Лікування нейролептичними препаратами хворих на шизофренію

Нові, чи атипові, нейролептики останніми роками сталинеотъемлемой частиною лікування хворих на шизофренію. Причини популярності цих сполук у психіатрів добре відомий і зводяться, по-перше, до отсутствиювозникновения неврологічних побічні ефекти, притаманних класичних нейролептиків, по-друге, обумовлені й тим, що з їх застосуванні можнорассчитывать на наступ якогось поліпшення в хворих на шизофренію з ознаками терапевтичної резистентності і негативнойсимптоматикой.

Курабельна чи негативна симптоматика?

Загальновідомо, що негативну симптоматику у больныхшизофренией раніше було винесено розглядати, як инкурабельную. Понад те, класичні нейролептики залежно від рівня застосовуваної дози моглипривносить в психопатологическую картину психозу зміни, які власними силами можна ухвалено за запобігати негативним явищам, чи дефект. Невипадково в этойсвязи деякі автори наголошували на розвитку фармакогенной депресії і навіть фармакогенного дефекту. Це найчастіше виникало при застосуванні високих дозхлорпромазина (аминазина). Образ подібних «залікованих «аминазином хворих на шизофренію добре відомий не вимагає повторного описания.

Доцільно підкреслити, що з традиційних нейролептических препаратів взагалі характерна закономірність, связывающаядиаметрально протилежні ефекти з рівнем застосовуваних доз. Так, неодноразово підкреслювалося, що у малих дозах традиційні нейролептики, такиекак трифлуоперазин, этаперазин, фторфеназин, галоперидол надають стимулюючий, активирующее, растормаживающее дію, тоді як у мереповышения дози посилюється власне антипсихотический ефект і більше мабуть розвиток седации.

Зв’язування різними нейролептиками 5-НТ2А-рецепторов, D2-ДА-рецепторови ставлення зв’язування 5-НТ2А/D2-ДА (за даними статті Richelson, 1996).

Препарат.

Блокада 5-НТ2Арецепторів.

Блокада D2-ДАрецепторів.

Ставлення блокади 5-НТ2А/D2-ДА.

Сертиндол.

1,18.

Рисперидон.

5,15.

Хлорпромазин.

5,3.

13,4.

Клозапин.

0,56.

112,5.

Локсапин.

1,4.

42,14.

Оланзапин.

9,1.

2,75.

Флуфеназин.

5,3.

0,04.

Тиордазин.

4,5.

3,8.

1,18.

Галоперидол.

2,8.

0,11.

Цис-тиотиксен.

0,8.

0,004.

Кветиапин.

0,34.

0,63.

0,54.

Молиндон.

0,02.

0,8.

0,025.

Взагалі, співвідношенню стимулюючого і седативного компонентів надавалося чи неосновополагающее значення, і з урахуванням цих компонентів створювалися різні клінічні класифікації як нейролептиків, а й антидепресантів, итранквилизаторов. Це спричинило рекомендаціям за призначенням малих доз класичних нейролептиків хворим на шизофренію з ознаками вялости, заторможенности, за незначного зниження психічної активності різноманітної рівня вираження апатоабулических станів. При вираженому дефекті стремилисьназначать препарати із сильним растормаживающим компонентом в спектрі дії, зокрема, тиопроперазин (мажептил), пипотиазин (пипортил), перфеназин (этаперазин), сульпирид (эглонил) і флупентиксол (флуанксол).

Істотно, що з традиційних нейролептиков, такие як тиоридазин, сульпирид і флупентиксол в субтерапевтических дозах, тобто. в недостатніх для наступу власне антипсихотического эффекта, оказывали і антидепрессивное дію. Невипадково, напевно, це дозволило деяким авторам назвати їх перехідними, тому, що вони занимаютпромежуточное місце між нейролептиками і антидепрессантами.

Постає запитання, чи можна зазначений вышеактивирующий, растормаживающий ефект деяких класичних нейролептиків вважати антинегативным? Інакше висловлюючись, наскільки правомірно вважати некоторыестарые добре відомі нейролептики атипичными?

Критерії негативної симптоматики.

Щоб відповісти нею необхідно коротко зупинитися накритериях негативної симптоматики і розглянути основні негативні симптоми, які сьогодні прийнято виділяти у сприйнятті сучасних психометричних шкалах, а такжеустановить можливі розбіжності у спектрі дії атипичных і класичних стимулюючих нейролептиков.

Але спочатку доцільно нагадати визначення атипового нейролептика. До них відносять препарати, ефективно устраняющие як продуктивную, так і негативну симптоматику і викликають побічних неврологічних ефектів (Meltzer, 1996).

Єдиного яке поділяється усіма авторами поняття негативної симптоматики не існує. Єдність зачіпає лише те, чтобольшинство дослідників одностайно визнає, що є, по крайнього заходу два типу негативної симптоматики — первинна, обумовлена незрозумілої покасущностью шизофренічного процесу, і вторинна, викликана продуктивної, афективної симптоматикою чи навіть побічним дією нейролептиків (Marneros, 1997).

З іншого боку, питання, які саме ознаки шизофренічного процесу повинні вважатися негативними, залишається остаточно невирішеним, і різними авторами вирішується різна залежно від використовуваних психометричних шкал.

Так було в шкалою PANSS до них відносять притуплений афект, емоційний аутизм, зниження комунікаційних здібностей (поганий раппорт), социальную відгородженість, порушення абстрактного мислення, зниження спонтанності і безперервності мови і стереотипне мислення (Kay і співавт., 1987), тогда як і шкалою SANS — алогию, аффективное сплощення, апатію, ангедонию, асоциальность і порушення уваги (Andreasen, 1989).

Ще більше різночитань у відношенні негативної симптоматики існує у шкалою BPRS (Overall і Gorham, 1962). Без упину на всехэтих протиріччях, відзначимо, що, з погляду, вони теж мають об'єктивні труднощі, серед яких основне його місце займає слабка структурированностьнегативной симптоматики проти продуктивної. Тут маємо на увазі, що чітких меж між окремими негативними симптомами провести простоневозможно і виділення якогось одного ознаки серед інших передбачає неминуче вторгнення в семантична полі інших ознак і т.д.

Вплив атипичных нейролептиків на негативну симптоматику.

Повертаючись до атипичным і класичним нейролептикам, треба враховувати звані негативні ознаки, куди вони оказываютблаготворное дію. У цьому, якщо класичні препарати можуть призводити до підвищення психічної активності хворих, що знаходить своевыражение в снижениивялости, загальмованості і завдяки цього відгородженості, то атипові нейролептики, з погляду, значною мірою покращують коммуникационныеспособности хворих на шизофренію, що й відрізняє від традиційних препаратов.

У цьому показові наші неопубліковані данные. Рисперидон і кветиапин протягом 6-недельного курсу терапії призводили до зниження виразності двох про мовних негативних ознак. Приэтом «зниження спонтанності і безперервності у розмові «знижувалося на 59 і 53% відповідно, а редукція іншого ознаки — «снижениеобщительности «- для препаратів становила 52 і 34% відповідно. У той самий час самим торпидным мало оборотним був ознака «порушення абстрактногомышления », який знижувався на 24 і 25%.

Тут можуть обгрунтовано виникнути заперечення, що улучшениекоммуникационных функцій в хворих на шизофренію може мати вторинний характері і виникати з допомогою первинного стимулюючого ефекту. Проте следуетиметь у вигляді, що з терапії новими препаратами виникало непросто посилення малозрозумілої мовної продукції, як можна очікувати при применениитрадиционных стимулюючих препаратів, а внормувалось використання мовних функцій за своїм призначенням. Йдеться набувала дедалі більш содержательныйоттенок, починала нести певну семантичну інформацію, чого немає під час використання старих нейролептиків. Цьому якийсь мересоответствовало та поліпшення показника «порушення абстрактного мислення », хоча вони були б менш выражены.

Понад те, як з’ясувалося, принаймні тривалого застосування рисперидона (до 1 року) спостерігається нормалізація однієї з нейрокогнитивныхтестов, відбиває здатність давати адекватні асоціацію та здійснювати швидку мова (див. далі). Це певною мірою також подтверждаетпредположение про первинному тропизме атипичных нейролептиків до зміненим функцій мови в хворих шизофренией.

Отже, атипові нейролептики на відміну традиційних препаратів кардинально змінюють функцію мовного спілкування в больныхшизофренией. Це, мабуть, і одна із атрибутів атипичных нейролептиків, хоча це припущення потребує специальныхисследованиях.

Значення характеру побічних эффектов.

Переходячи до значенням характеру побічних неврологическихэффектов, треба сказати, що коли частина старих активуючих нейролептиків (перфеназин, фторфеназин, тиопроперазин, флупентиксол) з підвищенням дозприводят до появи класичної экстрапирамидной симптоматики. Це, з погляду, теж дозволяє розглядати їх як атипові. Щоправда, тиоридазин (сонапакс) і сульпирид (эглонил) мало викликають экстрапирамидного синдрому. Що стосується тиоридазина це легко пояснити, оскільки препарат сампо собі має вираженим холинолитическим ефектом отже, діє і як коректор своїх побічні ефекти. Сульпирид, по-видимому, действительно вільний від побічних экстрапирамидных ефектів, але питання про його антинегативном ефект доки отримав однозначного решения.

Цікаво, нові (атипові) нейролептики, як і викликають побічні неврологічні ефекти, та найбільш частим являетсянейролептическая акатизия. Гострі дистонії (дискінезії), нейролептический паркінсонізм і пізня дискінезія при застосуванні цих препаратів практично невозникают, якщо їх в правильному режимі доз. Навпаки, необгрунтоване завищення доз рисперидона може спричинить развитиюэкстрапирамидного синдрому як поміркованого паркінсонізму, але ці спостерігається вкрай редко.

Механізм розвитку нейролептической акатизии остаточно незрозумілий, хоча відомо, що коректори холинолитического низки у своїй ускладненні непомогают, тоді як найбільш обгрунтованим є b-адреноблокаторов, зокрема, анаприлина (пропранолола) до 40−80 мг в сутки.

Пізня дискінезія під впливом атипичных (нових) нейролептиків як не з’являється, але, якщо раніше, эффективноразрешается. Це, з погляду, дає підстави відмежувати нові нейролептики від класичних з активирующим эффектом.

Атипові нейролептики і пізнавальна функция.

Останнім часом, проте, крім зазначених особенностейвыделяют ще одне. До неї відносять сприятливий вплив атипичных нейролептиків на перебіг нейрокогнитивных процесів в хворих на шизофренію (Meltzer иMcGurk, 1999).

Саме остання особливість та відрізняє принципово атипові нейролептики від класичних препаратів. Останні, як известно, сами собою викликають значне погіршення нейрокогнитивных процесів. У цьому порушується виконання спеціальних тестів, потребують мобилизацииисполнительных функцій, функцій промови, оперативної пам’яті й. Істотно, що коректори холинолитического низки (паркопан, акинетон) самі посебе як не покращують, а й погіршують показники нейрокогнитивного функціонування. Негативний ефект надають і транквилизаторыбензодиазепинового деяких обласних і антидепресанти. Тому атипові нейролептики у плані є що єдиним винятком. У всякому случае, увеличивающийся потік публікацій з новим антипсихотическим препаратів продовжує підтверджувати їх ефективність у плані усунення нейрокогнитивныхнарушений в хворих на шизофренію принаймні тривалого применения.

Мабуть, що коли частина нейрокогнитивных розладів (какихименно, ще попереду з’ясувати) є показниками, коррелирующими й не так з психічним станом хворих, як із параметрами, отражающимиособую схильність до захворювання на шизофренію. Раніше схожі характеристики у спеціальній психіатричної літературі дістали назву traitmarkers і протиставлялися state markers, тобто. показниками статусу хворого. Така дихотомія зтикається з уявленнями А. В. Снежневского (1973) про «Nosos et pathos schizophreniae », яка передбачає наявність особливого типу мислення та навіть змін особистості у здорових родичів больныхшизофренией. Інакше висловлюючись, навіть за явній відсутності вказівок на манифестные психози у близьких родичів хворих на шизофренію, у тому мисленні можноувидеть особливу специфіку, близьку до хворого на шизофренію, а спосіб життя — особливий стиль, який до цього часу німецькомовної літературі отримав назву «verschrobenheit » .

Базуючись на попередні результати дослідження иобширных даних літератури, можна припустити, що атипові нейролептики по гамі своїх клінічних ефектів адресуються як до психопатологическойсимптоматике у традиційному розумінні, до пізнавальним порушень на субклиническом рівні у здорових родичів хворих на шизофренію хворих впреморбидном періоді. Дане припущення носить суто умоглядний і спекулятивний характер, тим щонайменше, якщо буде підтверджено, то атипичныенейролептики можна використовувати як профілактичні препарати в групах ризику по шизофренії, тобто. в родичів першого ступеня родства.

Повертаючись до атипичным нейролептикам, слід зазначити, що вони (рисперидон, кветиапин і оланзапин) дозволяють нормализоватьпротекание пізнавальних функцій в хворих на шизофренію саме тут складається із принципова відмінність од старих нейролептиків, зокрема і перехідних. Вовсяком разі, дані літератури з ефективному впливу таких препаратів, як тиоридазин, сульпирид і флупентиксол, на нейрокогнитивные процеси пришизофрении поки відсутні. З цього випливає, що ці старі препарати що неспроможні поки проблема з повним підставою вважатися атипичными, хоча виключено, чтои у цій галузі вони можуть викликати позитивний эффект.

Механізм дії і клінічний эффект.

Дуже інтригуючою в психофармакологии залишається питання осоотношении механізму дії тієї чи іншої препарату зі спектром спричинених ним клиническихэффектов.

Що стосується традиційним нейролептикам у відповідь це можна було отримано давно, і він вважається, що й механізм дії имеетодну загальну особливість — здатність блокувати D2-дофаминергические рецептори. Що стосується нових нейролептиків все залишається набагато складніше, хотяопределенные припущення имеются.

Вважають, що у механізмі дії атипичных нейролептиковдалеко не останню роль грає спроможність блокувати 5-НТ2А-серотонинергическиерецепторы. Справді, більшість нових нейролептиків це є хіба що їхнім спільним знаменником. Проблема, проте, ускладнюється тим, що подобноесвойство утворилася не так тільки в атипичных, а й в деяких класичних нейролептиков.

У цьому було припущено, що великої ваги мають не показники абсолютного зв’язування нейролептиками 5-НТ-2А-рецепторов, а ставлення цей показник до величині зв’язування D2-дофаминергических рецепторов.

Основні дані про цим закономірностям представлені нижчий за таблиці більшість атипичных та деякі традиційних антипсихотическихпрепаратов.

Відповідно до представленої таблиці, справді, здатність блокувати серотонинергические рецептори, а найбільшою мерехарактерна для атипичных нейролептиків, хоча досить сильно виражена і в таких класичних препаратів, як хлорпромазин (третє місце) і локсапин (4-еместо). У той самий час у атипового препарату кветиапин ця здатність виражена дуже слабко (друге місце від конца).

Не дає повного уявлення та здатність зв’язуватися з ДА-рецепторами, як і значення відносин зв’язування ссеротонинергическими рецепторами до дофаминергическим рецепторам. Примітно, що у значенням останнього показника хлорпромазин перевершує в 2,6 разарисперидон, 11,4 разу сертиндол, 4,9 разу оланзапин і 24,8 разу кветиапин. Інакше висловлюючись, якщо з запропонованої парадигмі, за якою уатипичных нейролептиків тропізм до серотонинергическим рецепторам повинна перевищувати спорідненість до D2-ДА-рецепторам, то хлорпромазин, як илоксапин, цілком обгрунтовано повинен вважатися атипичным нейролептиком, що мовою звучить як нонсенс.

З іншого боку, кветиапин, яка має показники цього моменту стосунки становлять не менше 1, слід розглядати як классическийнейролептик, що також суперечить клінічної реальности.

Отже, вважатимуться, що відповідності междуклиническим і нейрохимическим підходом щодо оцінки приналежності препаратів до групи типових чи атипичных немає. Вочевидь, до уваги необходимопринимать комплекс та інших нейрорецепторных взаємодій що саме з цього і може виникнути щодо правильне уявлення про місце препарату всистеме координат по «типичности-атипичности ». Не виключено, що визначальним тут кінцевий результат взаємодії несколькихнейромедиаторных систем, що ще потрібно установить.

З іншого боку, категорія «типичности-атипичности «базується поки що виключно на клиническихзакономерностях, біологічна доцільність яких поки що незрозуміла. Це кінцевому підсумку зазначає, що різницю між класичними і атипичными нейролептикамимогут носити дуже умовний і кількісний характер, яка дозволяє казати про жорсткому протиставленні цих груп препаратов.