Характеристика протитуберкульозних препаратів

Хіміотерапія — основний метод лікування хворих на туберкульоз різних органів і систем. Впровадження в лікувальну практику етіотропних протитуберкульозних препаратів змінило прогноз у хворих на туберкульоз. Значно зменшилася смертність від цього захворювання. Стало можливим вилікування таких тяжких форм як міліарний туберкульоз і туберкульозний менінгіт, з’явилися перспективи успішної терапії при туберкульозі кишок і гортані. Припинення бактеріовиділення у більшості хворих зменшує їх епідеміологічну небезпеку і стає таким чином, важливим фактором профілактики нових випадків зараження і захворювання на туберкульоз. До першої (А) найефективнішої групи включені препарати гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК), основним представником яких є ізоніазид, а також антибіотик рифампіцин. До другої (В) групи препаратів середньої ефективності відносяться стрептоміцин, канаміцин, флориміцин (віоміцин), піразинамід, етіонамід (протіонамід), етамбутол і циклосерин. До третьої групи © найменш ефективних препаратів належать ПАСК і тіоацетазон.

Популярнішим у наш час є поділ протитуберкульозних препаратів на дві групи: 1) основні, життєво важливі, що застосовуються для лікування вперше виявлених хворих (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол і стрептоміцин); 2) резервні (всі інші препарати), які використовуються в пацієнтів, що попередньо лікувалися, але без належного ефекту (часто через медикаментозну стійкість МБТ) [15].

Бактерицидна дія в терапевтичних дозах властива лише рифампіцину, у вищих — ізоніазиду і піразинаміду, для інших протитуберкульозних препаратів (наприклад, стрептоміцину) бактерицидна дія можлива лише в дозах, що значно перевищують терапевтичну. Тому, в основному, розраховують на бактеріостатичний ефект протитуберкульозної терапії.

При прогресуванні туберкульозного процесу відбувається активне розмноження бактеріальної популяції. Більшість мікобактерій у цей період знаходяться поза клітинами. Захоплені макрофагами МБТ інтенсивно внутрішньоклітинно розмножуються і призводять до руйнування фагоцитів, знову потрапляючи в позаклітинний простір. На мікобактерії, що швидко розмножуються і знаходяться позаклітинно, добре діє більшість протитуберкульозних препаратів. Проте на фоні хіміотерапії пригнічується метаболізм і розмноження МБТ, починають переважати ті, розмноження яких сповільнене, або персистуючі форми. На цьому етапі збудники туберкульозу знаходяться, головним чином, внутрішньоклітинно (в макрофагах). Ефективно вплинути на персистуючі і розміщені внутрішньоклітинно мікобактерії значно складніше, хоча це важливо не лише для безпосередніх, але й для віддалених результатів терапії. Персистуючі мікобактерії легко реверсують у вихідні форми і починають бурхливо розмножуватися, що призводить до загострень і рецидивів захворювання.

Здатність туберкулостатиків діяти на розміщені внутрішньоклітинно мікобактерії, пов’язана з розмірами їх молекули і здатністю проникати через тканинні і клітинні мембрани. Властивостей внутрішньоклітинної дії на збудника туберкульозу не мають стрептоміцин, канаміцин, флориміцин (віоміцин), ПАСК і тіоацетазон. Ще менше протитуберкульозних препаратів здатні діяти на мікобактерії туберкульозу, які повільно розмножуються або знаходяться в стані персистування. Ізоніазид має виражену активність стосовно популяції МБТ, яка швидко розмножується, і меншу — щодо тих, що розмножуються повільно. Рифампіцин в однаковій мірі активний супроти МБТ, що розмножуються швидко і повільно, а піразинамід діє ефективно на збудника із сповільненим розмноженням і, можливо, на його персистуючі форми. Таким чином рифампіцин і піразинамід здатні елімінувати потенційних персистентів, тому їх застосування має велике значення для попередження рецидивів захворювання [12].

Ізоніазид (Isoniazidum) або тубазид — це чистий гідразид ізонікотинової кислоти. Він є найефективнішим протитуберк льозним препаратом. Має високу бактеріостатичну активність, затримує розмноження мікобактерій туберкульозу в розведенні 1:32 000 000 на середовищі Сотона. Препарат строго специфічний, ефективний лише проти мікобактерій туберкульозу. Ізоніазид добре проникає через тканинні і клітинні мембрани, через гематоенцефалічний бар'єр і тому використовується для лікування туберкульозного менінгіту. Добре дифундує через серозні оболонки в плевральну рідину, у вогнища ексудативного запалення, казеозні фокуси. Препарат діє на МБТ, розміщені не лише позаклітин, але й внутрішньоклітинно. Активний стосовно популяції збудника, яка швидко розмножується, і меншою мірою — мікобактерій, що розмножуються повільно. Ізоніазид відносно малотоксичний. При лікуванні ним переважають явища розсмоктування специфічних запальних змін. Розвиток резистентності збудника до ізоніазиду супроводжується зниженням його вірулентності.

Механізм туберкулостатичної дії ізоніазиду зумовлений блокуванням або інактивацією низки ферментів і коферментів, які відіграють важливу роль для метаболізму мікробної клітини. Внаслідок цього порушується білковий обмін, синтез фосфоліпідів, ДНК і РНК, а також оксидаційно-відновні процеси МБТ. Інгібіція каталази під впливом ГІНК призводить до накопичення перекису водню до токсичних концентрацій, що зумовлює припинення росту та розмноження мікобактерій і зниження їх вірулентності.

Ізоніазид швидко всмоктується після перорального прийому, максимальна його концентрація в крові досягається через 1,5−3 години. Протягом 12 годин препарат виводиться з сечею. У печінці частина прийнятого препарату метаболізується, переважно шляхом ацетилювання з утворенням неактивних метаболітів. Швидкість ацетилювання пов’язана з генетично зумовленими особливостями ферментних систем і неоднакова в різних людей. При повільній інактивації більша частина введеного препарату циркулює в активній формі в крові і, відповідно, більше активного ізоніазиду виводиться з сечею. Тому за кількістю виведеного за добу незміненого препарату можна зробити висновок про характер інактивації. Особи, які виділяють за добу з сечею до 10% прийнятого препарату в активній формі, відносяться до сильних інактиваторів ГІНК, ті, що виділяють його більше, — до слабких інактиваторів.

Побічні реакції при лікуванні ізоніазидом виникають рідко. Це, в основному, нейротоксичні явища, пов’язані з порушенням обміну вітамінів групи В (В₁, В₆). Ураження периферичної нервової системи проявляються парестезіями, зниженням чутливості шкіри дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок, деколи зниженням сили. Наслідком токсичного впливу на центральну нервову систему можуть бути головний біль, розлади сну, зниження пам’яті. Для попередження нейротоксичних ускладнень хворим курсами призначають вітаміни В₁ і В₆. Рідко, особливо в осіб похилого віку, на фоні лікування ізоніазидом з’являються біль в ділянці серця, тахікардія.

Гепатотоксичні ускладнення при лікуванні ізоніазидом зустрічаються рідко, вони виникають частіше при його призначенні разом із рифампіцином, який впливає на обмін ізоніазиду, сприяючи утворенню його токсичних метаболітів. Гепатотоксичні ускладнення частіше виникають у сильних інактиваторів ГІНК, нейротоксичні - у слабких інактиваторів [6].

Рифампіцин (Rifampicinum)

Рифампіцин (бенеміцин, римактан, рифадин) — один з найефективніших протитуберкульозних препаратів. Це напівсинте тичний антибіотик із широким спектром дії. Має високу активність супроти багатьох мікроорганізмів, у тому числі, стафілокока. Однаковою мірою пригнічує мікобактерії, які розмножуються швидко або повільно, розміщені позаклітинно і в клітинах. Добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр, в різні органи і тканини, в ділянки туберкульозного запалення, казеозу, стінку каверни. Достатня бактеріостатична концентрація препарату в крові зберігається 12 годин і більше. Найвищий рівень його в крові досягається через1,5−4годинипісляприйому.

Особливістю фармакокінетики рифампіцину є те, що після перорального прийому через ворітну вену він потрапляє в печінку і з жовчю знову виділяється в травний тракт, звідки повторно всмоктується в кров. Частина прийнятого рифампіцину метаболізується в печінці з утворенням дезацетилрифампіцину, який зберігає протитуберкульозну активність, але гірше всмоктується в кишках і виділяється через травний канал. Лише 20−30% препарату виводиться з сечею. Все це призводить до створення в печінці і жовчних шляхах високої концентрації препарату [24].

Етамбутол (Ethambutolum)

Етамбутол (міамбутол, діамбутол, комбутол) — хіміосинтетичний протитуберкульозний препарат. На інші патогенні мікроорганізми не діє. Пригнічує ріст мікобактерій, що швидко розмножуються, розміщені поза клітинами і в клітинах. Механізм дії етамбутолу на мікобактерії туберкульозу зумовлений здатністю препарату блокувати і виключати з обмінних процесів іони магнію і пригнічувати синтез нуклеїнових кислот.

Етамбутол швидко всмоктується з травного каналу. Максимальна його концентрація в крові створюється через 3−4 години. Бактеріостатичний рівень після терапевтичної дози препарату утримується до 6 годин. Етамбутол має здатність зв’язуватися з еритроцитами, звідки знову дифундує в плазму в активній формі. Добрепроникаєв рідкі середовища, ексудати, частково через гематоенцефалічний бар'єр. При туберкульозному менінгіті в спинномозковій рідині після перорального прийому його концентрація становить 10−50% від рівня в крові. Етамбутол швидко виводиться з організму, переважнозсечею.

При лікуванні етамбутолом можливі диспепсичні явища. Рідше спостерігається головний біль, запаморочення (частіше в осіб похилого віку). Деколи посилюються бронхоспастичні явища у хворих на бронхіальну астму. Серйозним, але рідкісним ускладнен ням є ураження органа зору, що проявляється зниженням гостроти і зменшенням поля зору, порушенням сприйняття кольорів. Алергічні реакції зустрічаються рідко.

При офтальмологічних ускладненнях етамбутол негайно відміняють. Для їх уникнення перед призначенням етамбутолу і в процесі лікування систематично досліджують функцію органа зору. При диспепсичних розладах роблять короткочасні перерви в лікуванні, зменшують дозу препарату. При алергічних реакціях призначають десенсибілізуючу терапію.

Етамбутол протипоказаний при захворюваннях очей (неврит зорового нерва, ретиніт, катаракта). Обережно застосовують препарат при зниженій видільній функції нирок і в хворих на бронхіальну астму [6].

Піразинамід (Pyrazinamidum)

Піразинамід (тизамід, епразин) — це специфічний хіміопрепарат, ефективний лише супроти мікобактерій туберкульозу. Він активний в кислому середовищі, тому може діяти на МБТ в казеозі. Піразинамід активніший стосовно фагоцитованих мікобакте рій, порівняно з розміщеними позаклітинно. Важливою його властивістю є здатність діяти на мікобактерії, що повільно розмножуються в макрофагах. У зв’язку з такими особливостями дії піразинаміду, при включенні його в комбіновану хіміотерапію хворих на туберкульоз зменшується ризик виникнення рецидивів захворювання. Механізм туберкулостатичної дії препарату полягає в пригніченні споживаннякиснюмікобактеріямитуберкульозу.

Препарат добре всмоктується в травному тракті, пік концентрації в крові досягається через 3 години після прийому. Має добрі дифузійні властивості, проникає через гематоенцефалічний бар'єр, його концентрація в спинномозковій рідині така ж, як і в крові, що має значення при лікуванні туберкульозного менінгіту. Виділяється піразинамід в основному з сечею, частковоізжовчю.

Препарат випускається в таблетках по 0,5 г. Призначають його в добовій дозі 25−30 мг/кг (для дорослого — по 0,5 г три рази або 1 г два рази на день) після їди. У таких дозах препарат рідко викликає побічні реакції. Можливі алергічні дерматити, головний біль, диспепсичні явища, іноді токсичний гепатит[15].