Сучасні нестероїдні протизапальні препарати

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВґЯ УКРАЇНИ

ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ М.І. ПИРОГОВА

КУРСОВА РОБОТА З ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ ХІМІЇ

Сучасні НПЗП Виконавець:

студентка 4 курсу, 51 групи КРАВЧУК Ю.Ю.

Науковий керівник:

Недорезанюк Н.С.

Зміст

Вступ Розділ 1. Загальна характеристика НПЗП

1.1 Поняття НПЗП

1.2 Класифікація НПЗП

1.3 Характеристика деяких препаратів

1.3.1 Лікарські речовини — похідні ароматичних кислот, Лікарські речовини — похідні саліцилової кислоти (Кислота ацетилсаліцилова)

1.3.2 Лікарські речовини — похідні ароматичних амінокислот

1.4 Лікарські речовини — похідні конденсованих гетеро циклів, Лікарські речовини — похідні індолу (Індометацин) Розділ 2. Фармакологічна характеристика НПЗП

2.1 Патофізіологія та фармакодинаміка НПЗП

2.1.1 Метаболізм арахідонової кислоти

2.2 Покази

2.3 Протипокази

2.4 Фармакокінетична характеристика НПЗП

2.5 Побічні ефекти

2.5.1 Основні побічні ефекти

2.5.2 Побічні ефекти, що виникають рідко при застосуванні НПЗП

2.6 Взаємодія НПЗП з іншими лікарськими засобами

2.6.1 Саліцилати

2.6.2 Індометацин

2.6.3 Фенілбутазон

2.6.4 Німесулід

2.7 Особливості клінічного застосування НПЗП

2.8 Рекомендації щодо застосування НПЗП у пацієнтів, які потребують тривалого застосування протизапальної терапії

2.9 Особливості застосування НПЗП при різноманітних симптомах та синдромах

2.9.1 Остеоартроз

2.9.2 Ревматизм

2.9.3 Системний червоний вовчак

2.9.4 Системна склеродермія

2.9.5 Дерматоміозит

2.9.6 Вузликовий периартериїт

2.9.7 Ревматоїдний артрит

2.9.8 Подагра

2.9.9 Хронічне обструктивне захворювання легень Розділ 3. Базисні протизапальні лікарські препарати з імуномодулюючим ефектом

3.1 Покази

3.2 Протипокази

3.3 Побічна дія

3.4 Взаємодія базисних препаратів з іншими ліками

3.5 Клінічне застосування базисних препаратів Висновки Список літератури

Вступ

Історія клінічного застосування НПЗП має понад 100 років, а сучасний арсенал налічує близько 350 препаратів, і сьогодні вони посідають провідне місце в фармакотерапії багатьох ревматичних захворювань, а також широко застосовуються в травматологічних, неврологічних, гінекологічних і онкологічних клініках. Так, у світі щоденно понад 30 млн людей приймають НПЗП, серед них кількість людей похилого віку становить 40−60%. Лише 1/3 пацієнтів застосовує їх за призначенням лікаря.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) - найбільш зручний і затребуваний засіб, що використовується в сучасній медицині для лікування болю, що виникає внаслідок пошкодження або запалення живої тканини людського організму. Оскільки біль є найбільш обтяжливим проявом основних нозологічних форм, НПЗП застосовуються практично у всіх галузях медицини. Однак найбільше значення ці препарати мають для лікування ревматичних захворювань, де вони грають роль основного засобу для купірування симптомів, пов’язаних з ураженням опорно-рухового апарату.

Одною із принципових переваг НПЗП є велика кількість лікарських форм, що дозволяє підібрати потрібний режим знеболюючої терапії для конкретного пацієнта в кожній окремій клінічній ситуації. «Класичний» спосіб застосування цих засобів — пероральний шлях; сучасні таблетки і капсули забезпечують високу біодоступність і при дотриманні відповідної кратності прийому дозволяють досягти необхідного сталості концентрації діючої субстанції в плазмі крові, а отже, стійкого анальгетичного і протизапального ефекту. В ряді випадків, коли необхідно досягти якомога швидшої знеболюючого дії, лікарі вдаються до парентерального введення НПЗП — у вигляді внутрішньовенних або внутрішньом'язових ін'єкцій. При неможливості перорального прийому можна розраховувати на ректальні свічки.

Для введення НПЗП в людський організм існує ще один фармакологічний шлях, який використовується в тому випадку, якщо терапевтичний вплив має бути спрямуваний на точно визначений локальний об'єкт болю і запалення. Це застосування НПЗП у вигляді мазей і гелів. Даний метод слід застосовувати в тих випадках, коли уражена ділянка тканини розташовується на невеликій глибині і можна сподіватися, що трансдермальна дифузія забезпечить лише в цій області достатню для отримання лікувального ефекту концентрацію діючої субстанції. Адже системний ефект при нашкірному нанесенні мізерний, що визначається дуже невеликою кількістю препарату, що потрапляє в системний кровотік.

НПЗП — клас різних за хімічною структурою ліків, об'єднаних загальним механізмом фармакологічної дії — блокадою циклооксигенази-1 і 2 (ЦОГ-1, ЦОГ-2) і зниженням синтезу відповідних простагландинів (ПГ). Більшість сучасних препаратів групи НПЗП належить до кислотних похідних, що є аналогами органічних кислот і слабкими кислотами з рН 4,0. Деякі автори надають величині рН важливого значення і вважають, що це сприяє накопиченню цих сполук у вогнищі запалення.

За дослідження молекулярних механізмів розвитку запального процесу та принципів дії НПЗП групі вчених (J. Vane, J. Smith, A. Willis) у 1992 р. було присуджено Нобелівську премію. Лікарським засобам групи селективних інгібіторів ЦОГ-2 притаманна значно нижча, ніж неселективним інгібіторам ЦОГ, частота розвитку побічних ефектів з боку органів-мішеней (травний канал, нирки, печінка), вони є хондронейтральними препаратами чи хондропротекторами.

Розділ 1. Загальна характеристика НПЗП

1.1 Поняття НПЗП

НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ (НПЗП) — група різних за хімічною структурою ЛП (переважно похідні кислот), що мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну й антиагрегантну дії.

Після виділення з кори верби саліцилової кислоти в 1829, НПЗП міцно зайняли своє місце в медикаментозній терапії різних захворювань, що виявляються болем або запаленням.

Біль, безумовно, є однією з найчастіших скарг, з якими в своїй повсякденній практиці мають справу лікарі різних спеціальностей. Найчастіше причиною гострого болю є місцевий патологічний процес, пов’язаний, наприклад, із травмою, запаленням, інфекцією і т.д. Зазвичай гострий біль має виражений характер і приносить людині великі страждання, змушуючи її наполегливо шукати доступні засоби для його полегшення. Часто для зменшення вираженості гострого болю застосовують препарати з групи нестероїдних протизапальних засобів. НПЗП належать до числа найважливіших симптоматичних лікарських засобів, які використовуються з метою купірування больового синдрому. Це визначається поєднанням протизапальних, анальгетичних, жарознижуючих та антитромботичних властивостей, що дозволяють їм ефективно зменшувати вираженість майже всього спектру основних симптомів, характерних для захворювань ревматичного генезу, що найчастіше відмічають у медичній практиці.

Однак сучасні НПЗП не позбавлені деяких недоліків, до числа яких, в першу чергу, слід віднести: недостатню клінічну ефективність у ряді випадків, повільний розвиток дії, багаторазовий прийом протягом доби і високий ризик розвитку побічних ефектів, насамперед, з боку шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи.

1.2 Класифікація НПЗП

Сьогодні немає єдиної класифікації НПЗП, їх розподіляють: за хімічною структурою; тривалістю і силою протизапального, аналгезуючого ефекту; селективністю, впливом на метаболізм суглобового хряща та ін.

Класифікація НПЗП за хімічною структурою (В.О. Насонова, Я.А. Сігідін, 1985 р.)

І. Похідні кислот

1. Арилкарбонові кислоти

· Похідні саліцилової кислоти або саліцилати (кислота ацетилсаліцилова, дифлунісал)

· Похідні антранілової кислоти або фенамати (кислота мефенамова, кислота ніфлумова)

2. Арилалканові кислоти

· Похідні арилоцтової кислоти (диклофенак натрію)

· Похідні гетерооцтової кислоти (кеторолак)

· Похідні індол/інденоцтової кислоти (індометацин, суліндак, етодолак)

· Похідні арилпропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, кетопрофен)

3. Енолікові кислоти

· Похідні піразоліну (фенілбутазон, метамізол)

· Оксиками (піроксикам, мелоксикам)

ІІ. Деякі інші похідні

· Німесулід, колхіцин, целекоксиб, набуметон

ІІІ. Комбіновані препарати

· Артротек (диклофенак + мізопростол), Амбене (фенілбутазон + дексаметазон)

· Аспіфат (кислота ацетилсаліцилова + сукральфат), Доларен (диклофенак + парацетамол) Класифікація НПЗП за вираженістю протизапального ефекту

1. НПЗП із вираженою протизапальною активністю

· Саліцилати (кислота ацетилсаліцилова, дифлунісал)

· Піразолідини (фенілбутазон)

· Похідні індолоцтової кислоти (індометацин, суліндак, етодолак)

· Похідні фенілоцтової кислоти (диклофенак)

· Оксиками (піроксикам, мелоксикам)

· Алканони (набуметон)

· Похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, фенопофен, флурбіпрофен, кетопрофен, кислота тіапрофенова)

· Похідні сульфонанілідів (німесулід)

· Похідні інших хімічних груп (целекоксиб)

2. НПЗП зі слабкою протизапальною активністю

· Похідні антранілової кислоти (мефенамова кислота)

· Піразолони (метамізол натрію, пропіфеназон)

· Похідні параамінофенолу (парацетамол)

· Похідні гетероарилоцтової кислоти (кеторолак) З відкриттям двох ізоформ ЦОГ була запропонована класифікація НПЗП (J. Frolich, 1997 р.) у модифікації:

1. селективні інгібітори ЦОГ-1 (низькі дози кислоти ацетилсаліцилової);

2. неселективні інгібітори ЦОГ — більшість НПЗП (диклофенак, ібупрофен, піроксикам, індометацин);

3. селективні інгібітори ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід);

4. високоселективні (специфічні) інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб).

1.3 Характеристика деяких препаратів

1.3.1 Лікарські речовини — похідні ароматичних кислот

Лікарські речовини — похідні саліцилової кислоти Кислота ацетилсаліцилова (Acidum acetylsalicylicum) (ДФУ)

2-(Ацетокси)бензойна кислота

Добування.

1.Ацетилуванням кислоти саліцилової оцтовим ангідридом:

2. Ацетилуванням кислоти саліцилової кислотою оцтовою в присутності фосфору трихлориду:

3.В заємодією кислоти саліцилової з кетеном:

Властивості. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Лікарський засіб стійкий у сухому повітрі, у вологому поступово гідролізується з утворенням оцтової і саліцилової кислот. Малорозчинний у воді, легкорозчинний у 96%-ному спирті, розчинний в ефірі, розчинах гідроксидів та карбонатів лужних металів.

Ідентифікація:

1. ІЧ-спектроскопія.

2. Лікарський засіб піддають лужному гідролізу:

Потім підкислюють кислотою сульфатною розведеною — спостерігається утворення білого кристалічного осаду кислоти саліцилової, який ідентифікують за температурою плавлення (ДФУ):

Реакційну суміш фільтрують, до фільтрату додають спирт і кислоту сульфатну концентровану: утворюється оцтовоетиловий естер, який має характерний запах (нефармакопейна реакція):

Кислоту саліцилову, що міститься в осаді, ідентифікують з розчином феруму (III) хлориду за появою фіолетового забарвлення (ДФУ).

3. При прожарюванні з кальцію гідроксидом утворюється ацетон, пари якого забарвлюють фільтрувальний папір, змочений о-нітробензальдегідом, у жовто-зелений, блакитно-зелений, а при змочуванні розчином кислоти хлористоводневої - блакитний колір (ДФУ):

3. Нефармакопейна реакція: кислотний гідроліз. При додаванні кислоти сульфатної концентрованої з’являється запах кислоти оцтової. Якщо потім додати до суміші розчин формальдегіду, виникає рожеве забарвлення (кислота саліцилова).

Кількісне визначення:

1. Алкаліметрія, зворотне титрування (ДФУ). Метод ґрунтується на омиленні субстанції розчином натрію гідроксиду, надлишок якого відтитровують кислотою хлористоводневою (індикатор — фенолфталеїн); s = ½. Паралельно проводять контрольний дослід:

2. Алкаліметрія, пряме титрування в нейтралізованому за фенолфталеїном спирті, s = 1:

При температурі вище 20 °C лікарська речовина може частково гідролізуватися.

3. Броматометрія після гідролізу (див. кислоту саліцилову).

Зберігання. У закупореній тарі.

Застосування. Протиревматичний, протизапальний, жарознижувальний, болезаспокійливий засіб, а також для попередження утворення тромбів, при тромбозі судин сітківки, порушенні мозкового кровообігу, для попередження ускладнень і зменшення приступів стенокардії при ішемічній хворобі серця.

Протипоказання. Виразкова хвороба шлунка, дванадцятипалої кишки, при порушеннях зсідання крові, у перші три місяці вагітності.

Лікарські форми. Цитрамон, Седальгін, Алька-Прим, Тромбо-АСС та інші.

1.3.2 Лікарські речовини — похідні ароматичних амінокислот

Похідні о-амінобензойної (антранілової) кислоти

У медичній практиці знаходять застосування заміщені похідні N-фенілантранілової кислоти:

N-(2,3-Диметилфеніл)-антранілова кислота

Мефенаміну натрієва сіль (Mefenaminum natrium)

Натрію N-(2,3-Диметилфеніл)-антранілат

Властивості. Кислота мефенамінова (мефенамова) — кристалічний порошок сірувато-білого кольору без запаху, гіркий на смак. Практично нерозчинний у воді, малорозчинний у спирті. Мефенаміну натрієва сіль — дрібнокристалічний порошок сірувато білого кольору без запаху. Легкорозчинний у воді, розчинний в етанолі.

Ідентифікація:

1. За характером УФ-спектрів у суміші метанолу та 1 М розчину кислоти хлористоводневої.

2. Наявність дифеніламіну в молекулах цих лікарських речовин підтверджують реакцією з нітрит-іонами.

3. Розчин кислоти мефенамінової в хлороформі в УФ-світлі має блідо-голубу флуоресценцію.

4. Розчин кислоти мефенамінової в кислоті сульфатній концентрованій після нагрівання набуває жовтого забарвлення з зеленою флуоресценцією.

Кількісне визначення. Кислоту мефенамінову визначають алкаліметрично в неводному середовищі. Розчинник — диметилформамід, титрант — розчин натрію гідроксиду в суміші метанолу і бензолу, індикатор — тимоловий синій, s = 1:

Натрієву сіль кислоти мефенамінової кількісно визначають гравіметричним методом.

Зберігання. У сухому захищеному від світла місці.

Застосування. Кислоту мефенамінову застосовують як анальгезуючий, протизапальний, жарознижувальний засіб. Натрієву сіль призначають зовнішньо при пародонтозах, виразкових ураженнях слизової оболонки порожнини рота.

Похідні фенілоцтової кислоти

Гомологом N-фенілантранілової кислоти є N-фенілоцтова. До її похідних, які застосовуються вмедичній практиці, належить диклофенак-натрій.

Натрію диклофенак (Diclofenacum Natricum) (ДФУ)

Вольтарен

Натрію 2-[[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-феніл]ацетат

Добування. Здійснюють за такою схемою:

Властивості. Кристалічний порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольором, малогігроскопічний. Помірно розчинний у воді, легкорозчинний у метанолі, розчинний у 96%-ному спирті, малорозчинний в ацетоні, практично нерозчинний в ефірі. Плавиться при температурі близько 280 °C із розкладанням.

Ідентифікація:

1. Фізико-хімічними методами: ІЧ-спектроскопія, тонкошарова хроматографія.

2. З розчином калію фериціаніду і розчином феруму (ІІІ) хлориду у присутності кислоти хлористоводневої поступово з’являється синє забарвлення і утворюється синій осад.

3. Субстанція дає реакції на натрій.

Кількісне визначення. Ацидиметрія в неводному середовищі потенціометрично, s = 1:

Зберігання. У сухому захищеному від світла місці.

Застосування. Анальгетик, має виражену антиревматичну, протизапальну та жарознижувальну дію.

1.3 Лікарські речовини — похідні конденсованих гетероциклів

Лікарські речовини — похідні індолу

Індол (бензо[b]пірол) — конденсована гетероциклічна система, яка складається з двох кілець — пірольного і бензольного.

Серед похідних індолу, які застосовуються в медичній практиці, слід відзначити індометацин.

Індометацин (Indometacin)

[1-(4-Хлорбензоїл)-5-метокси-2-метиліндол-3-іл]оцтова кислота

Добування. Синтезують індометацин конденсацією п-метоксифенілгідразину і метилового естеру левулінової кислоти. В результаті утворюється гідразон, який за реакцією Фішера перегруповується у похідну індолу з наступною естерифікацією бутанолом і ацилуванням хлорангідридом п-хлорбензойної кислоти. Карбоксильну групу вивільняють термічним елімінуванням:

Властивості. Білий або світло-жовтий порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, розчинний у хлороформі, дуже легко розчинний у спирті та ефірі. Розчиняється в розчинах гідроксидів лужних металів.

Ідентифікація:

1. Фізико-хімічними методами: визначення температури плавлення, УФта ІЧ-спектроскопія.

2. Субстанція дає реакцію утворення феруму (ІІІ) гідроксамату, який має фіолетово-рожевий колір:

3. При нагріванні спиртового розчину субстанції з розчином п-диметиламінобензальдегіду в кислоті хлористоводневій концентрованій утворюється сірувато-зелений осад, який при розчиненні в спирті забарвлює розчин у фіолетово-рожевий колір.

4. Карбоксильну групу виявляють за реакцією з розчином натрію гідрокарбонату; виділяються бульбашки газу.

5. Ковалентно зв’язаний хлор виявляють після мінералізації субстанції реакцією з розчином аргентуму нітрату.

Кількісне визначення. Алкаліметрія, пряме титрування в середовищі ацетону, насиченого азотом, індикатор — розчин фенолфталеїну, s = 1. Паралельно проводять контрольний дослід.

Зберігання. В захищеному від світла місці.

Застосування. Індометацин належить до похідних індолоцтової кислоти. Це один з найактивніших нестероїдних протизапальних засобів. Сильний інгібітор біосинтезу простагландинів. Має анальгетичну активність. Застосовується при ревматизмі, ревмокардиті, хворобі Бехтєрєва. Недолік — широкий спектр побічної дії (диспепсія, шлункові кровотечі, ульцерогенна дія). Випускається в капсулах і драже по 0,025 г і у вигляді супозиторіїв по 0,05 г.

Розділ 2. Фармакологічна характеристика НПЗП

нестероїдний протизапальний препарат лікарський

2.1 Патофізіологія і фармакодинаміка

Головною властивістю інгібіторів ЦОГ-2 є пригнічення циклооксигенази (ЦОГ). Варто нагадати, що є два основні підкласи ЦОГ: ЦОГ-1 постійно присутня в більшості тканин, а ЦОГ-2 індукується при запаленні. Як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2 використовують арахідонову кислоту для утворення простагландину H2 (PGH2), який згодом модифікується з утворенням біоактивних ліпідів — простаноїдів, що включають простациклін, тромбоксан A2 та простагландини D2, E2 та F2, які впливають на імунну, серцево-судинну, шлунково-кишкову, реноваскулярну, легеневу системи, ЦНС та репродуктивну функцію.

Інгібітори ЦОГ-2 відрізняються один від одного селективністю при взаємодії з ензимами ЦОГ-2 і ЦОГ-1 (для препаратів, які присутні або були присутні на ринку США, співвідношення ступеня селективності таке: rofecoxib > valdecoxib > parecoxib > celecoxib; інші інгібітори ЦОГ-2 на сьогодні перебувають у процесі розробки). Відмінності в біологічних ефектах інгібіторів ЦОГ залежать від ступеня селективності їх дії на ЦОГ-2 порівняно з ЦОГ-1. Крім того, мають значення пов’язані з ЦОГ ензими, що конвертують простагландин H2 у специфічні простаноїди. Так, декілька простаноїдів, у тому числі простагландин E2 та простациклін, мають як гіпералгезивні (викликають підвищене відчуття болю), так і гастропротекторні властивості.

Виходячи з цього, неселективна інгібіція ЦОГ такими препаратами, як аспірин, ібупрофен, індометацин та напроксен, що пригнічують як ензим ЦОГ-1, так і ензим ЦОГ-2, забезпечує ефективне зменшення больового синдрому при запаленні, але й водночас несе ризик виникнення ерозивного гастриту та шлунково-кишкової кровотечі.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 (valdecoxib, rofecoxib, celecoxib та інші, що перебувають у процесі розробки) були створені з метою мінімізації токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт, що зумовлено відносно невеликою експресією ЦОГ-2 у шлунково-кишковому тракті та значною — у запалених тканинах. Проте при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 виникли інші проблеми: у серцево-судинній системі продукти ЦОГ регулюють складну взаємодію тромбоцитів та судинної стінки, а простациклін є основним простаноїдом, що продукується ендотеліальними клітинами. Крім здатності забезпечувати локальне розслаблення гладких м’язів та вазодилатацію, простациклін також може взаємодіяти з IP-рецепторами тромбоцитів, виявляючи таким чином антагоністичний вплив на їхню агрегацію. Тромбоцити містять лише ЦОГ-1, яка конвертує арахідонову кислоту до сильнодіючого проагрегаційного, вазоконстрикторного ейкосаноїдного тромбоксану A2 (TXA2) — головного продукту ЦОГ, що виробляється тромбоцитами. Неселективне пригнічення ЦОГ аспірином є ефективним для попередження артеріального тромбозу внаслідок її властивості зменшувати вироблення залежного від ЦОГ-1 тромбоцитарного TXA2. Проте селективна інгібіція ЦОГ-2 може призводити до відносного зменшення вироблення простацикліну ендотелієм, залишаючи вироблення тромбоцитами TXA2 незмінним. Виходячи з цього, виникло багато спекуляцій навколо питання, чи дійсно цей дисбаланс гемостатичних простаноїдів може збільшувати ризик серцево-судинних захворювань.

Крім того, інгібітори ЦОГ-2, подібно до інших НПЗП, дещо підвищують артеріальний тиск. В одному дослідженні також було показано, що частота серцевої недостатності була значимо вищою у групі пацієнтів, які приймали інгібітори ЦОГ-2, у порівнянні з плацебо. Ще один важливий патофізіологічний момент — те, що простациклін може уповільнювати патогенез атеросклерозу. Пригнічення простацикліну інгібіторами ЦОГ-2 теоретично може бути пов’язане з активізацією утворення бляшки, однак результати досліджень різних моделей розвитку атеросклерозу, що проводилися на мишах, не дають остаточної відповіді на дане запитання.

У лютому 2005 р. FDA провела огляд усіх даних, що стосуються серцево-судинних ризиків селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ. Проте на сьогодні актуальним залишається питання створення практичних рекомендацій для лікарів, які вирішують питання щодо необхідності використання зазначених препаратів для лікування хворих з больовим синдромом, особливо тих, які мають високий ризик серцево-судинних подій. Тому важливість зазначених положень у пацієнтів з ризиком серцево-судинної або цереброваскулярної патології важко переоцінити.

2.1.1 Метаболізм арахідонової кислоти в організмі людини

ЦОГ-1 (циклооксигеназа 1) — регулює продукцію простагландинів, що беруть участь у нормальних фізіологічних клітинних реакціях, не пов’язаних з ризиком запалення. Локалізується в ендоплазматичному ретикулумі більшості клітин. Стимулюючий вплив на ЦОГ-1 мають прозапальні цитокіни і стимули, в тому числіIL-1 (інтерлейкін — 1), фактор некрозу пухлин, фактор росту.

ЦОГ-2 (циклооксингеназа 2) — індукована ізоформа фарменту, яка утворюється у вогнищі запалення в результаті стимуляції цитокінами. Інгібують експресію ЦОГ-2 глюкокортикостероїди і протизапальні цитотіни IL-4; IL-10; IL-13.

Простагландини (ПГЕ₂), простациклін (ПГІ₂) мають протективну дію на слизову шлунку, що обумовлено їх здатністю знижувати секрецію соляної кислоти і збільшувати синтез цитопротекторних речовин.

Простагландини також відіграють роль у регуляції клубочкової фільтрації, секреції реніну і підтримці водно-електролітного балансу. Інгібіція ПГ може призводити до різноманітних порушень функцій нирок, особливо для людей із супутньою нирковою патологією, гіпертензією, ІХС, церебро-васкулярними розладами.

ТХА₂, інгібіція синтезу якого порушує агрегацію тромбцитів і сприяє кровотечі.

Пригнічення циклооксигеназної активності потенційно може сприяти переключенню метаболізму арахідонової кислоти на ліпооксигеназний шлях, викликаючи гіперпродукцію лейкотрієнів (ЛТ) — LTC₄, D₄, E₄, які відіграють ключову роль в запальній реакції при бронхіальній астмі, а також при аспіриновій астмі. Вони не тільки є бронхоконстрикторами, але й збільшують судинну проникність, посилюють набряк слизової бронхів, викликають підвищену секрецію слизу бронхіальними залозами з порешенням кліренсу бронхіального вмісту.

Найбільш безпечними препаратами для пацієнтів, які не переносять НПЗП, є ацетамінофен (парацетамол) і салтсалат. Відносна безпечність цих препаратів обумовлена тим що вони є слабими інгібіторами ЦОГ. В рідких випадках вони можуть викликати побічні реакції у великих дозах: парацетамол — 1000 мг, сальсалат — 2000 мг. Терапію необхідно розпочинати з разової дози 500 мг. і спостерігати за пацієнтом 2−3 години, так як у деяких хворих з «аспіриновою» астмою препарат може знизити прохідність бронхів.

2.2 Покази

В якості патогенетичного або симптоматичного засобу НПЗП показані:

— При запаленні різного генезу (ревматизм, системний червоний вовчак, системна склеродермія, дерматополіміозит, вузликовий поліартеріїт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондилоартропатія, хвороба Бехчета, хвороба Рейтера, інфекційноалергічні міокардити, фіброміалгія, подагра, мігрень, невралгії, нейропатії та інше).

— Для зняття больового синдрому легкого або помірного ступеня вираженості різного генезу.

— Для зниження підвищеної температури (за необхідності).

— Ацетилсаліцилову кислоту застосовують в якості антиагреганта.

2.3 Протипокази

НПЗП протипоказані при індивідуальній непереносимості. Курсова терапія НПЗП протипоказана при виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, лейкопенії, тяжкому ураженні печінки і нирок, в першому триместрі вагітності, дітям до 6 років.

2.4 Фармакокінетична характеристика НПЗП

Всі НПЗП наділені достатньо високим ступенем абсорбції і бідоступності при пероральному прийомі Т_½ більшості припаратів 2−4години. Всі НПЗП, за винятком ацетилсаліцилової кислоти, в значній степені (90−99%) зв’язуются з білками плазми крові, що також визначає можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ і може призвести до підвищення концентрації вільних фракцій препаратів у плазмі крові і посиленню вираженості основних і побічних ефектів. НПЗП метаболізуються в печінці, метаболіти екскретуються нирками. Прямої кореляції між концентрацією препаратів в крові і синовіальною рідиною не знайденіо.

Деякі НПЗП (індометацин, ібупрофен, напроксен) елімінуються з організму у 10−20% в незмінному вигляді, в зв’язку з чим ситан видільної функкції нирок може суттєво змінювати їх концентрацію в крові і впливати на клінічний ефект. Швидкість виведення НПЗП залежить від pН сечі. В зв’язку з тим, що НПЗП — слабі органічні кислоти, вони швидше виводятся при лужній реакції сечі

2.5 Побічні ефекти НПЗП

Фактори, які сприяють підвищенню ризику розвитку побічних ефектів при терапії НПЗП:

Доведені фактори:

— вік старше 65 років;

— наявність в анамнезі патології органів травлення (виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, шлунковокишкові кровотечі);

— прийом високих доз НПЗП, або одночасний прийом декількох препаратів;

— одночасне використання глюкокортикостероїдів;

— тривале (більше 3-х місяців) використання НПЗП;

— терапія антикоагулянтами і антиагрегантами;

Вірогідні фактори ризику:

— наявність ревматоїдного артриту;

— жіноча стать;

— зловживання алкоголем;

— куріння;

— інфікування Helicobacter pylori

2.5.1 Основні побічні ефекти

1. Ускладнення зі сторони ШКТ (гастроінтестинальний синдром).

— симптоми ураження верхніх і нижніх відділів травного тракту (більше 10%);

— ерозії і пептичні виразки шлунка (більше 10%): Характерна клініко — ендоскопічна картина. Особливостями ерозій і виразок є множиний характер, переважно малосимптомна клінічна картина і високий ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч. Відмічається гострота їх виникнення, типова локалізація в антральному відділі шлунка, відсутність запального валу навколо і така гістологічна ознака, як фавеолярна гіперплазія слизової оболонки. Можлива скрита крововтрата і розвиток залізодефіцитної анемії.

2. Ототоксичність (5−10%): саліцилати

3. Гіперчутливість (1−4%). Бронхіальна астма, кропивниця, рідко — колапс. Синдром Рея.

4. Шкірні симптоми (5−10%). свербіж, неспецифічна висипка.

5. Печінкові симптоми (1−4%). Зазвичай помірне безсимптомне підвищення активності печінкових ферментів.

6. Неврологічні симптоми (1−4%). В основному індометацин. Вони проявляються головокружінням, головним болем, підвищеною втомлюваністю, порушенням сну. Можливі порушення психіки у вигляді галюцинацій, сплутаності свідомості.

7. Нефротоксичність.

— Інгібіція простагландинів (1−4%) — часто у хворих з набряками, нирковою недостатністю, гіперкаліємією.

— Ідіосинкразія (менше 1%); інтерстиціальний нефрит, нефротоксичний синдром (індометацин і фенопрофен).

2.5.2 Побічні ефекти, що виникають рідко при застосуванні НПЗП

2.6 Взаємодія з іншими ліками

2.6.1 Взаємодія саліцилатів (ацетилсаліцилової кислоти)

2.6.2 Взаємодія індометацину

2.6.3 Взаємодія фенілбутазону

2.6.4 Взаємодія німесуліду

Не впливає на дію дігоксину, антидіабетичних препаратів, теофіліну, циментидину, антацидів.

2.7 Особливості клінічного застосування НПЗП

Головною побічною дією НПЗП є пошкодження ШКТ: диспепсії, виразки (частіше асимптомні), шлунково-кишкові кровотечі, перфорація шлунку. При цьому відмічається місцева і системна дія НПЗП.

Фактори ризику розвитку гастропатій:

· похилий вік;

· виразка шлунку та 12-палої кишки в анамнезі; ниркова і печінкова недостатність;

· серцева недостатність; використання кількох НПЗП одночасно;

· супутній прийом глюкокортикоїдів, антикоагулянтів, метотрексату, біофосфанату, низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів зворотнього захвату серотоніну, блокаторів кальцієвих каналів, високі дози парацетамолу.

В залежності від потенційної здатності викликати шлунково-кишкові ускладнення неселективні інгібітори ЦОГ можна розділити на препарати з високим і низьким ризиком. До першої групи відноситься піроксикам і кетопрофен, до другої - диклофенак, комбінація диклофенаку з мізопростолом і ібупрофен.

Інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб і рофекоксиб) викликають менше асимптомних шлунково-кишкових пошкоджень, ніж традиційні НПЗП. Але наявні в даний час результати не дозволяють виявити яких-небудь великих переваг селективних інгібіторів ЦОГ-2 у порівнянні з традиційними НПЗП. Целекоксиб і рофекоксиб, так само як і неселективні НПЗП, протипоказані пацієнтам з активною виразковою хворобою, активною гастроінтестинальною кровотечею, активним запальним захворюванням кишківника, захворюваннями нирок і печінки. Обидва препарати можуть викликати гіпертензію і затримку рідини в організмі з частотою, аналогічною традиційним НПЗП і протипоказані пацієнтам з важкою нирковою недостатністю. Лікування пацієнтів з менш вираженою нирковою недостатністю в анамнезі, гіпертензією або набряками будь-якого походження повинно проводитись під суворим моніторингом. При призначенні цих препаратів особам, старшим 65 років і з пониженою масою тіла (<50кг) терапію слід розпочинати з мінімально рекомендованої дози.

Безпечність застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 у вигляді інтермітуючої терапії або в комбінації з цитопротективними засобами, такими як мізопростол, невідома і потребує підтвердження в адекватних порівнювальних дослідженнях з іншими НПЗП.

Напроксен наділений кардіопротекторною дією, а рофекоксиб на 0,6% більше викликає частоту тромботичних серцево-судинних ускладнень.

Целекоксиб на 0,6% частіше викликає серцево-судинні ускладнення (інфаркт міокарду, комбіновані ангінальні явища, передсердні аритмії), ніж диклофенак та ібупрофен.

Рофекоксиб у 2 рази підвищує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на гіпертензію, які приймають гіпотензивні препарати. Застосування рофекоксибу у хворих з ревматоїдним артритом і гіпертонією у 2 рази збільшує ризик розвитку серцево-судинних порушень, ніж целекоксиб і інші НПЗП.

В основі підвищення ризику серцево-судинних ускладнень інгібіторів ЦОГ-2 лежить відсутність антиагрегантної дії. Одночасно інгібування двох ізомерів ЦОГ, яка розвивається при прийомі традиційних НПЗП, сприяє підтримуванню балансу гомеостазу.

У хворих з ревматоїдним артритом і остеоартритом ризик серцево-судинних ускладнень перевищує ризик шлунково-кишкових побічних явищ, тому шкода від застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може перевищувати користь.

Рофекоксиб наділений більш вираженою реальною токсичністю в порівнянні з целекоксибом і традиційними НПЗП. В свою чергу негативний вплив на нирки може призвести до збільшення ризику коронарних і церебро-васкулярних ускладнень.

Крім того ізоформа ЦОГ-2 відіграє важливу роль у заживленні переломів. В зв’язку з цим рофекоксиб і целекоксиб в значно більшій мірі гальмує процес заживлення переломів, ніж традиційні НПЗП.

2.8 Рекомендації щодо застосування НПЗП у пацієнтів, які потребують тривалого застосування протизапальної терапії

Гепатотоксичність частіше спостерігається при лікуванні диклофенаком. Асептичний менінгіт — рідка, але серйозна побічна реакція на прийом ібупрофену і суліндаку. Цистит — своєрідне ускладнення на тіапрофенову кислоту, альвеоліт може індуктуватися напроксеном. Розлади ЦНС, такі як втомлюваність, головокружіння, часто спостерігаються у хворих похилого віку. Частіше всього спостерігаються побічні реакції з боку ШКТ. У 20% приймавши НПЗП — наявність виразок у верхніх відділах ШКТ, в більшості випадків клініка безсимптомна і виявляються ендоскопічно. Третина всіх серйозних пептичних виразок припадає на долю НПЗП, частина з яких з летальним наслідком.

Застосування піроксикаму, кетопрофену, толметину і азапропазину збільшує ризик розвитку серйозних ускладнень з боку ШКТ (перфорація, ульцерація, кровотеча) більше в порівнянні з іншими НПЗП. Намубетон менш ульцерогенний, ніж напроксен, його токсичність не збільшується з підвищенням дози.

2.9 Особливості застосування НПЗП при різноманітних симптомах та синдромах

2.9.1 Остеоартроз

НПЗП можуть викликати протективну і токсичну дію на хрящ і в цьому розумінні НПЗП поділяються (в основі лежить дія на синтез компонентів матрикса хряща):

· інгібуючі - індометацин, напроксен, ібупрофен, німесулід;

· нейтральні - піроксикам, намубетон;

· стимулюючі - парацетамол, ацеклофенак.

Загальні принципи призначення НПЗП при остеоартрозі:

· використовувати мінімальну ефективну дозу;

· уникати одночасного прийому кількох НПЗП;

· оцінювати ефективність препарату через місяць і заміняти іншим при відсутності ефекту;

· хворий не повинен приймати ліки, якщо не відчуває болі.

Недостатньо висока ефективність при застосуванні НПЗП місцево у вигляді мазі, крему, гелю.

2.9.2 Ревматизм

В комплексній терапії: індометацин (метиндол) — 150 мг/добу; диклофенак — 150 мг/добу, підтримуюча терапія 75 мг/добу. Курс лікування 1−1,5 місяці, при необхідності 3−5 місяців.

2.9.3 Системний червоний вовчак

При стійких артритах, бурситах, поліміалгіях:

· диклофенак (вольтарен, ортофен, диклоберл, наклофен та ін.) — 150 мг/добу;

· індометацин (метіндол) — 150 мг/добу.

2.9.4 Системна склеродермія

При вираженому больовому синдромі в комбінації з амінохінолоновими препаратами або ГКС:

· диклофенак (вольтарен, ортофен, диклоберл, наклофен та ін.) — 150 мг/добу;

· індометацин (метиндол) — 150 мг/добу.

2.9.5 Дерматоміозит

При домінуючому больовому і суглобовому синдромах, при хронічному перебігу захворювання з малим ступенем активності:

· диклофенак (вольтарен, ортофен, диклоберл, наклофен та ін.) — 150 мг/добу;

· індометацин (метиндол) — 150 мг/добу.

· ібупрофен (бруфен) — 400 мг 3 рази на день.

2.9.6 Вузликовий периартереїт

· диклофенак (вольтарен, ортофен, диклоберл, наклофен та ін.) — 150 мг/добу;

· індометацин (метиндол) — 150 мг/добу.

· ібупрофен (бруфен) — 400 мг 3 рази на день.

2.9.7 Ревматоїдний артрит

Системна медикаментозна терапія включає застосування НПЗП:

1. неспецифічні інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (диклофенак, індометацин, ібупрофен, піроксикам, напроксен);

2. переважно інгібітори ЦОГ-2 (мелоксікам, німесулід);

3. специфічні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб) Клінічна ефективність їх однакова, хоча існує індивідуальна чутливість до препаратів. Найкращий профіль безпеки (щодо виразкового пошкодження ШКТ) у специфічних інгібіторів ЦОГ-2.

Загальні принципи призначення НПЗП при РА:

— НПЗП призначаються всім хворим з активною фазою РА;

— НПЗП мають анальгетичний і протизапальний ефект, але вони не змінюють перебіг захворювання і не попереджують руйнування суглобів;

— Анальгезуючий ефект НПЗП наступає швидко (від 30 хвилин до кількох годин) однак для зменшення ознак запалення і оцінки ефективності дії може знадобитися 1−2 тижні;

— Слід уникати комбінації двох або більше НПЗП, оскільки ефективність залишається незмінною, а ризик виникнення побічних ефектів зростає;

— Доза НПЗП може бути зменшена за рахунок одночасного призначення парацетамолу.

2.9.8 Подагра

Для припинення подагричного приступу частіше всього використовується індометацин, який призначають при появі перших ознак гострого артриту. Початкова доза складає 50−75 мг, потім приймають по 50 мг через кожні 6 годин. Таким чином в першу добу хворий отримує до 200 мг індометацину, потім ще протягом 1−2 днів — по 25−50 мг 3 рази на добу до зменшення запальних явищ, після чого дозу знижують до 25−75 мг на добу, поки не стихнуть болі. За наявності виразки шлунка можна застосовувати індометацинові свічки. У деяких хворих краще діє диклофенак (вольтарен), який застосовується по такій же схемі. У випадку великої вираженності приступу або неможливості прийому таблеток, призначають диклофенак або пірозалонові похідні (реопірин, пірабутол) внутрішньом'язево.

При хронічній формі подагри при призначенні аллопуринолу для попередження провокації розвитку подагричного артриту в перші дні рекомендовано прийом 25−50 мг/добу індометацину.

2.9.9 Хронічні обструктивні захворювання легень

У пацієнтів легкого та середнього ступеня важкості, після перенесення інфекційних, бактеріальних та вірусних загострень отримані дані про ефективність базисної протизапальної терапії з використанням фенспіриду (ереспалу), нестероїдного протизапального засобу. Фенспірид має тропність до дихальної системи. Являючись антагоністом Н₁— та L-гістамінових рецепторів, він зменшує гіперреактивність бронхів, впливає на метаболізм арахідонової кислоти, зменшує утворення простагландинів та лейкотрієнів. Доведена спроможність фенспіриду підвищувати активність війок миготливого епітелію бронхів, зменшувати набряк слизової бронхів, нормалізовувати густину та об'єм секрету, тим самим покращувати мукоциліарний кліренс. Планомірне застосування препарату призводить до збільшення ОФВ₁, РаО₂, зменшується вираженність клінічних симптомів — задишки, кашлю; пацієнти рідше застосовують в₂-агоністи для зняття гострих симптомів, підвищується переносимість фізичного навантаження. Як базисна терапія рекомендується призначення фенспіриду по 80 мг 2 рази на день протягом місяця, при загостреннях дозу можна збільшити до 80 мг 3 рази на добу.

Розділ 3. Базисні тривалодіючі протизапальні препарати з імуномодулюючим ефектом

Базисні препарати (БП), це тривалодіючі з різним механізмом, але подібним терапевтичним ефектом препарати. Іх об'єднує повільний розвиток відповіді організму (тижні, місяці), можливість вираженего подавлення клінічних і лабораторних проявів захворювання, збереження ознак покращення (ремісія на протязі кількох місяців після відміни препарату), відсутність, у більшості випадків, прямої протизапальної дії.

Умовно БП діляться на чотиригрупи.

1. Протизапальні ЛЗ повільної дії з неспецифічним імуномодулюючим ефектом:

4. похідні хіноліну — хінгамін (делагіл, хлорохін) і гідроксихлорохін (плаквеніл).

5. препарати золота: кризанол, міокризин, ауранофін.

6. Д-пеніциламін (купреніл)

2. Імуномодулятори, які опосередковано призупиняють запальні зміни сполучної тканини:

7. Імунодепресанти: азатіоприн (імуран), циклофосфан (циклофосфамід), хлорбутин (лейкеран), циклоспорин (сандімун), метотрексат, лєвамізол;

8. сульфаніламідні препарати — сульфосалазин, салазопіридазин.

3. Селективні імуносупресивні засоби. Лефлуномід (арава) — інгібітор синтезу піримідину та пригнічує проліферацію активованих Т-лімфоцитів. Швидкий початок прояву дії (через 4 тижні). Проявляє ефективну дію при гіперурікемії.

4. Інфліксимаб (препарат із групи біологічних агентів. Пригнічує синтез прозапальних кінінів (IL-1, ФНП).

3.1 Покази до застосування базисних препаратів

Ревматизм, системний червоний вовчак, системна склеродермія, змішані захворювання сполучної тканини, дерматополіміозит, вузликовий периартериїт, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системні васкуліти, саркоїдоз, первинний біліарний цироз печінки та ін.

3.2 Протипокази до застосування БП

Всі БП протипоказані при гострих інфекційних хворобах (крім хінолінових) і при вагітності (крім сульфаніламідних). Д-пеніциламін і цитостатики протипоказані при різних порушеннях кровотворення, хінолінові - при виражених цитопеніях. Дифузні ураження нирок і ХНН — протипоказані препарати золота, хінолінові похідні, Д-пеніцилін, метотрексат, циклоспорин. При уражені паренхіми печінки не назначають препарати золота, хінолінові похідні, цитостатики, з обережністю приміняють циклоспорин. Протипоказані препарати золота при цукровому діабеті, декомпенсованих пороках серця, міліарний туберкульоз, фібрио-кавернозні процеси в легенях, кахексія; відносні протипокази — виражені алергічні реакції в анамнезі, серонегативність по ревматоїдному фактору. Д-пеніциламін не призначають при бронхіальній астмі, з обережністю — при непереносимості пеніциліну, в похилому і старечому віці. Протипоказами до сульфаніламідів є підвищена чутливість не тільки до сульфаніламідів, а й до саліцилатів. Сульфаніламіди і хінолінові препарати не призначають при порфірії, дифіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Похідні хіноліну протипоказані при тяжких ураженнях м’яза серця, особливо при поєднанні з порушенням провідності, при захворюваннях сітківки очей, психозах. Циклофосфан не призначаеться при тяжких пошкодженнях серцевого м’яза, кахексії. Відносним протипоказом для метотрексанту є виразка шлунку та 12-ПК. Циклоспорин протипоказано при неконтрольованому АТ, злоякісних новоутвореннях.

Ключовим моментом в побудові лікувальної тактики є як можна швидше призначення базисної терапії. Швидкий розвиток клінічного ефекту — лефлуномід, сульфасалазин, метотрексат.

Препарати золота (ауранофін) не оправдали своєї надії через тривалий латентний період і наявності в кризанолу гастроентерологічних побічних ефектів.

При низькій ефективності і високій токсичності купреніл практично не застосовується.

3.3 Побічна дія

Делагіл, плаквеніл: інфільтрація рогівки, ретинопатія з розвитком незворотньої втрати зору. Зниження секреції шлункового соку. Лейкопенія, тромбоцитопенія. Можуть розвиватися міопатії. Шкірні прояви, які нагадують рожевий лишай. Одноразовий прийом 1 г хінгаміну може викликати у дитини важке отруєння, навіть з летальним кінцем.