Застосування лікувальних і профілактичних вакцин проти ВПЛ

В даний час проводять дослідження зі створення терапевтичних вакцин, націлених на онкобілки Е6 і Е7 ВПЛ. Терапевтична вакцина необхідна для того, щоб допомогти імунній системі зруйнувати вірус, а також індукувати клітинну відповідь, спрямовану на елімінацію атипових змінених клітин. Необхідна ефективна вакцина і за наявності передракового стану або навіть ракового захворювання. Однак поки реальних результатів не отримано. Найбільші успіхи досягнуті у створенні профілактичної вакцини. Профілактичні вакцини проти різних типів ВПЛ (залежно від вакцинних типів, що входять до їх складу) — метод первинної профілактики РШМ, екзофітних кондилом, захворювань вульви, піхви, пеніса і, можливо, частини анальних карцином. Створення профілактичних вакцин велике досягнення сучасної медицини. Перша в світі квадрівалентная вакцина (ВПЛ 16, 18, 6, 11) зарестрірована за 13 місяців в 80 країнах світу, внесена в національні календарі імунізації багатьох країн, затверджена для тотальної профілактичної вакцинації дівчаток 10−11 років в США, дівчаток і жінок від 9 до 26 років в Австралії і підлітків (хлопчиків і дівчаток 12−15 років) більшості країн Євросоюзу. Бівалентна вакцина (ВПЛ 16 і 18) зареєстрована в Австрії. Дані вакцини покликані допомагати імунній системі розпізнати і зруйнувати ВПЛ на ранній стадії контакту зі збудником, тим самим запобігти розвитку клінічних симптомів при інфікуванні і забезпечити елімінацію з організму клітин, уражених вірусом.

Дві кандидатні вакцини показали багатообіцяючі результати у великих рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих дослідженнях за участю дівчат-підлітків і молодих жінок.

Комбінований аналіз результатів дослідження і подальшого чотирирічного спостереження показав:

• — 94,7% ефективність у запобіганні інфікування;
• — 96,0% ефективність відносно цервікальної інфекції, персистуючої протягом, як мінімум, 6 місяців;
• — 100% ефективність відносно цервікальної інфекції, персистуючої протягом, як мінімум, 12 місяців;
• — 95,7% ефективність відносно розвитку цитологічних порушень;
• — 100% захист від розвитку всіх ступенів CIN [47].

Грунтуючись на результатах проведених клінічних досліджень, дві вакцини проти ВПЛ подані на реєстрацію в США, країнах Європейського союзу і Росії - вакцина проти ВПЛ типів 6/11/16/18 (Gardasil, MSD) і вакцина проти ВПЛ типів 16 / 18, що містить ад’ювант AS04 (Cervarix, GSK).

* Квадрівалентная рекомбінантний вакцина (6, 11, 16, 18 типів ВПЛ) компанії «Мерк Шарп і Доум Б.В.», Нідерланди — Гардасіл [48]. Квадрівалентная вакцина проти вірусу папіломи людини являє собою стерильну суспензію для ін'єкцій, виготовлену з суміші високоочищених вірусоподібних частинок (ВВч) рекомбінантного основного капсидного білка (L1) ВПЛ типів 6, 11, 16 і 18. Білки L1 продукуються шляхом роздільної ферментації в рекомбінантних Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (штам 1895) і утворюють ВПЛ шляхом самосбірки. ВПЧ для кожного типу очищаються і адсорбуються на алюмінійвмстний Ад’ювант (аморфний гідроксіфосфатсульфат алюмінію). Активні речовини-імуногени, а саме рекомбінантні антигени: L1-білок вірусу папіломи людини в таких співвідношеннях: тип 6 (20мкг), тип 11 (40мкг), тип 16 (40мкг), тип 18 (20мкг).

Період клінічних спостережень за вакцинованими пацієнтками на сьогоднішній день складає 5 років. Проведення повного курсу вакцинації призводить до утворення специфічних антитіл до чотирьох типів ВПЛ-6, 11, 16 і 18 — у захисному титрі більш ніж у 99% вакцинованих на період не менше 36 місяців у всіх вікових групах.

Вакцина Гардасил показана до застосування дітям і підліткам у віці від 9 до 17 років і молодим жінкам у віці от18 до 26 років.

Вакцину вводять внутрішньом'язово в дельтоподібний м’яз або передньолатеральну область стегна. Разова доза вакцини для всіх вікових груп становить 0,5 мл. Рекомендований курс вакцинації складається з 3-х доз і призводится за схемою 0−2-6 місяців. Допускається прискорена схема вакцинації, при якій друга доза вводиться через 1 місяць після першого щеплення, а третя — через 3 місяці після другого щеплення. При порушенні інтервалу між щепленнями курс вакцинації вважається завершеним, якщо три вакцинації проведені протягом 1 року.

Найвищу клінічну ефективність і безпеку вакцини Гардасил підтвердив сукупний аналіз чотирьох рандомізованих плацебо контрольованіх клінічних випробувань, що виконуються відповідно до II і III фазами. У випробуваннях брали участь 20 887 жінок у віці від 16 до 26 років. Частота місцевих та загальних побічних ефектів не перевищила 1% і була вищою, ніж у групі плацебо. Важливо відзначити, що включення в клінічні дослідження проводилося незалежно від вихідного ВПЛ-статусу.

На міжнародній консенсус-конференції з ВПЛ в 2006 р. були представлені дані про те, що вакцина Гардасил нейтралізувала два додаткових онкогенних штаму ВПЛ-31-й і 45-й. Дослідження вакцини в даному напрямку тривають. Вакцина віднесена до категорії В по вагітності, так як не виявлено негативного впливу вакцини на фертильність, вагітність. Її дозволено вводити годуючим жінкам. Тривають також клінічні дослідження квадрівалентной вакцини у жінок старше 26−45 років і у молодих чоловіків. Бівалентна вакцина проти 16 і 18 типів-Церварікс (компанія GSK-ГлаксоСміт Кляйн). Результати дослідження даної вакцини опубліковані після 5 років застосування. Система експресії-клітини комах. Важлива відмінність від вакцини Гардасил (крім відсутності антигенів ВПЛ 6 і 11)-новий ад’ювант виробництва компанії GSK (500мкг гідроксиду алюмінію плюс 50мкг монофосфоріл ліпіду A, MPL). Активні компоненти: 20мкг Аг ВПЛ 16 типу, 20мкг Аг ВПЛ 18 типу. Показана до застосування у віці від 10 до 25 років. Схема вакцинації: рекомендована разова доза для дівчаток старше 10 років і жінок становить 0,5мл. Церварикс вводять внутрішньом'язово в дельтоподібну область руки. Ін'єкції вводять повторно за схемою 0−1-6 місяців. Сероконверсія через 7 місяців після вакцинації спостерігається у 100% жінок, через 5 років спостереження титр стійко зберігається у 98% пацієнток. Середньогеометричні титри вище у молодих жінок. Дані клінічних випробувань показали 100% ефективність вакцин для профілактики CIN і персистуючої папіломавірусної інфекції, викликаних вакцинними типами. В даний час проводять спостереження за 18 тис. жінок у віці від 15 до 25років, а також за 12 тис. жінок у віці від 18 до 25 років. Проводяться клінічні випробування на жінках старше 26 років.

Вважається, що використання нового ад’юванта в бівалентної вакцині забезпечує більш високу імуногенність порівняно з вакцинами, що містять гідроксид алюмінію: вище загальний титр антитіл, який зберігатиметься довше, хоча клінічна значущість більш високих рівнів антитіл поки не встановлена. Зазначений загальний рівень антитіл бівалентної вакцини в 16−26 разів вище, ніж при природному перебігу папіломавірусної інфекції.

При використанні вакцини Церварікс виникає перехресна реакція. Вона дозволяє вважати, що відбувається вироблення AT не тільки до 16 і 18 типам ВПЛ (AT 16 і 18 типів ВПЛ забезпечують захист від 70% видів РШМ), але також до 31 і 45 типам ВПЛ. Поки показана ефективність відносно транзиторного інфікування. Можливо, дана вакцина дозволяє запобігти 80% всіх цервікальних карцином. Бівалентна вакцина безпечна для дівчаток і молодих жінок, ефективно запобігає розвитку цервікальних неоплазій та персистенції папіломавірусної інфекції. Має місце ряд побічних ефектів, властивих практично будь вакцині:

• — Підвищення температури тіла;
• — Поява короткочасного ознобу;
• — Утворення набряку, припухлості в місці ін'єкції;
• — Хворобливість в місці ін'єкції;
• — Кропив'янка [49].