Амілоїдоз

Амілоїдоз як різновид тканинного диспротеиноза широко поширений серед представників тваринного світу. Вивчення амилоидоза налічує понад 100 років. Проте патогенез амилоидоза складний і, незважаючи на ретельне вивчення у останні роки, в повному обсязі його ланки досить вивчені нині. Існує визначення амилоидоза як такого: амілоїдоз — це мезенхимальный диспротеиноз, що супроводжується порушенням білкового обміну, появою аномального фибриллярного білка і утворенням межуточной тканини складного речовини — амилоида.

Амілоїд, його Природа і свойства.

У 1853 року Вирхов показав, що речовини, які в тканинах при «сальної хвороби «Рокитанского, мають властивістю забарвлюватися йодом подібно крахмалу і назвав би амилоидом.

Щодо хімічного складу і її фізичне властивості амилоида.

Амілоїд є речовиною — гликопротеидом, у якому фибриллярные і глобулярные білки пов’язані з полисахаридами.

Бєлки амилоида.

По Кравкову (1894 рік) у складі амілоїду входять: вуглець (48,86 — 50,38%); водень (6,45 — 7,09%); азот (13,79 — 14,67%); сірка (2,65 — 2,8%); фосфор (следы).

Гилес і Калкинс (1955 рік) знайшли у амилоиде 82,8% води, до 14,2% азоту, до запланованих 4% вуглеводів, 0,9% фосфору і 0,86% серы.

Амілоїд дає характерні для білків биуретовую і ксантопротеиновую реакції. Великий відсоток змісту води в амилоиде говорить про високої гидрофильности білків, а низький вміст фосфору передбачає, що він належить до нуклеиновым кислотам, наявних у амилоиде хоча достовірних даних немає). Амілоїд пиронинофилен.

Амінокислотний склад амілоїду відрізняється від сироваткових і тканинних білків (в моль-процентах): n гліцин — 10−17,3; n аланин — 9,7−14,4; n лейцин — 7,7−13,7; n валин — 4,1 — 7,1; n метіонін — 1,1; n цистеин — 1,5 — 2,9; n тирозин — 2,7−3,7; n триптофан; n гистидин.

У амилоиде переважають липофильные групи (гліцин, аланин, лейцин, валин).

Білковий компонент амілоїду подібний з глобулинами. Величини змісту метіоніну і цистеина виявилися близькими до тих, отриманих під час аналізу гамма-глобуліну сироватки, хоча зміст амінокислот в амилоиде й у сывороточном гамма-глобулине различен.

Наявність триптофану свідчить про його близькості до фибриногену, також містить цю амінокислоту було багато. Амілоїд містить багато тирозина (гиалин і колаген). Якісно амінокислотний склад амілоїду однаковий що за різних формах амилоидоза, проте кількісна характеристика компонентів, які входять у його склад коливається залежно тільки від форми амилоидоза, а й від органу, у якому амілоїд выпадает.

З аналізу аминокислотного складу Леттетер (1955 р.) уклав, що амілоїд — суміш двох білків: них близький до глобулинам сироватки, інший — до коллагену. Бєлки амілоїду складаються з цих двох фракцій, які володіють різноманітними властивостями. Фракція, А (85−90%) нерастворима у питній воді, осаджується оцтової кислотою, після осадження в ацетатном чи фосфатном буфері при рН 3,9 — 6,4, электрофоретически близька до альфа-1- і гамаглобулинам сироватки, має антигенними властивостями. Фракція У (10−15%) розчинна у питній воді, осаджується спиртом, має электрофоретической рухливістю, близька до бета-глобулинам.

Бєлки плазми у складі амілоїду розглядаються як «добавки », появу яких пояснюється неспецифічної адсорбцией в амилоиде багатьох речовин, у через відкликання особливостями його тонкофибриллярной структуры.

Вуглеводи амилоида.

Полісахариди становлять 2−4% загальної маси амілоїду і подано еквівалентним кількістю глюкози, галактозы, дещо меншу кількість галактозамина і гексозамина, маннозой, фруктозой. Вуглеводи складаються з цих двох фракцій: нейтральній і кислої. 1. Перша фракція, PAS — позитивна, це не дає метахромазии, має электрофоретической рухливістю подібно альфа-2- і гамма-глобулинам сироватки. Її належать до сывороточным глюкопротеидам, що підтверджено містило велику кількість в амилоиде і сироватці крові при амилоидозе гексозамина і нейраминовой кислоти, що входять у склад вуглеводневих груп, що з сывороточными глобулинами. 2. Друга фракція метахроматична, основу кислих полісахаридів становлять хондроитинсульфат (90%), гепаритинсульфат, гиалуроновая кислота, хондроїтин і гепарин. Мукополисахариды мають не гематогенное, а місцеве соединительнотканное походження, причому збільшення МШС не викликає порушення співвідношення хондроитинсульфата і гепаритинсульфата, властивого нормальної тканини. За даними Muir і Cohen (1968 р.) крім хондроитинсульфата (50%) і гепаритинсульфата (30%) входить кератинсульфат (20%).

Фракція, А пов’язані з PAS-положительными сывороточными полісахариди, фракція У пов’язані з кислими мукополисахаридами (з толуидиновым синім дає метахромазию).

Крім білків і вуглеводів в амилоиде виявлено ліпіди і ліпопротеїди, солі кальцію (добавки амилоида).

Фізичні властивості амилоида.

З фізичних властивостей для амілоїду характерні позитивна анізотропія і дихроизм. При забарвленні червоним Конго посилюється подвійне лучепреломление. Анізотропія амілоїду свідчить про упорядкованим молекулярну структуру його речовини. З поляризационно-оптических властивостей амілоїду Romhanyi вважає, що він має тонкофибриллярной субмикроскопической паракристаллической структурой.

Міцність белково-полисахаридных зв’язків пояснює стійкість амілоїду до дії ферментів (наприклад: трипсин веде до послаблення PASреакції амілоїду, але з змінює ортохроматичное забарвлення і має подвійне лучепреломление).

Забарвлення амілоїду Конго-красным визначається конформационными особливостями білків та її фибрилл.

Ультраструктурні компоненты.

У амилоиде знайдено два ультраструктурных компонента: фібрили і періодичні палички. Фібрили мають діаметр 7,5 нм і до 800 нм. Кожна волокнина і двох субфибрилл діаметром 2,5 нм, розташовані паралельно з відривом 2,5 нм. Фібрили мають исчерченность, лентовидную форму. Відповідно до Wolman (1971 р.) паралельні фібрили білка і нейтральних полісахаридів амілоїду переплетені фибриллами з кислих мукополисахаридов. Для фибриллярного білка амілоїду (Fкомпонент) характерно високий вміст триптофану, дикарбоксильной кислоти, коротких ланцюгів амінокислот мала зміст гидроксипролина, гидроксилизина — це відрізняє амілоїд від колагену, ретикулина, эластина. Фібрили представляють гетерогенную групу білків з індивідуальними особливостями, у разі амилоидоза амінокислотний склад фибриллярного білка різний. З суміші білків фибрилл амілоїду виділяють білок, А (AS) і білок У. Білок, А (AS), проти білком У містить більше таких амінокислот, як аргінін, аспарагин, гліцин, аланин і фенилаланин; має специфічну антигенну структуру. Білок У, знайдений амилоиде при первинному амилоидозе, опухолевом амилоидозе має велику відносну молекулярну масу, по аминокислотному складу нагадує легкі ланцюга імуноглобулінів. Для білків амілоїду характерна складчатая упаковка полипептидных ланцюгів (кросс-бета-конформация).

Періодичні палички становлять 5% стосовно фибриллам. Діаметр їх 10 нм, довжина до 250 нм. Вони складаються з пептагональных утворень діаметром 9−10 нм і завширшки 2 нм, розташованих друг від друга з відривом 4 нм. Вони від фибрилл як по кількісному складу амінокислот (переважають гліцин, лейцин, глютамин і аспарагин, відсутня триптофан), а й у складу вуглеводів (низький вміст гексозамина і уроновой кислоти, високий вміст нейраминовой кислоти і гексоз). У порівняні з білком фибрилл періодичні палички є як сильним антигеном. Періодичні палички (Р-компонент) відповідають альфа-глобулину плазмы.

Патогенез амилоидоза.

Для пояснення патогенезу амилоидоза запропонували багато теорій. Приміром, Gzerny (1893 рік) і Шепилевский (1899) розглядали амілоїд як продукт воспаления.

М. П. Кравков (1898 рік) вважав, що амілоїд утворюється внаслідок життєдіяльності мікроорганізмів; по А. А. Максимову (1896 рік) амилоидное речовина з’являється у результаті тканинної дезорганізації. До нашого часу вони втратили значення 3 теорії патогенезу амилоидоза: теорія диспротеиноза, імунологічна теорія і теорія клітинної і локальної секреции.

Теорія диспротеиноза.

Створення цієї теорії пов’язують з ім'ям Вирхова, що розглядав амілоїд як «продукт крові «. Ця теорія розглядає амілоїд як продукт порушеного білкового обміну. Основним ланкою в патогенезі є диспротеинемия з накопиченням в плазмі грубодисперсных білкових фракцій та аномальних білків (парапротеинов), які, вийшовши межі судинного русла, утворюють амилоидную субстанцию.

Відомо, що розвитку амилоидоза передує стан диспротеинемии (гиперглобулинемия, гиперфибриногенемия, гипоальбуминемия, парапротеинемия та інших.). Воно спостерігається при захворюваннях, які ведуть вторинному амилоидозу (туберкульоз, ревматоїдний артрит, хронічний остеомієліт, лімфогранулематоз, плазмоцитома), при періодичної хвороби та при идиопатическом амилоидозе.

Амілоїд при плазмоцитоме будується легке ланцюгів імуноглобуліну. Встановлено подібність складу і послідовності амінокислот білка фибрилл амілоїду (білка У) при плазмоцитоме з N-концевыми фрагментами легких ланцюгів иммуноглобулина.

Диспротеинемия характеризує предамилоидную стадію. Це відбувається за запровадження мікроорганізмів, токсинів, білків і протеолітичних ферментів. У цьому стадії у крові прогресує наростання гамма-глобулинов, чому передує збільшення альфаі бетта-глобулинов і лобіювання відповідних глюкопротеидов. Відбувається освіту аномальних білків, відсутніх у крові контрольних животных.

Джегер (1960 р.) зазначив зниження рівня аномальних гамма-глобулинов сироватки у разі амилоидной субстанції в тканинах, зв’язавши цього факту з витратою аномальних білків на побудова амилоида.

Припинення ін'єкцій амилоидогена вело до нормалізації рівня сироваткових бетта-глобулинов і збільшення гамма-глобулинов, що супроводжувалися резорбцией амілоїду в селезінці і почке.

Істотним ланкою в патогенезі амилоидоза, яке пояснюється теорією диспротеиноза, є виділення які у плазмі білків (парапротеинов) у кістковій тканині. Амілоїд утворюється під ендотелієм і аргирофильной мембраною судини, що свідчить про проникності судинної стінки для парапротеинов.

Процеси полімеризації і деполимеризации кислих МШС основного речовини легше реалізуються і легше руйнуються біля ендотеліального бар'єра, де їх здійснюються під впливом плазматичних і тканинних гиалуронидаз. Субэндотелиальное відкладення амілоїду відбивають зміна в ферментної системі (гиалуронидаза), що призводять до порушення фізіологічних ритмів полімеризації і деполимеризации: це визначає можливість сполуки плазмових парапротеинов і глюкопротеидов з фибриллярным білком і МШС основний субстанції, що веде до утворення амилоида.

Субэндотелиальная локалізація амілоїду користь теорії, підкреслює первісне значення порушень синтезу білків організму, вона пояснює виборчу органну локалізацію амілоїду. Кошти, виділені з крові продукти порушеного синтезу білків нагромаджуються за эндотелиальным бар'єром (органів виділення, тож депонування), з чим пов’язане часте становище при амилоидозе нирок, печінки, кишечника і селезінки. Проте у своїх положеннях ця теорія занадто прямолінійна і тому потребує поправках.

Диспротеинемия неспецифична для амилоидоза і є вираженням порушеного білкового обміну, властивого хронічним гнойнодеструктивним процесам, гипериммунизации, аутоиммунизации, спадковим метаболическим захворювань. Теорія диспротеиноза не враховує роль клітинних трансформацій РЕМ і розкриває механізм розвитку самої диспротеинемии. Вона пояснює механізм освіти специфічного білка амілоїду при плазмоцитоме вперше і не змозі відповісти, де і утворюються білки, й глюкопротеиды, що є «будівельний матеріал «амилоидной субстанции.

Імунологічна теория.

Основоположником цієї теорії, що розглядає освіту амілоїду як наслідок реакції антиген-антитіло, вважається Loeschke (1927) і Letteter (1934). Вони виходили речей, що з захворюваннях, осложняющихся амілоїдозом, утворюються продукти розпаду тканин, лейкоцитів і токсини бактерій, що потенційно можуть мати антигенними властивостями і вестиме до продукції антитіл. Освіта амілоїду є наслідком реакції преципитации білкового комплексу у місцях продукції антитіл (РЕМ). Letteter знайшов у крові тварин при амилоидозе специфічні для тканинних білків преципитины, довівши цим їх аутоиммуную природу, і встановив, що амілоїдоз виникає за умови поганий вироблення антитіл, за її недостатньому змісті у крові та тканинах і надлишок антигенів. Так частота амилоидоза при нагноительных процесах опосередковано вказує на значення в амилоидогенезе тканинного розпаду та розпаду лейкоцитів та розвитку аутоиммуной реакции.

Дослідження Janigan і Druet (1966) показали, що амилоидогенная здатність різних розчинних білкових речовин підвищується паралельно посиленню їх антигенних властивостей. Придбання антигенних властивостей супроводжується появою здібності викликати амілоїдоз, у разі втрати антигенности речовина позбавляється цієї способности.

Mellors і Ortega (1956) показали, що амілоїд може зв’язатися з гомологичной антигамма-глобулиновой сироваткою на кшталт антиген-антитіло, він містить специфічні антитіла до антигену — амилоидогену, у своїй локалізація специфічних антитіл збігаються з фіксацією гомологичных гамаглобулинов.

У гистосерологических дослідженнях Letteter, Lachmann (1969) знайшли у амилоиде комплемент і тим самим, показали участь реакції антигенантитіло освіти амілоїду. Пізніше, у масах амілоїду знайшли якими комплемент комплекси антиген-антитело.

У 1957 р. Парнес В. А. знайшла у амилоидной селезінці хворих, померлих від різноманітних захворювань, специфічні антигеннные комплекси (аутоантигены). На її думку, що аутоантигенная природа амилоидоза обумовлює розбудовні процеси аутоиммунизации. Павлихина Л. В. і Сєров В.В. користуючись реакцією зв’язування комплементу, показали поступове накопичення противоорганных антитіл при амилоидозе. У пізні стадії амилоидоза відбувалося наростання титру противоорганных антитіл. Амілоїд має певну специфіку як аутоантиген.

Зубжицкий Ю.Н. (1967) виявив, що з експериментальному амилоидозе мишей комплекс чужорідний антиген-гомологичное антитіло знаходять у органах раніше, ніж виявляються відкладення амілоїду. У цьому руйнація тканин, що супроводжується освітою амілоїду, индуцируется дією комплексу антиген-антитіло за умов надлишку чужорідного антигену. Поява противоорганных антитіл, виявлених у сироватці мишей, настає від початку руйнації тканин під час освіти амілоїду, що дозволяє визнати аутоантигены цих тканин аутоиммунизированными антигенами.

Фаза освіти аутоиммуного комплексу, що включає антиген казеїн (7S-антитело), змінюється фазою освіти амилоидной субстанції, до складу якої входить антителоподобное речовина. Це речовина виявляє властивості 19S — антитіл і виникає після «виснаження «здібності плазматичних клітин продукувати нормальні иммуноглобулины.

Головну роль розвитку амілоїду грає зрив гипериммунизации: зниження функції иммунокомпетентной системи, стимуляція клітинних трансформацій, які ведуть появі клітин (амилоидобласты), секретирующих специфічний фибриллярный білок амилоида.

Рокосуев В.С. (1975 р.) вважає, будь-яка тривала антигенная стимуляція організму супроводжується виробленням якихось неспецифічних чинників («неспецифічний чинник стимулюючий амилоидогенез », «чинник перенесення »), що реалізують розвиток амилоидоза. Встановлено, що «чинник перенесення », які перебувають наче у клітинах лімфоїдної тканини, стимулює вироблення амілоїду у мишей з недостатнім кількість ін'єкцій иммуногена при перенесення його від мишей і, хворих амілоїдозом. «Чинник перенесення «має нуклеопротеидную природу. У цьому показано, що груба ядерна фракція, викопана з гомогенатов селезінки амілоїдних мишей, викликала індукцію амилоидоза. Тобто існує ціла перенесення інформації клітинами лімфоїдної системи при амилоидозе, вона переноситься специфічним РНКімунним носителем.

Припускають, що амілоїд є результатом взаємодії амилоидостимулирующего чинника і специфічного антигену. У цьому виняткової стає роль клітин (амилоидобласты), які продукують амілоїд під впливом амилоидопродуцирующего чинника у присутності специфічних антигенов.

При амилоидозе відбувається гноблення клітинного імунітету принаймні прогресування процесса.

Отже, імунологічна теорія амилоидоза уточнила і доповнила уявлення про роль гуморальних імунних реакцій освіти амилоидного речовини. Судження, що «амілоїд є комплексом антигенантитіло «може бути прийнято, але ці означає, що імунні комплекси що неспроможні входити до складу амілоїду як гематогенные «добавки ». Присутність імунних комплексів з амилоиде свідчить про роль реакції гуморального імунітету у освіті амилоида.

У 1973 р. Hardt навів такі факти: до амилоидозу наводить сильна антигенная стимуляція; клітини, «зайняті «в предамилоидной і амилоидной фазі, відомі як «медіатори імунних реакцій »; в амилоидной фазі спостерігається порушення функцій иммунокомпетентных клітин, й інші порушення корелюють зі змінами в лимфоидных органах; амілоїдні фібрили складаються з компонентів імуноглобулінів. Тривала антигенная стимуляція призводить до розпаду Т-лімфоцитів з вивільненням речовин нуклеопротеидной природи, котрі із специфічним антигенами викликають продукцію фибрилл амілоїду мезенхимальными клітинами, тобто порушується гуморальний і клітинний імунітет. Ці порушення визначають виснаження лімфоїдної тканини й поява пулу клітин (амилоидобластов), здатних секретировать аномальний фибриллярный білок, який за поєднанні в тканинах коїться з іншими білками, і полісахариди утворює складний гликопротеид — амилоид.

Імунологічна теорія розкриває важливий ланцюг в патогенезі амилоидоза — зміна імунного гомеостазу. Вона дозволяє пояснити експериментальний амілоїдоз і вторинний амілоїдоз в людини (виключаючи параамилоидоз), але незастосовна до идиопатическому і генетичному амилоидозу.

Мутационная теория.

Ця теорія освіти клона клеток-амилоидобластов може бути універсальної в поясненні патогенезу всіх відомих форм амилоидоза, коли уявити можливе розмаїтість мутагенних факторов.

При вторинному амилоидозе (виключаючи амілоїдоз при плазмоцитоме) мутації й поява клона амилоидобластов пов’язані з тривалої антигенної стимуляцией.

При генетичному (сімейному) амилоидозе йдеться про мутації гена, що відбувається у різних локусах, що навіть визначається розбіжність у складі амилоидного білка в різних покупців, безліч тварин. При старечому амилоидозе мають були такі механізми, оскільки старечий амілоїдоз розглядають як фенокопию генетичного. Клітинні мутації при параамилоидозе і, можливо, при опухолевидном локальному амилоидозе обумовлені пухлинними мутагенами. Оскільки попередники амілоїду — амілоїдні фібрили (їх білки) є слабкими иммуногенами, мутирующиеся клітини не розпізнаються иммунокомпетентной системою та не элиминируются. Виникає імунологічна толерантність стосовно білкам амилоида.

Мутационная теорія амилоидогенеза дозволила зрозуміти близькість амилоидоза до опухолевому процессу.

Ведучи мову про конкретних взаємовідносинах амилоидоза і пухлини виділяють три варіанта поєднань: 1. Амілоїдоз «ускладнює «пухлина, зазвичай рак тій чи іншій локалізації. Розвивається вторинний амілоїдоз, причому механізм амилоидогенеза ідентична такого при туберкульозі і хронічних нагноениях.

Основні ланки: а) деградація комплексів антиген-антитіло макрофагами, активація продуктами деградації пиронинофильных і PAS — позитивних клітин та синтез амілоїду амилоидобластами з допомогою «чинника перенесення », освобождающегося з пиронинофильных клітин. 2. Амілоїдоз при ретикулезах (плазмоцитоме, ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, хвороба Вальденштрема).

Розвивається генерализованный амілоїдоз, проте розвиток їх у таких випадках пов’язують із пухлинної пролиферацией клітин типу ретикулярних, плазмоцитов і лімфоцитів. У цьому є факти, що амілоїд при гемобластозах (парапротеинемических) опосередковано є продуктом пухлинних клітин. гаразд елементи лінії «ретикулярна клітина — плазмоцит «синтезують імуноглобуліни, а процесі пухлинної трансформації - миеломные білки, частіше L — ланцюга імуноглобулінів, у тому числі будується амілоїд. припускають, що легкі ланцюга імуноглобулінів захоплюють макрофагами, що переробляють L — кайдани й посадили будують із цих фрагментів амілоїд. L — ланцюга є филогенетически більш примітивними варіантами «попередників імуноглобулінів ». 3. Амілоїдоз строми доброякісних чи злоякісних пухлин. Найчастіше це пухлини ендокринних органів чи представники паракринной системи: мозковий рак щитовидної залози, инсулома, карциноиды, шкірні і одонтогенные пухлини — пухлина Тередберга. І тут освіти амілоїду беруть участь клітини епітеліальні пухлинні клітини. У медуллярном раку щитовидної залози амілоїд продукується парафолликулярными Зклітинами, які у нормі виробляють кальцитонин. У инсуломах В-клетки виробляють амілоїд чи інсулін, для білкової молекули якого, як і для амілоїду і кератина, характерно безліч дисульфидных зв’язків. Повидимому, з цим «помилковою «продукцією В-клетками амілоїду замість інсуліну пов’язаний старечий амілоїдоз острівців Лангерганса (компонент тріади Шварца), і з продукцією клітинами епідермісу замість кератина амілоїду — локальний шкірний амилоидоз.

Зв’язок між ракової клітиною і амилоидом при ендокринних полипептидных пухлинах («апудомах »), які у нормі продукують поліпептиди, а результаті пухлинної трансформації поряд з іншими що з’являються ознаками пухлинного прогресії починають синтезувати аномальний білок- «апудамілоїд » .

Отже, амілоїд є продуктом клітини, зазнала пухлинну эволюцию.

Між амилоидогенезом і онкогенезом можна знайти багато спільного. Так, ознака прогресії в амилоидозе представлений нестримним розмноженням недиференційованих клітин РЕМ. Безконтрольно прогресуючу продукцію аномального білка амілоїду пролиферирующими клітинами особливого типу можна розгледіти як вторинний ознака прогресії (анаплазия), яка розвивається автономно. Припускають, що клітинами, здатними до пухлинної еволюції, є «пул «які дрімають примітивно влаштованих клітин, схильні до соматичним мутацій (клітини, синтезирующие амілоїдні фібрили): це амилоидобласты, є похідними камбіальних клітинних елементів мезенхимального происхождения.

Взаємини амилоидоза і пухлини з позицій порушення ферментативного балансу клітини (ферментопатия). У основі дії онкогенного чинника (вірус, соматическая мутація), очевидно, лежить ферментопатия, переважно РНК). Якщо на те процес «дисдифференцировки «і пухлинну еволюцію клітин як ферментопатию, зумовлену порушенням роботи ферментів, що з обміном нуклеїнових кислот, то «дисдифференцировка «клітин із освітою амилоидобластов і синтезом амилоидного фибриллярного білка слід пов’язати з порушенням роботи ферментів, контролюючих синтез фибриллярных білків. Вважають, що первинний дефект при амилоидозе залежить від порушенні синтезу нуклеопротеидов, що свідчить про близькості тонких механізмів онкоі амилоидогенеза. У основі збочень функції клітини, які ведуть синтезу аномального фибриллярного білка, лежить мутація гена, відповідального за вироблення белка.

Генетичний амілоїдоз, що розвивається у зв’язку з мутацією гена, цей амілоїдоз належать до полигенным захворювань, розвиток яких залежить залежить від порушення одного ферменту, які комплекса.

Амілоїд утворюється у його пухлинах, які належать до генетично залежним: мозковий рак щитовидної залози, множинний ендогенний аденоматоз, пухлини при иммунодефицитных заболеваниях.

Гуморальные порушення (диспротеинемия, збочення імуногенезу), як і клітинні (синтезирующие білок амілоїду) виникатимуть по тому чи іншого захворювання або бути його вираженням (пухлина), можуть бути проявом возрастаюших змін обміну тканинної структури або бути спадковими, відбиваючи індивідуальну структуру білкового обмена.

Отже, мутаційний механізм веде до появи амилоидобластов, секретирующих специфічний білок амилоида.

Морфогенез амилоидоза.

Морфогенез амилоидоза складається з таких ланок: 1. Клітинні трансформації РЕМ з приходом клона клітин, талановитими в синтезу фибриллярного білка амілоїду. 2. Синтез амилоидобластами основного компонента амілоїду — фибриллярного білка (фібрили). 3. Агрегація фибрилл із заснуванням «каркаса «амилоидной субстанції. 4. Поєднання агрегированных фибрилл з білками, і глюкопротеидами плазми, ні з кислими МШС й освіту складного глюкопротеида — амилоида.

Клітинні трансформації РЕМ становлять сутність предамилоидной стадії, яка вивчена при вторинному амилоидозе.

Предамилоидная стадія — пиронинофильная стадія, що характеризується плазматизацией органів РЕМ (селезінки, кісткового мозку, лімфатичних вузлів й печінки) та інших органах (клубочки нирок, перибронхиальная сполучна тканину, строма міокарда). Багаті РНК пиронинофильные клітини вирізняються високою активністю окисно-відновних ферментів (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа). В міру зниження пиронинофилии у клітинах зростає кількість гидролитических ферментів (PAS — позитивні клетки).

Клітинні трансформації РЕМ в предамилоидной стадії зобов’язані двом класам клітин — плазмоцитам і лимфоцитоподобным.

У селезінці поруч із плазматическими клітинами, які у цій стадії переважають, зростає кількість ретикулярних клітин із гиперплазированной гранулярной ЭПС і безліччю полисом.

У печінки плазматические клітини, і лимфоцитоподобные клітини постійно виявляються синусоидах.

У нирках плазматические і лимфоцитоподобные клітини видно в межканальцевой строме.

Отже, клітинні трансформації в предамилоидной стадії зобов’язані гіперплазії плазматическим і лимфоцитоподобным клеткам.

Синтез фибриллярного білка амілоїду клітинами мезенхимального происхождения.

Більшість авторів вважає причетний до амилоидогенезу 2 класу фибробластов:

1. фибробласты, близькі до ретикулярною клітині, відповідальні продукцію білка ретикулина;

2. фибробласты, продукують білок сполучної тканини — тропоколлаген.

Крім фібробластів, синтез фибрилл амілоїду пов’язують із ендотеліальними клетками.

Джерелами амилоидобластов являются:

1. У селезінці - ретикулярные і плазматические клітини. 2. У печінки — купферовы клітини, здатні за певних умов синтезувати і той фибриллярный білок — тропоколлаген. 3. У нирках (їх клубочках) відкладення фибрилл амілоїду частіше знаходять у мезангиуме; амилоидобластами стають мезангиальные клітини, які у нормі виконують роль модифікованих фібробластів, секретирующих тропоколлаген базальної мембрани капілярів клубочка, в тому числі роль макрофага.

Агрегація фибрилл амілоїду із заснуванням «каркаса «амилоидной субстанції залежить від гуморальних і тканинних (клітинних факторов).

Серед гуморальних чинників мають значення дисульфидные зв’язку й сульфгидрильные групи амілоїду, що у агрегації білків в стабільні макроструктуры.

При освіті фибрилл амілоїду, що є аномальним білком, закономірні клітинні реакції резорбції - фибриллоклазии.

Виникає хіба що єдиноборство синтезу фибриллярного білка амілоїду та її резорбції, єдиноборство амилоидобластов і амилоидокластов. Воно закінчується користь синтезу фибриллярного білка амілоїду, що розвитком толерантності до амилоидному білку. Толерантність до білка фибрилл амілоїду, вираженням якого є недостатня і необгрунтована амилоидоклазия, може розглядатися як одне з головних причин накопичення амилоидного речовини в тканях.

Амилоидокласты ультраструктурно від амилоидобластов. У тому цитоплазмі відсутня гранулярная ЭПС, рибосоми, мітохондрії, рідко з’являється гладка ЭПС. Цитоплазма заповнена включеннями з одноконтурной мембраною, що містять амілоїдні фібрили. Включення відбивають етапи «перетравлення «фибриллярного білка амілоїду (фібрили характеризуються різним розташуванням, фаголизосомы, липидные капли).

У селезінці роль амилоидокластов виконують що вільні та фіксовані макрофаги гематогенного происхождения.

У печінки — купферовы клетки.

Отже, агрегація фибрилл амілоїду пов’язані з двома сполученими різноспрямованими процесами — синтезом фибрилл та його резорбцией.

Переважна більшість синтетичних процесів над резорбтивными (амилоидобластов над амилоидокластами) з відновлення імунологічної толерантності білка амілоїду визначає можливість освіти фибриллярного каркаса амилоидной субстанции.

Поєднання фибрилл амілоїду з білками, і гликопротеидами плазми і кислими МШС тканини представляє завершальний етап формування амилоидного вещества.

Освіта амілоїду відбувається поза клітин, у зв’язку з волокнами сполучної тканини — ретикулярными, або коллагеновыми. Ставлення амилоидной субстанції до найрізноманітніших волокнам пов’язані з участю різних клітин (плазматические, ретикулярные клітини чи фибробласты) у будівництві фибриллярного білка амилоида.

Існує дві виду амілоїду залежно від відносини його до фибриллярным структурам сполучної тканини — периретикулярный і периколлагеновый.

Для периретикулярного амілоїду, який випадає у процесі містять ретикулин мембран судин і залоз, і навіть у процесі ретикулярой строми паренхіматозних органів, типово поразка селезінки, печінки, нирок, надниркових залоз, кишечника, інтими судин малого й середнього калибра.

Для периколлагенового амілоїду, що утворюється у процесі колагенових волокон, характерно переважне поразка адвентиции судин великого й середнього калібру, строми міокарда, поперечно-полосатой і гладкій мускулатури, нервів, шкіри (мезенхимальный амилоидоз).

На на заключному етапі амилоидогенеза збільшується судинна проникність, вона полегшує з'єднання фибриллярного білка амілоїду і МШС тканини з білками, і глюкопротеидами плазми крові й визначають присутність у амилоиде гематогенных «добавок » .

Прогресуючий амілоїдоз веде до функціональної недостатності органу, веде до атрофії його паренхіматозних елементів і склерозу. Орган збільшується обсягом, стає щільним і ламким, має восковидный чи сальний вид на розрізі; на завершення розвивається амилоидное сморщивание.

Амілоїдоз то, можливо генерализованным (загальний, поширений амілоїдоз) чи місцевим (локальный).

Класифікація амилоидоза.

У 1935 р. Reimann з співавторами запропонували класифікацію амилоидоза, засновану на клинико-морфологических особливостях його видов.

У 1929 р. Lubarsh писав, що первинний амілоїдоз відрізняється від вторинного відсутністю попереднього чи супутнього «причинного «захворювання, частішим поразкою мезодермальних тканин, проти паренхимными (серцево-судинна система, травний тракт, поперечно-полосатые і гладкі м’язи шкіри). Причини первинного амилоидоза невідомі, хоча враховується подобу типів спадкового і первинного амилоидоза.

Таблиця 1.

Класифікація амилоидоза Heller і соав. (1984). |Форма |Вигляд відкладень |амилоидоза | |амилоидоза |периретикулярный |периколлагеновый | | |Сімейна середземноморська |Нейропатический амілоїдоз з| |Генетичний |лихоманка (періодична |переважним поразкою| |(спадковий) |хвороба). Амілоїдоз з |нижніх (Andrade, Horta) чи| | |лихоманкою, кропивницею і |верхніх (Rukavina) | | |глухотою (форма Muckle і |кінцівок. | | |Wells) |Кардиопатический амілоїдоз | | | |(Frederiksen). | |Здобутий |Асоційований з хроническими|Ассоциированный з | |(вторинний) |інфекціями, коллагеновыми |на множинну мієлому | | |хворобами, злоякісними | | | |пухлинами. | | |Ідіопатичний | |Класичний (системний). | |(первинний) |Нефропатический |Нейропатический. | | | |Кардиопатический. | | | |Локальний. |.

Причинами вторинного амилоидоза то, можливо туберкульоз, що конкурує з гнойно-деструктивными процесами у легенях, і навіть велика роль виникненні амилоидоза ревматоїдного артриту і остеомиелита. Амілоїдоз при миеломной хвороби (плазмоцитома) виділено на самостійну форму, оскільки вона займає проміжне становище між вторинним і первинним: бо за вторинному є «хтиве «захворювання — миелома, проте характер розподілу (посудину, локалізація) і химикотинкториальные властивості амилоидного речовини ближчі один до первинної формі амилоидоза.

Деякі дослідники вважають, що механізм освіти амілоїду при миеломной хвороби і на відміну від типового амилоидоза простіший і зводиться до дифузії у кістковій тканині микромолекулярного сироваткового білка БенсДжонса, вступаючи в реакцію «білокбілок «чи «білокполісахариди », що веде до преципитации нерастворимового параамилоида.

Однак у настояшее час є докази на користь те, що при плазмоцитоме фибриллярный білок амілоїду будується з легких ланцюгів імуноглобуліну, секретируемого миеломной клеткой. Таков ж механізм освіти при парапротеинемических гемобластозах.

У 1961 року Бриггс заповнив класифікацію амилоидоза:

1) Первинний амілоїдоз (відсутність предраспологающего захворювання) а) генерализованный б) сімейний в) респіраторного тракту (опухолевидный, вузлуватий і диффузный).

2) Вторинний амілоїдоз (наявність предраспологающего заболевания).

3) Старечий амілоїдоз (сердца).

4) Амілоїдоз при миеломной болезни.

5)Опухолевидный локалізований амілоїдоз (крім амилоидоза респіраторного тракта).

Гафни в 1964 року звів клинико-морфологические особливості спадкового амилоидоза до трьом типам:

1) нефропатический, що дається взнаки нефротическим синдромом з уремией на завершення заболевания.

2) нейропатический, характеризується полиневритом з м’язової атрофією, імпотенцією, кишковими розладами і кахексией.

3) кардиопатический, характеризується серцевої недостаточностью.

З матеріалів останніх з вивчення амилоидоза,.

Сєров В.В. пропонує класифікаційну схему амилоидоза, яка учитывает:

1) Форму амилоидоза залежно від причинного фактора;

2) Можливий патогенетичний механизм;

3) Клінічний тип амилоидоза залежно від переважання поразок тієї чи іншої органу чи системы;

4) Морфогенетический вид у зв’язку з особливостями периретикулярного чи периколлагенового розташування амилоидной субстанции;

5) Клинико-морфологический варіант амилоидоза-паренхиматозный чи мезенхимальный.

Існують ряд загальних ознак, які об'єднують амілоїдоз загалом. Це, по-перше, диспротеинемия, которая є вираженням порушеного обміну, а можливо, і особливості процесу відновлення білків тіла; удругих, єдина роль трансформації клітин РЕМ у виникненні фибриллярной структури амілоїду, незалежно від цього, чи є ця трансформація реактивної, неопластической або він обумовлена генетично; по-третє, предшествующиепоявлению амілоїду субмикроскопические зміни елементів системи сполучної тканини; по-четверте, єдина субмикроскопическая структура амилоида.

Таблиця № 2. Класифікація амилоидоза.

|Форма |Основний механізм |Клінічний тип |Морфологічний вид |Клинико-морфологически| | |розвитку | | |і варіант | | | | | |4 | |1 |2 |3 |4 | | |Ідіопатичний | Невідомий | Системний |Периколлагеновый |Мезенхимальный | |(первинний) | |Кардиопатический |((|((| | | |Нейропатический |Периретикулярный |((| | | |Нефропатический |((|Паренхіматозний | | | |Энтеропатический |((|((| | | |Гепатопатический | |((| |Спадковий | | | | | |(генетичний) | | | | | | 1) періодична | |Нефропатический |>> |>> | |хвороба (сімейна | | | | | |середземноморська | | | | | |лихоманка) | | | | | | 2) сімейний |Генетичний дефект |>> |>> |>> | |амілоїдоз з лихоманкою, |синтезу фибриллярных | | | | |кропивницею, глухотою |білків тіла | | | | | |(спадкова | | | | | |ферментопатия) | | | | | 3) сімейний | |>> |>> |>> | |амілоїдоз з | | | | | |алергічними | | | | | |проявами, лихоманкою | | | | | |і на нефропатію) | | | | | | 4) сімейний | |Нейропатический |Периколлагеновый |Мезенхимальный | |нейропатический амілоїдоз| | | | | | тип I, | | | | | |португальський | | | | | | тип I | | | | | |I | | | | | |1 |2 |3 |4 |5 | | тип III | | | | | | тип IV | | | | | | 5) сімейний | |Кардиопатический |>> |>> | |кардиопатический | | | | | |амілоїдоз | | | | | | Здобутий | | | | | |(вторинний) | | | | | |1) амілоїдоз як |Порушення |Нефропатический |Периретикулярный |Паренхіматозний | |ускладнень хронічних |імунологічного |Эпинефропатический |>> |>> | |інфекцій, колагенових |гомеостазу |Гепатопатический | | | |хвороб Паркінсона й | |Змішаний |Периколлагеновый |Мезенхимальный | |злоякісних пухлин | | | | | | 2) параамилоидоз |Неопластическая | | | | | |трансформація клітин | | | | | |белково-синтетической | | | | | |системи | | | | |Старечий амілоїдоз |Инволютивные нарушения|Кардиопатический |>> |>> | | |обміну білка. | | | | | |вікова брадитрофия| | | | | | | | | | | |тканин | | | | | | | | | | |Локальний опухолевидный |Невідомий | | | |.