіксує ранкові та вечірні значення пікової об'ємної швидкості видиху, що вимірюється за допомогою пікфлуометра, кратність та дози b2-агоністів короткої дії, які використовуються для зняття симптомів хвороби, астма-рахунок нічних та денних симптомів захворювання [14]. За необхідності титрування дози інгаляційних стероїдів важливу інформацію про ступінь вираженості алергічного запалення в бронхах надають визначення інвазивним шляхом вмісту оксиду азоту у видихуваному повітрі, вмісту еозинофілів у індукованій мокроті, неспецифічної гіперреактивності бронхів (РС20) у тестах із гістаміном та метахоліном. Корисно також періодично визначати бронхіальну прохідність у пробах із бронхолітиками спірографічно, оскільки її показники корелюють зі ступенем алергічного запалення у бронхах. Показано, що беклометазону дипропіонат та будесонід за своєю ефективністю є приблизно еквівалентними при клінічному застосуванні. При застосуванні флутіказону еквівалентний клінічний ефект досягається в дозі, що дорівнює половині дози беклометазону та будесоніду. Проте сучасний вибір багаточисельних доставкових пристроїв для проведення інгаляційної терапії стероїдами дозволяє значно збільшити доставку препарату в легені та нівелювати розбіжності доза-ефекту препаратів.

Можливість досягнення певного результату в процесі застосування інгаляційних стероїдів залежить від довготривалості їх застосування в оптимальній дозі відповідно до ступеня тяжкості БА. Так, попередження нічних пробуджень внаслідок симптоматики БА можливо досягти при короткому курсі інгаляційних стероїдів (дні або тижні терапії) — попередження загострень захворювання, зниження гіперреактивності бронхів може бути досягнуте в триваліші строки (місяці терапії) — зниження дози оральних стероїдів або їх відміна на фоні застосування інгаляційних стероїдів також потребують довготривалого курсу (місяці терапії).Таким чином, після отримання першого результату — відсутності гострих симптомів, не слід переривати базисну терапію інгаляційними стероїдами, так як при дії тригерних факторів за відсутності довготривалої базисної терапії симптоми повертаються, розвивається загострення. Встановлення астма-контролю є значним досягненням, але не менш важлива задача — підтримувати його протягом тривалого терміну.Доведена висока ефективність інгаляційних стероїдів у базисній терапії БА поєднується з безпечністю цих лікарських засобів для хворого. І все ж, при довготривалій терапії у кожного хворого слід дотримуватися балансу між корисністю і можливим ризиком застосування різних препаратів, доставкових пристроїв, доз інгаляційних стероїдів [5−7]. При довготривалому застосуванні інгаляційних стероїдів розвиток побічних ефектів з боку ротоглотки, частота їх виникнення залежать від дози, кратності застосування та використовуваної системи доставки даних препаратів.Скарги на охриплість голосу (дисфонію), що з’являються у деяких хворих, які використовують інгаляційні дозовані аерозолі стероїдів, зменшуються при застосуванні спейсерів і значно менше турбують хворих при інгаляції сухого порошку. Орофарингеальний кандидоз (молочниця) у зв’язку з прийомом інгаляційних стероїдів частіше спостерігається у літніх пацієнтів, при поєднанні інгаляційних та оральних стероїдів, при проведенні багаторазових інгаляцій протягом доби. Вирішити цю проблему можна шляхом застосування спейсера, зменшення дози та кратності прийому препарату. Отже, полоскання ротової порожнини після введення інгаляційних кортикостероїдів, а також використання спейсерів, сучасних доставкових пристроїв під час проведення інгаляцій допомагає запобігти виникненню таких побічних ефектів, як кандидоз слизової оболонки ротової порожнини та дисфонія [3].

При призначенні високих доз інгаляційних стероїдів необхідно обговорити вірогідність розвитку системних побічних ефектів такої терапії. Системна активність і безпечність інгаляційних стероїдів зумовлена рядом факторів. Це — доза інгаляційних стероїдів, призначена хворому, активність препарату, фармакокінетична інактивація (ступінь первинного метаболізму в печінці), місце осадження інгаляційних стероїдів (легені та шлунково-кишковий тракт), засіб доставки, правильний інструктаж хворого та контроль оптимального застосування препарату, індивідуальні відмінності реакції на стероїди у різних пацієнтів.Відомо, що більшість сучасних інгаляційних стероїдів характеризуються низькою системною біодоступністю. Крім того, зменшити шлунково-кишкову абсорбцію можливо за допомогою використання спейсера, сучасних засобів доставки для проведення інгаляцій.Досвід довготривалого використання інгаляційних стероїдів свідчить, що клінічно значима адреналова супресія при їх застосуванні є надзвичайно рідким явищем.

Безпечність інгаляційних стероїдів у плані побічних системних ефектів доведена досвідом понад 30-річного їх застосування. Системна дія та побічні реакції внаслідок використання цих препаратів є мінімальними і можуть проявлятися тільки в разі довготривалого призначення беклометазону дипропіонату, будесоніду в дозі 2 мг на добу і флутіказону 1 мг на добу (для дорослих).Дані довготривалого дослідження впливу інгаляційних стероїдів на ріст дітей свідчать, що хоча цей процес і уповільнюється, однак подовжується у часі, й остаточний зріст дорослого пацієнта виявляється нормальним. Не отримано даних щодо негативного впливу інгаляційних стероїдів на щільність кісткової тканини, щодо збільшення частоти орофарінгеальних інфекцій. Не відмічено підвищеного ризику розвитку задньої субкапсулярної катаракти в осіб, що застосовують інгаляційні стероїди протягом тривалого терміну, суттєвих метаболічних порушень (вмісту глюкози, тригліцеридів, інсуліну) [4]. При проведенні протизапальної терапії інгаляційними стероїдами можна не досягти оптимальних результатів через ряд помилок. Одна з них — призначення низьких доз інгаляційних стероїдів згідно зі ступінчастим підходом або ступенем тяжкості загострення БА, не адекватних ступеню тяжкості БА. Частою помилкою є також недотримання принципу постійності терапії інгаляційними стероїдами: при загостренні захворювання і госпіталізації пацієнт отримує системні стероїди парентерально, потім переводиться на інгаляційні стероїди, але припиняє їх прийом після досягнення стабільно доброго стануоднак через певний час стан хворого дестабілізується, знову настає загострення, госпіталізація, внутрішньовенна терапія стероїдами і т. д. Тож слід зауважити, що оптимальні та стабільні результати лікування досягаються при постійному застосуванні інгаляційних стероїдів із титруванням дози під контролем відомих маркерів алергічного запалення в бронхах. Однією з причин дестабілізації стану хворого є відміна прийому хворими інгаляційних стероїдів перед проходженням ЛТЕК, із необхідністю перегляду профілактичної дози інгаляційних стероїдів у майбутньому.

Помилковою і малоефективною є терапія аспіринової астми інгаляційними стероїдами в низьких дозах, коли ефективною є комбінована терапія високими дозами інгаляційних стероїдів із модифікаторами лейкотрієнів, або системними стероїдами. Можливий також варіант поєднання інгаляційних стероїдів, модифікаторів лейкотрієнів і системних стероїдів у дозі, нижчій за кушингову порогову. Альтернативою призначення високих доз інгаляційних стероїдів є комбінована терапія, за якої середні дози інгаляційних стероїдів поєднуються з препаратами, що мають визначений потенціал протизапальної дії: пролонгованими b2-агоністами, медіаторами лейкотрієнів, пролонгованими теофілінами, препаратами, що пригнічують синтез Ig E. Останнім часом особлива увага приділяється використанню комбінованої планової терапії БА, за якої інгаляційні стероїди (флутіказон) поєднуються з пролонгованим b2-агоністом (сальметеролом) в одній лікарській формі для інгаляційного застосування (наприклад, препарат серетид). При цьому досягається синергічний протизапальний ефект, покращується комплаєнс внаслідок простих режимів терапії, профіль безпеки лікування, у більш стислі строки досягаються належні чи поліпшені показники бронхіальної прохідності, знижується загальна кількість симптомів астми, покращується якість життя хворих на астму [10].

При порівнянні динаміки ранкових показників ПОШвид при проведенні пікфлуометрії при лікуванні серетидом у дозі 50/100 мкг і будесонідом у дозі 400 мкг протягом 12-тижневого періоду серетид мав більш виражений статистично достовірний вплив на показник ранкового ПОШвид. Дослідження порівняльної ефективності серетиду 50/100 мкг, флутіказону пропіонату 100 мкг, сальметеролу 50 мкг і плацебо, що застосовувалися протягом 84 днів, продемонструвало явну перевагу серетиду порівняно з іншими препаратами: при прийомі серетиду показник ранкового ПОШвид був значно вищим аналогічного показника при лікуванні референтними медикаментами як на початку лікування, так і за довгострокової терапії.Застосування серетиду економічно більш вигідне для хворого, ніж флутіказону пропіонату. Так, показники термінів успішного лікування пацієнтів були практично в два рази вищими при лікуванні серетидом: як у порівнянні ефекту серетиду у дозі 50/100 мкг 2 рази на день — флутіказону пропіонату в дозі 100 мкг 2 рази на день, так і 50/250 мкг двічі на день серетиду — 250 мкг 2 рази на день флутіказону.Трохи гірші результати за основними параметрами ефективності лікування досягаються при застосуванні іншої комбінації медикаментів у плановій терапії (поєднання інгаляційного стероїду флутіказону і антагоніста лейкотрієнових рецепторів монтелукасту), про що свідчить порівняльна динаміка показників пікфлуометрії. Дане поєднання препаратів обґрунтовано й ефективно застосовується у хворих з аспіриновою астмою, коли значною є патогенетична роль порушення метаболізму арахідонової кислоти, синтезу лейкотрієнів. Проте застосування тільки модифікаторів лейкотрієнів є недостатнім для зняття симптомів захворювання, а додаткове введення потенційно сильного інгаляційного стероїду значно покращує клінічний ефект [10, 13]. Є визначені критерії для введення додаткової терапії з метою досягнення контролю БА. Як правило, це стає актуальним на ІІІ ступені БА (персистуюча, середньої тяжкості).За відсутності досягнення астма-контролю при застосуванні базисної терапії інгаляційними стероїдами у дозі 800 мкг/день постає питання вибору між збільшенням дози інгаляційного стероїду або введенням додаткових засобів із бронхолітичним і протизапальним ефектом зі збереженням тієї самої дози інгаляційного стероїду, яку можна вважати точкою відліку для призначення додаткової терапії. Даними численних багатоцентрових клінічних досліджень доведена користь від терапії, додаткової до інгаляційних стероїдів у діапазоні доз від 200 до 1000 і вище мкг. При цьому порівняльні дослідження показали, що у багатьох хворих позитивний ефект від поєднаної терапії був вищим, ніж при подальшому збільшенні дози інгаляційних стероїдів.

Крім того, збільшення добової дози інгаляційних стероїдів понад 800 мкг/добу пов’язане з підвищенням ризику розвитку побічних ефектів терапії.Хоча абсолютного порога дози інгаляційних стероїдів для початку поєднаної терапії не існує, проте рекомендується зробити спробу її проведення, перш ніж збільшувати дозу інгаляційних стероїдів понад 800 мкг/добу.При неадекватному астма-контролі при застосуванні низьких доз інгаляційних стероїдів першим вибором додаткової терапії є призначення інгаляційних b2-агоністів пролонгованої дії. Ці препарати довгостроково розслаблюють гладку мускулатуру бронхів, інгібують набряк слизової бронхів, покращують мукоциліарний кліренс. Крім того, ці препарати пригнічують продукцію прозапальних хемокінів клітинами гладкої мускулатури, виділення гістаміну, простагландинів і лейкотрієнів гладкими клітинами [10]. Однак протизапальна дія при монотерапії цими препаратами не така багатогранна, як при застосуванні інгаляційних стероїдів, а бронхолітичний ефект може слабшати при тривалому застосуванні, поступово погіршується функція легень. Тому загальноприйнятою практикою є призначення поєднаної терапії інгаляційними стероїдами + пролонговані b2-агоністи.Пролонговані b2-агоністи доповнюють (підсилюють) протизапальну дію інгаляційних стероїдів, знімають симптоми бронхіальної астми, покращують функціональні показники дихання, скорочують кількість і тяжкість загострень захворювання, зменшують потребу в застосуванні бронхолітиків для швидкої допомоги. Досягнення астма-контролю при застосуванні комбінації інгаляційних стероїдів і пролонгованого b2-агоніста в одній лікарській формі дозволяє поліпшити комплаєнс пацієнта, який у перші дні лікування відчуває покращення від сальметерола, що є компонентом інгалятора. Це може також підвищувати комплаєнс хворих, які неохоче приймають високі дози інгаляційних стероїдів. Крім того, визначено, що додаткове призначення сальметеролу до існуючої кортикостероїдної терапії є ефективнішим, ніж подвоєння дози кортикостероїдів у хворих з погано контрольованою БА. При комбінації комплементарної дії інгаляційного стероїду і b2-агоніста досягаються виражений протизапальний і пролонгований бронходилатуючий ефекти. Тому така комбінація є заходом вибору при астмі середньої тяжкості та за тяжкого перебігу не тільки у пацієнтів з неадекватним контролем захворювання при монотерапії інгаляційними стероїдами, але і як засіб стартової терапії [10]. Якщо за такого підходу досягається контроль БА, базисну терапію варто продовжувати довгостроково. Якщо досягнуте деяке покращення, однак контроль БА усе ще не адекватний, рекомендується продовжити прийом пролонгованих b2-агоністів і збільшити дозу інгаляційних стероїдів до 800 мкг/ добу.

Якщо відповіді на пролонговані b2-агоністи немає, що буває дуже рідко, прийом цих препаратів варто припинити. Якщо додатковий ефект при поєднанні інгаляційного стероїду та пролонгованого b2-агоніста чи при збільшенні дози інгаляційних стероїдів до 800 мкг/добу відсутній, альтернативою може бути поєднання терапії інгаляційними стероїдами з антагоністами лейкотрієнових рецепторів або із пролонгованим теофіліном, що також мають бронхолітичну і певну протизапальну дію [6]. Антагоністи лейкотрієнових рецепторів (монтелукаст) як додаткова терапія до інгаляційних стероїдів сприяють зменшенню й полегшенню симптомів БА, покращенню функції легень, зниженню частоти загострень. Приєднання до інгаляційних стероїдів пролонгованих теофілінів дозволяє зменшити симптоми і покращити функцію легень. Однак при цьому частіше розвиваються побічні ефекти терапії, в основному через наявність неконтрольованої концентрації теофіліну в сироватці крові хворого.

Клінічний досвід доводить, що приєднання до інгаляційних стероїдів антихолінергічних засобів (іпратропіуму бромід) не має істотного впливу на досягнення астма-контролю. Незначний позитивний ефект має також додаткове призначення кромонів (кромоглікат, недокроміл натрію).У досить невеликої кількості хворих астма не контролюється інгаляційними стероїдами у дозі 800 мкг/добу у поєднанні з пролонгованими b2-агоністами. У такому випадку діагностується ІV ступінь БА, інгаляційні стероїди призначаються у дозі, підвищеній до 2000 мкг/добу, часто — у поєднанні з пролонгованими b2-агоністами, модифікаторами лейкотрієнів, пролонгованим теофіліном, якщо ці препарати дають додатковий ефект у пробному застосуванні.Якщо при застосуванні такої тактики астма не контролюється і постає питання про призначення для тривалої базисної терапії оральних стероїдів, перш ніж приймати подібне рішення, необхідно проконсультувати хворого у фахівця-пульмонолога, алерголога, отоларинголога тощо. Метою такої консультації може бути уточнення діагнозу, поглиблене функціональне дослідження легень, тому що при алергічному бронхолегеневому аспергільозі, поліпозному гаймороетмоїдиті, хронічних обструктивних захворюваннях легень виникають складності в досягненні астма-контролю.Необхідно переглянути комплаєнтність пацієнта, техніку і повноту виконання раніше призначеного лікування, вплив тригерних факторів.

Таким чином, довготривалу терапію пероральними кортикостероїдами варто призначати тільки у випадку неефективності інших методів лікування бронхіальної астми, у тому числі інгаляційних стероїдів у високих дозах. Розпочату терапію пероральними кортикостероїдами рекомендується продовжувати тільки тоді, коли вдається зменшити клінічну симптоматику — ступінь обструкції та частоту виникнення тяжких загострень захворювання. Довготривале перевищення кушингової порогової дози (10 мг преднізолону на добу) є високим ризиком розвитку ускладнень гормональної терапії, недостатності надниркових залоз і гормональної залежності.Для зменшення ускладнень і побічних ефектів під час проведення базисної терапії рекомендують використовувати препарати короткої дії (преднізолон, метилпреднізолон), добову підтримуючу дозу приймати вранці і, за можливості, перейти на інтермітуючий спосіб лікування — приймати препарат через день у дозі, дещо більшій, ніж сумарна за 2 доби.

Під час лікування системними кортикостероїдами необхідно дотримуватися певних рекомендацій щодо харчування (достатня кількість повноцінних білків, підвищений вміст калію, аскорбінової кислоти і зменшення натрію хлориду).Лікування пероральними стероїдами протягом тривалого часу (понад 3 місяці) чи часте (3−4 рази на рік) курсове їх застосування підвищує ризик розвитку системних побічних ефектів, які необхідно моніторувати (контроль маси тіла, артеріального тиску, рівня цукру в крові тощо).З метою досягнення астма-контролю бажаним є використання мінімальних ефективних доз системних стероїдів, а за можливості рекомендується зменшити їх дозу чи цілком припинити прийом, перейти на високі дози інгаляційних стероїдів (2000 мкг/добу).При низькому клініко-функціональному ефекті оральних стероїдів, виражених системних побічних ефектах їх застосування, відсутності ефекту від інших препаратів, призначається спарінг-терапія із застосуванням імуносупресантів (метотрексат, циклоспорин, препарати золота). При цьому оцінюється їх ефективність у пробному курсі. Можливі виражені побічні ефекти такої терапії повинні постійно моніторуватися. Про співвідношення ризику і корисності від проведення цього виду лікування необхідно інформувати хворого, а лікування слід проводити в центрах під спостереженням фахівців, що мають досвід і засоби контролю для проведення даної терапії.

Досягнення астма-контролю на кожній зі сходин тяжкості БА припускає можливість повернення на сходину вниз зі зменшенням лікарського навантаження. При цьому необхідна регулярна клініко-функціональна оцінка стану пацієнта. У кожному конкретному випадку необхідно визначитися з темпом зниження інтенсивності терапії, беручи до уваги тяжкість БА, обсяг, склад і побічні ефекти лікування з урахуванням збереження досягнутого астма-контролю, переваг і пов’язаної з хворобою якості життя пацієнта.Підтримуюча доза інгаляційних стероїдів має бути якомога нижчою, необхідною лише для підтримання адекватного контролю. Темп зниження дози інгаляційних стероїдів звичайно повільний (близько 25−50% дози протягом кожних трьох місяців) під постійним контролем. Якщо хворий перебуває на базисній терапії інгаляційними стероїдами з відповідним астма-контролем, то при загостренні захворювання доза інгаляційних стероїдів подвоюється. При тяжкому загостренні доза інгаляційних стероїдів може збільшуватися п’ятикратно, за винятком тих випадків, коли в плановій базисній терапії хворий одержує інгаляційні стероїди у високих дозах. В останньому випадку при загостренні захворювання рекомендується, поряд зі збільшенням дози інгаляційних стероїдів, призначення системних стероїдів до зняття загострення. Дуже важливим аспектом досягнення астма-контролю є адекватне і коректне використання засобів доставки інгаляційних препаратів.Доведено, що при БА препарати швидкої допомоги і протизапальних профілактичних засобів доцільно вводити шляхом інгаляцій. Різноманітність доставкових інгаляційних пристроїв дозволяє вибрати придатний пристрій з урахуванням тяжкості і фази захворювання, віку хворого, наявності супутніх захворювань, здатності пацієнта освоїти і безпомилково виконувати техніку інгаляцій, від вартості лікарського засобу, у тому числі - вартості власне доставкового пристрою. Від того, наскільки адекватно підібраний інгаляційний пристрій, наскільки правильно хворий освоїв техніку інгаляцій, а отже, наскільки точно пацієнт одержує запропоновану лікарем дозу ліків, залежить успіх лікування [3]. Бронхолітична терапія застосовується для зняття та попередження гострих симптомів бронхіальної астми, пов’язаних із бронхообструкцією.

Бронхолітики. b-адреностимулятори є найефективнішими бронхолітиками, які сприяють розслабленню гладких м’язів бронхів, посилюючи функцію миготливого епітелію і мукоциліарний транспорт. У разі застосування високих доз, особливо за умови перорального та парентерального введення, препарати цієї групи призводять до небажаних побічних ефектів, як то тремор скелетних м’язів, неспокій, серцебиття, гіпокаліємія. Крім цього, можливе порушення секреторної функції бронхів, медикаментозний розвиток так званого синдрому рикошету. Найкраще використовувати селективні b-адреностимулятори у вигляді дозованих інгаляційних лікарських форм (сальбутамол, фенотерол). Використання такої лікарської форми дозволяє отримати еквівалентний терапевтичний ефект у разі застосування 10−15% дози у порівнянні з пероральною формою. При цьому дія препарату зберігається протягом 4−6 год із максимальним терапевтичним ефектом уже за 15−30 хв після інгаляції. Це є препарати вибору в разі лікування ядухи, що виникає гостро, та профілактики її приступів, які спостерігаються під час фізичного навантаження.

Багаторічні порівняльні дослідження показали, що планове, а не за потребою, застосування b-агоністів короткої дії призводить до погіршення функції дихання. Так, монотерапія цими препаратами не запобігає прогресуванню бронхообструкції, порушенням еластичної властивості легень, розвитку емфіземи. Необхідно суворо лімітувати їх застосування в базисній терапії, призначати тільки за необхідності у разі приступів ядухи. Під час проведення ефективної підтримуючої протизапальної терапії їх використання має бути мінімальним. Щоденне використання b-агоністів короткої дії свідчить про погіршення перебігу бронхіальної астми і націлює лікаря на посилення протизапальної терапії переважно інгаляційними кортикостероїдами [6]. Нові b2-агоністи тривалої дії (сальметерол, формотерол) проявляють специфічну дію протягом 12 год і більше за малої терапевтичної дози, 1−2 рази на добу, і майже повної відсутності побічних ефектів, характерних для цієї групи лікарських препаратів. Таким препаратом є серевент. Його застосування в дозах 25−50 мкг/добу дозволяє зменшити прийом кортикостероїдів майже вдвічі при збереженні контролю бронхіальної астми [10]. Використання інгаляційних холінолітиків, до яких належать іпратропіуму бромід, дає 30−60% ефект бронходилатації b2-симпатоміметиків. Холінолітики зменшують роль вагусної стимуляції бронхообструкції в разі подразнення іритантних рецепторів дихальних шляхів за умови вдихання холодного повітря, фізичного навантаження. Ці препарати можуть використовуватися для бронходилатації у поодиноких хворих, які реагують на застосування b-агоністів тяжкими побічними ефектами. Сумісне застосування b2-агоністів та холінолітиків рекомендується в групі хворих на бронхіальну астму, поєднану з хронічним обструктивним бронхітом, особливо у пацієнтів похилого віку.Метилксантини виявляють бронхолітичну дію шляхом блокади фосфодіестерази цАМФ, через конкурентну з аденозином взаємодію з пуриновими рецепторами, зміни рівня внутрішньоклітинного кальцію, впливу на катехоламіни та медіатори запалення, що вивільняються. Ефективна дія препаратів цієї групи у хворих на бронхіальну астму досягається за умови їх концентрації в сироватці крові понад 5 мкг/мл.

У плановій терапії призначають пероральні препарати теофіліну пролонгованої дії. Вони особливо показані для профілактики симптомів бронхіальної астми, які виникають вночі. Проте використання пролонгованих препаратів теофіліну, як відомо, переривається у кожного 10-го хворого у зв’язку з розвитком симптомів інтоксикації еуфіліном (нудота, блювання, судоми, тахікардія, аритмія).У зв’язку з підвищеним ризиком виникнення побічних ефектів необхідно дотримуватись обережності в їх призначенні дітям, вагітним, за наявності гарячкових станів, захворювань печінки, серцево-судинної системи, у разі одночасного застосування таких лікарських засобів, як циметідін, хінолон, макроліди тощо. Під час проведення базисної терапії бажано виконувати періодичний контроль концентрації препарату в крові, забезпечення якого викликає певні ускладнення. Тому, на думку низки клініцистів, препарат розглядається як резервний і застосовується за недостатньої ефективності інших бронхолітиків.Такі немедикаментозні методи лікування, як розвантажувальна дієтична терапія, методи квантової терапії, застосування пристроїв для штучної іонізації повітря, спелеотерапія, сорбційні методи лікування, голкорефлексотерапія, мають застосовуватися тільки у поєднанні з раціональною фармакотерапією.

Література.

[1] Игнатьева В. И., Гуменюк Г. Л., Москаленко С. М. и др. Терапиерезистентная бронхиальная астма при сочетании с аллергологическим ринитом// Астма та алергія. — 2002. — № 1. — С. 77−78.

[2] Наказ МОЗ України від 30.12.1999 р. № 311 «Про затвердження інструкцій щодо надання фтизіопульмонологічної допомоги хворим» // Укр. пульмонол. журнал. — 2000. — № 2 (додаток). — С. 5−12.

[3] Полянская М. А., Лекан О. Я., Туманов А. Н. и др. Современные доставочные устройства в управлении бронхиальной астмой// Астма та алергія. — 2002. — № 1. — С. 13−16.

[4] Фещенко Ю. И. Бронхиальная астма — одна из главных проблем современной медицины// Укр. пульмонол. журнал. — 2000. — № 2 (додаток). — С. 13−16.

[5] Фещенко Ю. И. Ингаляционные стероиды в современной концепции противовоспалительной терапии бронхиальной астмы// Астма та алергія. — 2002. — № 2. — С. 65−68.

[6] Фещенко Ю. И. Основные принципы лечения бронхиальной астмы// Укр. пульмонол. журнал. — 2000. — № 2 (додаток). — С. 22−25.