Алкогольна хвороба печінки

Top of Form.

ЕпідеміологіяЗв'язок вживання алкоголю з розвитком цирозу печінки уперше встановлена M. Baillie у 1793 р. Незважаючи на відкриття в останні десятиліття різноманітних етіологічних факторів ураження печінки, по сьогоднішній день одним з ведучих серед них залишається алкоголь. За даними G.A. Zeldin і A.M. Diehl, у 1988 р. серед померлих від цирозу, у 44% випадків причиною захворювання печінки з’явився алкоголь. Варто враховувати, що не у всіх облич, що зловживають спиртними напоями, розвивається ураження печінки: серед даної групи частота виявлення цирозу на розтині не перевищує 10−15%, у той час як у 30% зміни печінки узагалі відсутні.

Критична доза алкоголю. Більшість дослідників сходиться в думці, що ризик ураження печінки значно збільшується при вживанні більш 80 г чистого етанола в день протягом не менш 5 років. У той же час дана доза може розглядатися як критична, переважно стосовно чоловіків. Для жінок, незважаючи на очевидно велику чутливість до алкоголю, подібні дані звичайно не приводяться, хоча деякі автори вказують як безпечну дозу 20 г етанола в день.

Розвиток алкогольної хвороби печінки (АБП) не залежить від типу спиртних напоїв, отже, при розрахунку добової дози алкоголю в конкретного хворого необхідно враховувати тільки загальну концентрацію етанола.

Постійне вживання алкоголю найбільше небезпечно, тому ризик АБП нижче в облич, що вживають спиртні напої з перервами не менш двох днів у тиждень.

Терміни «АБП» і «алкоголізм» не є синонімами, останній застосовується в наркології для позначення стану, що характеризується психічною і фізичною залежністю від алкоголю. Більш того, за даними A.D. Wodak і співавторів (1983 г), у більшості хворих АБП спостерігається слабко виражена залежність від алкоголю. У них рідко виникає важкий похмільний синдром, що дозволяє їм уживати спиртні напої у великих кількостях протягом багатьох років.

Харчування. Етанол порушує кишкову абсорбцію і депонування живильних речовин, а також приводить до зниження апетиту за рахунок високої власної калорійності. У результаті виникає хронічний дефіцит білка, вітамінів і мінералів.

Метаболізм алкоголю. Основним місцем метаболізму етанола є печінка. До 85% етанола окисляється цитозольним ферментом алкогольдегідрогеназою (АДГ) до ацетальдегіду.

Ацетальдегід, у свою чергу, за допомогою мітохондріального ферменту альдегідегідрогенази (АлДГ) піддається подальшому окислюванню до ацетату через стадію ацетил-СоА.

В обох реакціях як кофермент бере участь нікотинаміддинуклеотид (НАД), що, приєднуючи протон, відновлюється до НАД· Н.

Розходження у швидкості елімінації алкоголю значною мірою обумовлені генетичним поліморфізмом ферментних систем. АДГ кодується п’ятьма різними локусами на хромосомі 4. Перевага найбільш активного ізофермента АДГ 2, що найчастіше зустрічається в представників монголоїдної раси, обумовлює підвищену чутливість до спиртних напоїв, що виявляється тахікардією, пітливістю, гіперемією обличчя. У випадку продовження вживання алкоголю ризик розвитку ураження печінки в них вище внаслідок посиленого утворення ацетальдегіду.

АлДГ кодується чотирма локусами на чотирьох різних хромосомах. У 50% китайців і японців основний ізофермент АлДГ 2 знаходиться в неактивному стані, що служить причиною нагромадження ацетальдегіду і підвищення ризику ураження печінки.

Близько 10−15% етанола метаболизируется в мікросомах гладкого ендоплазматического ретикулума мікросомальної етанол-окисної системи (МЕОС). Вхідний у систему цитохром Р450 2Е1 бере участь у метаболізмі не тільки алкоголю, але і ряду лікарських препаратів, у тому числі парацетамола (ацетамінофена). При підвищенні навантаження МЕОС виявляє властивості самоіндукції, що в значній мірі обумовлює підвищення толерантності до алкоголю на визначеному етапі хронічного зловживання спиртними напоями. Посилена робота МЕОС веде до підвищеного утворення токсичних метаболітів ліків, що може з’явитися причиною ураження печінки при застосуванні навіть терапевтичних доз медикаментів.

Роль каталазной системи, локалізованої в пероксисомах цитоплазми і мітохондріях, у метаболізмі етанола в людини незначна.

Патогенез. Токсична дія ацетальдегіду. Ацетальдегід, що утворюється в печінці під впливом АлДГ і МЕОС, обумовлює значну частину токсических ефектів етанола. Основними з них є:

• · посилення перекісного окислювання ліпідів,
• · порушення електронно-транспортного ланцюга в мітохондріях,
• · придушення репарації ДНК,
• · порушення функції мікротрубочок,
• · утворення комплексів з білками,
• · стимуляція продукції супероксиду нейтрофілами,
• · активація комплементу,
• · стимуляція синтезу колагену.

Одним з найважливіших гепатотоксичних ефектів ацетальдегіду, що виявляється в результаті посилення перекісного окислювання ліпідів і формування стійких комплексних з'єднань з білками, є порушення функції основного структурного компонента клітинних мембран — фосфоліпідів. Це веде до підвищення проникності мембран, порушенню трансмембранного транспорту, змінам функціонування клітинних рецепторів і мембранозв’язаних ферментів.

Утворення ацетальдегід-білкових комплексів порушує полімеризацію тубуліна мікротрубочок, що знаходить висвітлення в патоморфологічном феномені, що носить назву алкогольного гіаліна чи телець Меллорі. Через те, що мікротрубочки беруть участь у внутрішньоклітинному транспорті і секреції білків, порушення їхньої функції веде до затримки білків і води з формуванням балонної дистрофії гепатоцитов.

На експериментальних моделях показано, що придушення репарації ДНК при хронічному вживанні етанола веде до посилення апоптоза — програмованої смерті кліток.

Порушення ліпідного обміну. Окислювання етанола обумовлює підвищена витрата коферменту НАД⁺ і збільшення співвідношення НАД· Н/НАД. Це приводить до зрушення вправо реакції:

Дегідроксиацетонфосфат + НАД· Н + Н⁺ > глицеро-3-фосфат + НАД⁺

Наслідком підвищеного синтезу глицеро-3-фосфата є посилення етерифікації жирних кислот і синтезу тригліцеридів, що служить початковим етапом розвитку гіперліпідемії і жирової дистрофії печінки. Поряд з цим, наростання концентрації НАД· Н супроводжується зниженням швидкості окислювання жирних кислот, що також сприяє їхньому відкладенню в печінці.

Порушення функції мітохондрій. Хронічне вживання алкоголю сприяє зниженню активності мітохондріальних ферментів і роз'єднанню окислювання і фосфорилирования в електронно-транспортному ланцюзі, що, у свою чергу, приводить до зменшення синтезу АТФ. У ролі безпосередніх «винуватців» зазначених порушень виступають ацетальдегід і жирні кислоти. Розвиток мікровезикулярного стеатоза печінки, що представляє собою одне з найбільш важких ускладнень АБП, зв’язують з ушкодженням ДНК мітохондрій продуктами перекісного окислювання ліпідів.

Підвищення клітинного редокс-потенціалу. Збільшення співвідношення НАД· Н/НАД веде до підвищеного синтезу лактата з пірувата, що обумовлює розвиток лактат-ацидоза, найбільше різко вираженого при важких формах гострого алкогольного гепатиту.

Гіпоксія і фіброз. Висока потреба гепатоцитов у кисні обумовлює прогресуюче зменшення його концентрації в печіночній часточці від зони 1 (оточення портальної венули і печіночної артериоли) до зони 3 (оточення центральної вени). Отже, гепатоцити, локалізовані в зоні 3, найбільш піддані наслідкам гіпоксії - некрозу. Більш того, максимальна кількість цитохрома Р450 2Е1, у складі МЕОС участвующего метаболізмі етанола, виявляється саме в зоні 3.

Механізми етанол-індукованого фіброгенеза до кінця не розшифровані, однак установлено, що при АБП формування цирозу може відбуватися шляхом прогресування фіброзу під час відсутності вираженого запалення. Важливою ланкою фіброгенеза є активація при гіпоксії цитокинов, серед яких особлива увага приділяється фактору росту, що трансформує (ТФР, ТGF). Відбувається трансформація жиронагромаджуючих кліток у фібробласти, продуцирующие переважно колаген 3-го типу. Іншим стимулятором колагеноутворення є продукти перекісного окислювання ліпідів.

Імунні механізми. Реакції клітинної і гуморальної імунної відповіді не тільки відіграють істотну роль в ушкодженні печінки при зловживанні алкоголем, але й у значній мірі можуть пояснити випадки прогресування захворювання печінки після припинення вживання спиртних напоїв. У той же час виражені імунологічні зрушення в хворих АБП у більшості випадків обумовлені іншими причинами, ніж безпосередньо дія етанола, зокрема, інфекцією гепатотропними вірусами.

Участь гуморальних механізмів виявляється в першу чергу в підвищенні рівня сироваткових імуноглобулінів, переважно за рахунок Ig, і у відкладенні Ig у стінці печіночних синусоїдів. Крім того, у невисокому титрі виявляються сироваткові антитіла до компонентів ядра і гладкої мускулатури, а також антитіла до неоантигенів (алкогольного гіаліну й ацетальдегід-білковим комплексам).

Відображенням клітинних механізмів служить циркуляція цитотоксичних лімфоцитів у хворих гострим алкогольним гепатитом. CD4 і CD8-лімфоцити виявляються також у запальних інфільтратах у тканині печінки, поряд з підвищеною мембранною експресією молекул HLA I і II класів. У ролі антигенів-мішеней у даному випадку, очевидно, також виступають продукти взаємодії метаболітів етанола і клітинних структур. Це підтверджується кореляцією кількості ацетальдегід-білкових комплексів у біоптатах печінки з показниками активності захворювання.

У хворих АБП виявляють підвищені концентрації сироваткових прозапальних цитокінів: інтерлейкіна-1(МУЛ-1), МУЛ-2, МУЛ-6, тумор-некротизуючого фактора (ТНФ), що беруть участь у взаємодії імунокомпетентних кліток. Крім того, ТНФ і МУЛ-8 (фактор хемотаксису нейтрофілов) через стимуляцію продукції активних форм кисню й оксиду азоту викликають ушкодження кліток-мішеней, обумовлюючи картину поліорганної недостатності при гострому алкогольному гепатиті.

На стадії цирозу, як могутній стимулятор перерахованих цитокінів, приєднується бактеріальний ендотоксин. Його проникнення в надлишкових кількостях у системну циркуляцію обумовлено підвищеною проникністю кишкової стінки.

Морфологія. Жирова дистрофія (стеатоз печінки). Жирові включення локалізуються переважно в гепатоцитах 2 і 3 зон печіночного ацинуса, у більш важких випадках краплі жиру розподіляються в тканині печінки диффузно. У більшості випадків включення мають великі розміри (крупнокапельне ожиріння чи макровезикулярний стеатоз). Мікровезикулярний стеатоз (дрібнокапельне ожиріння) асоційований з ушкодженням мітохондрій, тому спостерігається зменшення кількості мітохондріальної ДНК у гепатоцитах.

Алкогольний гепатит. При розгорнутій картині гострого алкогольного гепатиту гепатоцити знаходяться в стані балонної і жирової дистрофії; практично обов’язкова присутність останньої послужило приводом для введення терміна «алкогольний стеатогепатит».

У цитоплазмі гепатоцитов виявляється алкогольний гіалін (тельця Меллори), що являє собою еозинофильні включення, що складаються з конденсованих проміжних мікрофіламентів цитоскелета. Тельця Меллори характерні для алкогольного ураження печінки, однак, також можуть зустрічатися при ПБЦ, хвороби Вільсона-Коновалова, раку печінки і т.д.

Мається в тім чи іншому ступені виражений перивенулярний і перисинусоідальний фіброз переважно навколо центральних вен, осередкова інфільтрація часточок нейтрофілами з некрозом гепатоцитов у зоні інфільтрації. У різному ступені виражені фіброзні зміни і запальна клітинна інфільтрація спостерігаються також у портальних трактах.

Цироз печінки. У початковій стадії цироз звичайно мікронодулярний. Формування вузлів відбувається відносно повільно внаслідок інгибуючої дії алкоголю на регенерацію печінки. У ряді випадків вираженого запалення не спостерігається, що дозволяє припустити можливість розвитку цирозу через стадію перицелюлярного і септального фіброзу.

На пізніх стадіях цироз нерідко здобуває риси макронодулярного, що асоційовано з підвищенням ризику розвитку гепатоцеллюлярної карциноми (ГЦК).

Для АБП характерно помірне відкладення гемосидерина в гепатоцитах і клітках Купфера, обумовлене підвищеним усмоктуванням заліза в кишечнику, високим змістом його в деяких спиртних напоях, гемолізом, портокавальним шунтуванням.