Норваск* та його місце в поліклінічній кардіології серед препаратів групи антагоністів кальцію

Норваск* та його місце в поліклінічній кардіології серед препаратів групи антагоністів кальцію Минулого року в нашій газеті (#3, березень 2001 р.) була надрукована стаття доктора медичних наук А. П. Дорогого «Норваск в поликлинической кардиологии». Вона викликала велике зацікавлення читачів. На адресу редакції та автора публікації надійшло багато відгуків, які свідчать про те, що антагоністи кальцію залишаються одними з перших препаратів у поліклінічній практиці кардіолога і терапевта. У той же час було відмічене і стримане ставлення до них. У своїх листах читачі цікавилися не тільки результатами зарубіжних багатоцентрових контрольованих клінічних досліджень антагоністів кальцію, а й науковими розробками вітчизняних фахівців. Редакція газети разом із автором публікації всі питання розглянули і вирішили повернутися до надрукованого, але вже в контексті загального погляду на всю групу препаратів антагоністів кальцію, шляхів їх розвитку і застосування на сучасному етапі.

Препарати групи антагоністів кальцію (АК) разом із серцевими глікозидами та нітрогліцерином (нітратами) належать до «старожилів» у клінічній кардіології. Серцеві глікозиди вперше були запроваджені в медичну практику у вигляді простих і галенових препаратів у 1775 р. після наукових праць англійського лікаря W.Withering. У 1879 р.

W. Murell вперше застосував нітрогліцерин для зняття приступу стенокардії. У 1883 р. S. Ringer після дослідів на серці жаби встановив значення кальцію для скорочення кардіо-міоцитів. Значно пізніше F. Dengel (1960 р.) синтезував верапаміл, перший препарат, здатний блокувати надходження кальцію у клітини гладеньких м’язів судин та кардіо-міоцитів. A. Heidland (1962) описав антигіпертензивні властивості цього препарату. А. Flekenstein i T. Goldfrain пояснили механізм дії верапамілу і запропонували термін «антагоністи кальцію» [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «1#1 «1 ], який офіційно був прийнятий ВООЗ у 1987 році. Іноді вживають точніші терміни — «блокатори (інгібітори) кальцієвих каналів», «блокатори (інгібітори) потенціалзалежних повільних кальцієвих каналів». Згодом був синтезований ще один препарат, ніфедипін, і вивчені його властивості (Bosser i Vater, 1966). З 1969 р. ніфедипін почали широко застосовувати при стенокардії і аритміях. У 1971 р. A. Sato зі співавторами відкрили й описали ділтіазем, також антиангінальний і антиаритмічний препарат.

Таким чином, за короткий період часу були створені, вивчені й досить швидко впроваджені в клінічну практику перші препарати групи АК — верапаміл, ділтиазем і ніфедипін із різними хімічними структурами, фармакологічними властивостями і функціями.Верапаміл представляє групу похідних фенілалкіламіну і є родоначальником селективних АК з переважаючим впливом на серце, який проявлявся негативними хроной інотропним ефектами. В результаті зменшувалася частота і сила серцевих скорочень, а відтак і потреба міокарда в кисні. Вплив препарата на роботу синусового та атріовентрикулярного (АВ) вузлів викликав при суправентрикулярних аритміях антиаритмічний ефект. На судинний тонус і показники загальнопериферичного опору судин вплив верапамілу був незначним. Отже, головні клінічні властивості верапамілу характеризувалися антиангінальною, антиішемічною й антиаритмічною дією.

Ніфедипін представляє групу АК, похідних дигідропіридину, з переважаючим впливом на периферичні судини, викликає вазодилатацію, зменшення тонусу і загальнопериферичного опору судин. Клінічним результатом такої дії в першу чергу був антигіпертензивний ефект. Негативні хроной інотропні властивості та антиаритмічна дія були незначними або не виявлялися зовсім. Нині ця група препаратів АК розвивається дуже інтенсино.

Ділтиазем представляє групу АК, похідних бензотіазепіну. За своїми фармакологічними і клінічними властивостями він займає місце між верапамілом і ніфедипіном, має помірну хроной інотропну дію, чіткий антиангінальний і антигіпертензивний ефекти.

У новій класифікації АК [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «6#6 «6 ] представлені особливості препаратів різних поколінь (HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com\tabl-24.html «табл. 1). У таблиці відсутні препарати групи піперазину (цинаризин, флунаризин), які широко використовуються в неврології, і похідні мензимідазоліну тетраліну — мебіфредил (нозікор), який нерідко використовують як антигіпертензивний препарат. Лацидипін не зовсім задовольняє вимоги до АК третього покоління у зв’язку з тим, що його біодоступність досить низька, в межах 2−9%, а в амлодипіну досягає 60−80%. Деякі препарати, зазначені в таблиці, до 2000 р. не були зареєстровані на українському фармацевтичному ринку [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «7#7 «7 ], але представляють певний клінічний інтерес. До таких препаратів можна віднести нікардипін. У багатьох країнах він реалізується у звичайних і ретардних таблетках, а також у вигляді розчину для внутрішньовенного введення. Використовується нікардипін в ургентній кардіології для лікування гіпертонічних кризів. Він повністю відповідає антигіпертензивним препаратам для парентерального введення з передбачуваним ефектом. Титрування дози при внутрішньовенному введені препарата дозволяє без ризику розвитку гіпотонії досягати цільового рівня артеріального тиску. Важливо, що надалі можливий плавний перехід на лікування таблетками.

Антагоністи кальцію другого покоління (підгрупи IIa і IIb) відрізняються від препаратів-прототипів поліпшеними фармакологічними властивостями, більшою тривалістю дії, вибірковістю і вазоселективністю, меншим негативним інотропним ефектом та впливом на скоротливість міокарда і АВ-провідність.

До підгрупи IIa належать препарати в іншій фармакологічній (ретардній) формі з повільним вивільненням діючої речовини у шлунково-кишковому тракті, завдяки чому збільшувався час до досягнення максимальної концентрації препарату в крові та подовжувався період напіввиведення його з плазми крові. Таким чином вдалося уповільнити початок дії препаратів і значно подовшити тривалість дії.

До підгрупи IIb належать нові дигідропіридинові препарати з поліпшеними фармакодинамічними і/або фармакокінетичними властивостями, з меншою хроной інотропною дією, але з більшою вибірністю і вазоселективністю, меншим пригніченням атріовентрикулярної провідності. Найбільша вазоселективність характерна для ісрадипіну, нікардипіну і фелодипіну, а вибірковість — для німодипіну стосовно судин головного мозку, тому його переважно застосовують для лікування ішемічних мозкових інсультів та субарахноїдальних крововиливів.

Отже, АК другого покоління відрізняються від препаратів першого покоління поліпшеними фармакокінетичними властивостями, досягнутими за рахунок розробок нових фармакологічних форм. Зрозуміло, що за таких умов клінічні ефекти по суті не могли змінитися, проте тривалість дії стала довшою в часі, тобто пролонгованою. Через це препарати АК другого покоління не позбавлені тих особливостей, які обмежували ефективність і безпеку застосування препаратів попереднього покоління, а саме низької біодоступності (в межах 40%), все ще значних коливань концентрації препаратів у плазмі крові в період між прийомами і розвитку несподіваних клінічних ефектів. До них можна також віднести відомий феномен «обкрадання», коли вазодилатація настає у першу чергу в нормальних малозмінених судинах і «запізнюється» у судинах з ознаками атеросклеротичного процесу. У пацієнтів з АГ при тривалому лікуванні виникає інший феномен — зникнення або вислизання антигіпертензивного ефекту, який спостерігається при лікуванні інгібіторами АПФ, діуретиками, а також АК [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «8#8 «8 ].

Дуже важливим стимулом для розвитку клінічних досліджень АК були фундаментальні дані останніх років про рецепторні механізми дії препаратів. Саме вони призводять до зменшення збудливості і скоротливості м’язів судинних стінок та кардіо-міоцитів за рахунок гальмування електромеханічних процесів, викликаних іонами Са2+. АК гальмують входження іонів кальцію до клітин по «повільних» потенціалзалежних кальцієвих каналах. Кальцієві канали створюються з макромолекулярних білків, які «розтинають» клітинні мембрани. Саме по таких каналах відбувається двосторонній рух іонів кальцію до клітини міофібрили і назад. Кожний такий канал пропускає близько 30 000 іонів кальцію за секунду. Селективність каналів досить відносна, тому що по них проходять також іони натрію, стронцію, водню. Входження іонів кальцію до каналів після деполяризації клітинної мембрани відбувається повільніше, ніж іонів натрію, тому потенціалзалежні кальцієві канали називають «повільними» на відміну від «швидких» натрієвих каналів. Скорочення скелетних м’язів обумовлюється потоком іонів Na+ по так званих натрієвих каналах. Збудження синусового, передсердно-шлуночкового вузлів і скорочення клітин гладеньких м’язів судин головним чином залежить від потоку Са2+ через повільні кальцієві канали, а збудження і скорочення міокарда — з роботою як натрієвих, так і кальцієвих каналів. На сьогодні відомо шість кальцієвих каналів [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «12#12 «12 ].

Кальцієві канали L-типу мають п’ять фрагментів — a1, a2, b, g і s (HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com\tabl₁−2.html «табл. 2). Головне значення має a1-фрагмент, на поверхні якого знаходяться рецептори, з якими і взаємодіють антагоністи (блокатори або інгібітори) кальцію. Власне a1-фрагмент і виконує функції кальцієвого каналу. Вони знайдені у провідниковій системі серця, у міофібрилах міокарда, у гладеньких м’язах судин. Інші частинки або фрагменти (a2, b, g і s) відіграють стабілізуючу роль. «Повільні» кальцієві канали діляться на три типи — Т (transient), L (longlasting large capacitance) і N (neuronal). Крім цих, виділяють ще канали P, Q і R-типів. Вважають, що канали R-типу вивільнюють ендотелійзалежний розслаблюючий фактор і ендотелін-1 з ендотеліальних клітин судинної стінки. Крім каналів L-типу, для клініки мають значення канали Ті N-типів.

Таким чином, у кардіологічній практиці переважно використовуються АК L-типу, АК Т-типу (мібефредил), АК Lі Т-типів (ісрадипін), у неврології - флюнаризин і цинаризин.

Мібефредил, амілорид, ісрадипін не є селективними блокаторами відповідних каналів. Мібефредил й ісрадипін здатні блокувати також канали L-типу.

Канали Ті L-типів знайдені в міокарді і гладких м’язах судин. Канали N-типу є тільки в мембранах нейронів. Т-канали дуже швидко інактивуються, у зв’язку з чим потік іонів кальцію через них незначний. Канали L-типу інактивуються дуже повільно, тому через них до клітини проникає більша частина позаклітинного кальцію. Саме ці канали і є чутливими до дії АК, у той час як Ті N-канали не мають відповідних рецепторів і не чутливі до цих препаратів [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «13#13 «13 ].

Застосування результатів фундаментальних досліджень по вивченню рецепторних механізмів функціонування кальцієвих каналів до клінічних проблем АК першого-другого поколінь дало можливість вирішувати їх не шляхом модернізованого удосконалення фармакологічних форм препаратів, а створенням нової хімічної структури. Препарати третього покоління відрізняються від препаратів другого покоління не фармакологічною формою, а хімічною структурою. Фактично, це нова група препаратів даного класу. Для них у першу чергу характерною є висока біодоступність (60−80%), незначні коливання концентрації діючої речовини у плазмі крові в проміжках часу між прийомами препаратів, тривалий період напіввиведення (45 і більше годин), що робить непотрібним створення ретардних фармакологічних форм. Головна перевага препаратів нового покоління полягає в тому, що клінічний ефект триває дуже довго (24 і більше години) і настає повільно.

Перший оригінальний препарат нового покоління АК L-типу був синтезований компанією «Pfizer Inc.» (США), зареєстрований в Україні під патентованою торговою назвою Норваск (амплодипін), випускається в таблетках по 5 і 10 мг. Від інших АК він відрізняється не фармакологічною формою, а хімічною структурою, яка визначає фармакокінетичні, фармакодинамічні і клінічні властивості препарату. Це — перший препарат насправді тривалої дії за хімічними властивостями, а не за технологією упаковки діючої речовини. У молекулі Норваску міститься лужний аміноетоксиметиловий ланцюжок, зв’язаний із дигідропіридиновим кільцем у 2-й позиції. Всі інші дигідропіридинові АК мають у 2 і 6 позиціях дигідропіридинового кільця метиленові групи. Саме лужна природа Норваску визначає його фармакокінетичні властивості. Норваск добре розчиняється у воді, його рН становить 8,7, в організмі препарат знаходиться в іонізованому стані (>90%) при фізіологічних значеннях рН 7,4, тоді як інші дигідропіридини відносно нейтральні [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «14#14 «14 ]. Високий ступінь іонізації дає Норваску можливість тісно взаємодіяти з фосфатними групами фосфоліпідів клітинних мембран, що свідчить про його велику спорідненість до клітинних мембран взагалі [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «15#15 «15 ]. Аміноетоксиметиловий ланцюжок гальмує окислення Норваску в печінці, через що виведення його з організму відбувається повільно [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «16#16 «16 ].

Отже, ефект першого проходження через печінку або пресистемний метаболізм Норваску до поступання його в системний кровообіг незначний, що визначає високу біодоступність препарата. Серед інших антагоністів кальцію Норваск за цим показником займає перше місце — 64% (52−88%), найближчі до нього нітрендипін — 29,5% (14,4−55,1%) та ісрадипін — 17% (15−20%). У всіх інших препаратів, навіть у ретардній формі, біодоступність залишається низькою, оскільки вони активно метаболізуються при першому проходженні через печінку. В системний кровообіг потрапляє відносно незначна і варіабельна кількість діючої речовини, через що дуже важко прогнозувати клінічну дію й ефективність препарату і ще важче визначитися з вірним дозуванням.

Другою, дуже важливою особливістю Норваску, що вирізняє його з-поміж інших АК, є надто повільне (до п’яти годин) зв’язування його з рецепторами і наступне, також дуже повільне, вивільнення з них. Це, без перебільшення, абсолютно унікальна властивість, яка зумовлює дуже повільний розвиток, скажімо, вазодилатації, зниження артеріального тиску та інших змін гемодинаміки і таке ж повільне їх припинення [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «16#16 «16 ].

Саме такі фармакокінетичні властивості Норваску дозволяють уникати швидкої вазодилатації, розвитку рефлекторної тахікардії та стимуляції симпатичної нервової системи. Цілком очевидно, що за цих умов значно зменшується частота притаманних для дигідропіридинових АК таких небажаних реакцій, як прилив крові до обличчя, розпираюча, пульсуюча біль у голові, запаморочення і серцебиття. В цілому, за результатами різних досліджень, при лікуванні пацієнтів з АГ ретардними формами ніфедипіну частота побічних реакцій була достовірно вищою, ніж при лікуванні Норваском (41 і 27%, р<0,05) і нітрендипіном (39,5 і 5%, р<0,001) [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «17#17 «17, 18 ].

Виняткові фармакокінетичні властивості Норваску при лікуванні АГ відкривають більші можливості, ніж ретардні форми верапамілу, ділтиазему, ніфедипіну, нісолдипіну і фелодипіну. Ретардні форми препаратів групи АК здатні впливати лише на такий показник фармакокінетики, як абсорбція, і не можуть впливати на всі інші параметри фармакокінетики, від яких залежать клінічні властивості й особливості дії препарату. Зокрема, йдеться про метаболізм при першому проходженні препарату через печінку, розподіл у тканинах організму, елімінацію та екскрецію. Головний недолік ретардних форм АК полягає в тому, що одразу після закінченя процесу вивільнення і абсорбції діючої речовини із шлунково-кишкового тракту виявляються всі характерні фармакологічні (зниження активності), фармакодинамічні (швидке виведення з крові) і клінічні ознаки (зниження антиішемічної, гіпотензивної дії тощо), які обмежують безпечне та ефективне лікування.

Норваск — поки що єдиний оригінальний препарат групи АК із пролонгованою (24 і більше години) дією, який за своєю хімічною структурою дійсно належить до нового покоління похідних дигідропіридину. Його неперевершені клінічні властивості доведені в багатьох контрольованих клінічних дослідженнях і перевірені шляхом метааналізу цих досліджень. На головних результатах таких робіт, а також робіт вітчизняних вчених ми зупинимося трохи пізніше.

Лікарям важливо знати ще про одну обставину. В аптечній мережі з’являються генерики діючої речовини оригінального препарату. Є дані про нерівнозначну клінічну ефективність препаратів різних комерційних фірм. Якщо дослідженнями не встановлена терапевтична біоеквівалентність оригінального препарату і генерика, то результати контрольованих клінічних досліджень оригінального препарату не можна автоматично ідентифікувати з генериками. Останні, звичайно, дешевші, проте пацієнтам не можна механічно призначати найдешевші ліки [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «19#19 «19 ].

На відміну від верапамілу, ділтиазему і ніфедипіну, в Норваску незначний досистемний метаболізм під час першого проходження через печінку, тому його біодоступність коливається від 52 до 88%, становлячи в середньому 64% (у верапамілу — 10−30%, у ділтиазему — 30−60%, у ніфедипіну — 30−35%). Препарат повільно, проте повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, їжа не впливає на цей процес. У інших препаратів залежно від прийому їжі абсорбція може або зменшуватися (верапаміл), або збільшуватися (фелодипін). Період напіввиведення у Норваску значно більший, ніж у інших АК, і становить у середньому 36 годин із коливаннями від 35 до 50 годин. З віком як у здорових осіб, так і у пацієнтів з АГ період напіввиведення Норваску дещо збільшується, але це не вимагає корекції дози. При цирозі печінки період напіввиведення значно збільшується (до 60 годин), тому доза Норваску в пацієнтів із порушеною функцією печінки мусить бути меншою. У фелодипіну період напіввиведення становить 10 годин, у ісрадипіну і нітрендипіну — 7−8 годин, у нікардипіну і німодипіну — по 5 годин. Після прийому всередину 10 мг препарату пікова концентрація у плазмі крові досягається повільно, через 7,6±1,8 годин, а постійна — через 7 днів після його прийому протягом 14 днів [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «20#20 «20 ]. Толерантність до препарату протягом одного року лікування не розвивається [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «21#21 «21 ].

Z20com orvask-1.shtml.htm «l «22#22 «22 ]. Із клінічної точки зору дуже цікавими були результати дослідження дії Норваску у хворих з АГ під час проведення проби з дозованим фізичним навантаженням. Виявилося, що приріст частоти серцевих скорочень і артеріального тиску на пікові навантаження був меншим, ніж на плацебо [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «23#23 «23 ].

Антиангінальний ефект Норваску в пацієнтів з ІХС вивчався в багатьох дослідженнях [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «24#24 «24 ]. Зокрема, було доведено, що Норваск у дозах від 1,25 до 10 мг на добу збільшував загальну тривалість фізичного навантаження, термін часу до виникнення больового симптому, зменшував депресію сегмента ST>1 мм, частоту приступів стенокардії і потребу в нітрогліцерині.

Найпереконливіші результати про безпечність і ефективність Норваску як антиангінального препарату були отримані в двох контрольованих клінічних дослідженнях — САРЕ (Circadian Antiischemia Program in Europe) і САSIS (Canadian Amlodi-pine/atenolol in Silent Ischemia Study) [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «25#25 «25, 26 ]. Вони свідчили про те, що лікування хворих з ІХС і стабільною стенокардією Норваском у дозі 5−10 мг на добу вже через два місяці приводить, за даними амбулаторного моніторингу ЕКГ, до достовірного зменшення частоти епізодів ішемії міокарда (в середньому на 60%), приступів стенокардії і потреби в прийомі нітрогліцерину. Норваск виявився ефективнішим за атенолол по впливу на толерантність до фізичного навантаження. Одночасно була встановлена дуже добра переносність препарату. Через небажані реакції атенолол доводилося відміняти в 14,6% випадків, Норваск — у 2%, плацебо — в 3,1%.

Антиангінальна та антигіпертензивна дія препарату Норваск у дозі 5−10 мг на добу вивчалася при лікуванні протягом трьох тижнів 54 хворих із ІХС та АГ віком 35−60 років [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «27#27 «27 ]. Встановлено, що антиангінальний і антигіпертензивний ефекти настають не одразу після призначення препарату, а значно пізніше, оскільки максимальна його концентрація в плазмі крові зростає поступово, протягом 7−8 днів. Ефективність лікування виявляється через три тижні у 56% хворих. Отже, це препарат не для стаціонарного призначення, а для тривалого лікування в поліклінічних умовах.

Відомо, що характерним симптомом прогресування ІХС, АГ, кардіо-міопатії є розвиток систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) і серцевої недостатності (СН). При діастолічній СН, зумовленій зростанням ригідності міокарда, порушенням розслаблення і наповнення ЛШ, розвитком системного та легеневого застою і легеневої гіпертензії, препарати групи АК, як правило, показані. При систолічній СН, коли мають місце зменшення фракції викиду (ФВ) менше 40−45%, дилатація ЛШ (кінцевий діастолічний розмір 55 мм і більше) та лівого передсердя (більше 40 мм), вислуховується третій тон (швидке наповнення ЛШ у діастолу), шлуночкові аритмії, застосування таких препаратів є великою проблемою в кардіологічній практиці [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «28#28 «28 ].

Для верапамілу, меншою мірою для ділтиазему, характерні негативні інотропні та хронотропні властивості, що за умов систолічної СН призводить до погіршення гемодинамічних показників, тому вони протипоказані у таких пацієнтів. Препарати дигідропіридинового ряду, як артеріолярні вазодилататори, розглядалися перспективними при систолічній СН, тому що могли збільшувати ФВ ЛШ. На початку 90-х років ХХ століття з’ясувалося, що дигідропіридини першого та другого покоління себе не виправдовують, бо викликають при тривалому застосуванні збільшення випадків смертності і частоти госпіталізації.

Отже, проблема поліпшення лікування таких хворих залишалася відкритою. З появою в кардіологічній практиці Норваску було проведено цілий ряд клінічних досліджень з метою вивчення впливу препарату на виживання хворих із вираженою СН (ФВ менше 30%). Зокрема, було встановлено, що Норваск ефективно збільшував ФВ і зменшував периферичний судинний опір [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «29#29 «29 ]. При застосуванні стандартної терапії серцевими глікозидами, діуретиками та інгібіторами АПФ у комбінації з Норваском при лікуванні СН виявилося, що препарат здатний, на відміну від інших дигідропіридинів, підвищувати толерантність до фізичного навантаження [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «30#30 «30, 31,32 ].

У великих рандомізованих багато-центрових контрольованих клінічних дослідженнях PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation, 1996) та PRAISE-2 було доведено безпечність включеня Норваску до комплексної терапії лікування пацієнтів з АГ та/або ІХС при супутній серцевій недостатності [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «33#33 «33, 34, 35, 36, 37 ].

У дослідженні SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction, 1997) для лікування СН хворих із систолічною дисфункцією до стандартної терапії додавали ніфедипін, проте він не виправдав сподівань, бо збільшувався відносний ризик розвитку фатальних і нефатальних інфарктів міокарда з 8,4 до 13% (р<0,002) та госпіталізації зі стенокардією з 13,9 до 22,6% (р<0,001).

Таким чином, всі відомі препарати групи АК, за винятком Норваску, не довели свою безпечність при систолічній дисфункції ЛШ. Тільки Норваск з точки зору безпечності можна призначати при лікуванні СН на фоні стенокардії і АГ, особливо в тих випадках, коли інгібітори АПФ, діуретики і нітровазодилататори неефективні або непоказані.

Яке значення мають результати таких досліджень для кардіології нашої держави? Відповідь очевидна, якщо звернутися до статистичних даних і динаміки показників.В Україні у 2000 р. було зареєстровано 11 261 пацієнтів із кардіоміопатією (27,72 на 100 тисяч дорослих та підлітків). Щороку виявляється більше 3 тисяч (7,82 на 100 тисяч), серед яких 79,5% випадків припадає на працездатний вік. Смертність серед усього населення при цій патології у 2000 р. досягала 25,507 (в містах — 22,029, у селах — 32,895), серед чоловіків — 35,890 (в містах — 32,963, у селах — 42,154), серед жінок — 18,466 (в містах — 12,469, у селах — 24,906) і продовжує зростати. Тільки за 1999;2000 рр. серед населення вона збільшилася на 11% (в містах — на 6,8%, у селах — на 17,6%), серед чоловіків — на 12,9% (в містах — 11,8%, у селах — 14,8%), серед жінок — на 20,6% (в містах зменшилася на 3,1, у селах збільшилася на 21,8%). Середній вік померлих чоловіків становить 52,4 років (працездатного віку — 45,8), жінок — 65,9 років (працездатного віку — 43,8, у віці до 60 років — 46,7).

Головними причинами летальних випадків при дилатаційній кардіо-міопатії (ДКМП) є СН, раптова смерть і смерть від аритмії, тобто ті причини смерті, на які можна ефективно впливати, включаючи до лікування Норваск. Втрати життєвого потенціалу при цій патології у 2000 р. досягли 143 248 потенційно втрачених років життя з розрахунку у віці до 65 років. Важливість такої думки полягає в тому, що вона відповідає принципам доказової медицини (evidence-based medi-cine). На відміну від АК дигідропіридинового ряду попередніх поколінь, Норваск вважається безпечним препаратом при СН неішемічного генезу, особливо при ДКМП. Про ефективність та переваги Норваску над іншими препарати групи АК свідчать клінічні дослідження і досвід вітчизняних вчених при лікуванні СН [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «39#39 «39 ], ІХС з АГ [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «40#40 «40 ]. Багато дослідників стверджують, що Норваск у вигляді монотерапії АГ ефективний при досягненні цільового артеріального тиску в 76,8−80% випадків. В інших випадках цільовий тиск можна досягти шляхом комбінації Норваску з b-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «41#41 «41, 42 ] або діуретиками [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «43#43 «43, 44 ].

При амбулаторному моніторингу артеріального тиску встановлено, що Норваск через 1 і 6 місяців лікування достовірно знижує середньодобовий і середньоденний систолічний і діастолічний артеріальний тиск та нормалізує циркадний ритм артеріального тиску. Одночасно через 6 місяців лікування зменшувалася попередньо збільшена маса міокарда лівого шлуночка та поліпшилася діастолічна функція ЛШ [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «45#45 «45 ]. При лікуванні АГ побічна дія Норваску зустрічалася у 2,5 раза рідше, ніж у ретардних форм ніфедипіну (5 і 12% відповідно). Норваск меншою мірою, ніж ніфедипін, викликав надлишкову вазодилатацію, що схиляє співвідношення «користь-ризик» у бік більшої ефективності та кращої переносності Норваску [ HYPERLINK «file:///D:\T%20E%20L%20E%20P%20O%20R%20T%20pro\health-ua%20com orvask-1.shtml.htm «l «45#45 «46 ].

Література.

Fleckenstein A. History of calcium antagonists// Circulation Research 1983;52:I3-I16.

The sixth report the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC-VI)// Arch Intern.Med.1997;157:2413−2446.

1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension //J. Hypertens 1999;17:151−183.

Васильева Н.Н., Лупанов В. П., Наумов В. Г. Оценка длительного лечения коринфаром, финоптином и их сочетанием у больных с постинфарктным кардио-склерозом с желудочковыми нарушениями ритма. // Рос. кардиол. журнал. 2000, # 4(24), с. 45−51.

Шлант Р.К., Александер Р. В. Клиническая кардиология. Руководство для врачей. Пер. с англ. М. — С.-Пб.: БИНОМ — Невский диалект. 1998, 576 с.

Toyo-Oka T., Nayler W. Third generation calcium entry blockers //Blood Press 1996; 5:206−208.

Регістр лікарських засобів України станом на 01.01.2001 р. Офіційне видання. 2000, 791с.

Маколкин В. И. Феномен «ускользания» при лечении гипертонической болезни .//Российский медицинский журнал. 2001, # 1, с. 14−16.

Abrams J. The brief saga of transdermal nitroglycerin discs: paradise lost //Amer. J. Cardiology 1984; 54: 220−224.

Коваль С. Н. Современные подходы к лечению больных с артериальной гипертензией. //Український терапевтичний журнал. 2001, 3;4, с. 64−68.

Chanine R. A, Feldman R.L., Giles T. D et al. Randomized placebo-controled trial of amlodipine in vasospastic angina//J.Am.Cardiol.1993;21:1365−1370.

Сидоренко Б.А., Преображенский Д. В. Диапазон применения современных антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях. //Тер. архив. 1998, 70; 12, с. 80−84.

Терапевтический справочник Вашингтонского университета. 2-е русское издание. Под ред.Ч. Кэри, Х. Ли и К. Велтье. Пер. с англ. «Практика», Липпин Котт, 2000, 879с.

Beresford A.P., Mc Gibney D., Humphrey M.I. et al. Metabolism and kinetics of amlodipine in man //Xenobiotica 1988;18:245−254.

Mason R.P., Campbell S.F., Wang S.D., Herbette L.G. Comparison of location and binding for the positively charged 1,4-dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine with uncharged drug of this class in cardiac membranes //Nol. Pharmacol. 1989; 36: 634−640.

Burges R.A. Review of the pharmacology of amlodipine //J. cardiovasc. Pharmacol. 1992; 20; Suppl. A: S1-S5.

Nayler W.G., Gu X.H. The unigue binding properties of amlodipine: A long-acting calcium antagonist// J. Hum. Hypertens. 1991;5(suppl1): 55−59.

Hoise E., Bremner A.D., Fell P.J. et al. Comparison of early side effect with amlodipine and nifedipine retard in hypertension //Cardiology 1992; 80(suppl 1): 54−59.

Waeber B., Borges E.T., Chtisteler P. et al. Amlodipine compared to nitrendipine in hypertensive patients: The effects on toleration in relationship to the onset of action// Cardiology 1992; 80(suppl 1): 46−53.

Vagra K. Hypertensive effects of Tensiomin //Cardiol. Hungar 1998; 17(2):165−197.

Faulkner J.K., Mc Gibney D., Chasseaud L.F. et al. The pharmacocinetics of amlodipine in healthy volunteers after single intravenous and oral doses and after 14 repeated oral doses given once daily //Brit. J. clin. pharmacol.1986; 22: 21−25.

Frick M.H., Mc Gibney D., Tyler H.M. A dose-response study of amlodipine in mild moderate hypertension //J. Intern. Med. 1989;225:101−105.

Mroczek W.J., Burris J.F., Allenby K.S. et al. A double-blind evaluation of the effect of amlodipine in ambulatory blood pressure in hypertensive patients //J. cardiovasc. pharmacol. 1988; 12.Suppl.7: S79-S84.

Heber M.E., Bridgen G., Al-Khawaja L. et al. Twenty four hour blood pressure control with once daily calcium antagonist amlodipine //Brit. J. clin. Pharmacol.1989; 27: 359−365.

Deedwania P., Cheitlin M., Das B. et al. Double blind crossover comparison of amlodipine at three doselebels and placebo in chronic stable angina //Amer.Heart J. 1989; 118:1132−1133.

Deanfield J.E., Detry J.-M., Lichtlen P.R. et al. Amlodipine reductes transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE trial)//J.Am.Coll.Cardiol.1994;24:1460−1467.

Davies R.F., Habibi H., Klinke W.P. et al. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmil exercise and ambulatory monitoring// J.Am.Coll.Cardiol.1995;25:619−625.

Лутай М.І., Ванжура В. М. Досвід клінічного використання амлодипіну антагоніста кальцію з унікальними фармакологічними властивостями. // Ліки. 1998, N2, с. 114−117.

Воронков Л.Г. Антагоністи кальцію та серцева недостатність: амлодипін як засіб вибору?// Ліки. 1998, N2, с.118−120.

Tonkon M.J. Beneficial long-term hemodynamic and clinical effect of amlodipine in chronic heart failure// Calcium Antagonists and Heart Failure.-Cologne, Germany.-May 25.1997.-P.7.

Udelson L. Amlodipine — well tolerated in heart failure/ 2nd European Meeting on Calcium Antagonists.-Amsterdam, 25−27, Oct. 1995 (Congress Highlights) — P.2.

Packer M., Nicod P., Khandheria et al. Randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled evaluation amlodipine in patient with mild-to-moderate heart failure //J Am Coll Cardiol 1991;17: Suppl A: 274A.

Smith W.B., DcAbate A.C., Gollub S.R. et al. Beneficial long-term hemodynamic and clinical effects of amlodipine in chronic heart failure: Result of a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study //Circulation 1994; 90: Suppl 1:1−603).

No benefit of amlodipine in PRAISE-2. Available аt www. the heart.org. accessed on March 16, 2000.

Packer M., O’Connor M., Ghall J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure //New Engl J Med 1996;335:1107−1114].

Pressler M.L., Carson P.E., Miller A. B et al. Safety of amlodipine in severe heart failure: reduction of sudden death in non-ischemic heart disease //J Am Coll Cardiol 1996; 27: Supll: 281A.

RAISE-2: Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation. Available at internet accessed on March 21,2000.

Sacata Y., YamamotoK., Mano T. Amlodipine Prevents Transition to Diastolic Heart Failure with Preserved Systolic Function in Hypertensive Rats //Circulation 2000; Suppl.: II-625:3030.

Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Effect of the calcium antagonist felodopine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Study Trial (V-Heft) Study Group //Circulation 1999; 96: 856−863.

Сабадашин Р.О., Гашинська О. С., Шумлянський І.В., Гашинський І.В. Оцінка гіпотензивної дії амлодипіну, фелодипіну та ніфедипіну тривалої дії у лікуванні пацієнтів з гіпертонічною хворобою та хронічною серцевою недостатністю.// Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. Матеріали об'єднаного Пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів. К., 2001, с. 178.

Бичко М.В., Прокоп М. М., Бичко Я. М. Сравнительная оценка эффективности применения нифедипина и амлодипина у пациентов со стенокардией, ассоциированной с гипертонической болезнью. Там же, с. 60.

Гусейнова Р.К., Казанбиев Н. К., Атаева З. Н. и соавт. Лечение артериальной гипертензии антагонистами кальция пролонгированного действия. //Кардиология: эффективность и безопасность, диагностика и лечение. Российский национальный конгресс кардиологов. М., 2001, с. 111.

Сабадашин Р.О., Гашинська О. С., Шумлянський І.В., Гашинський І.В. Оцінка гіпотензивної дії амлодипіну, фелодипіну та ніфедипіну тривалої дії у лікуванні пацієнтів з гіпертонічною хворобою та хронічною серцевою недостатністю.// Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. Матеріали об'єднаного пленуму Правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів. К., 2001, с. 178.

Barris J.F., Ames R.P., Applegate W.B. et al Double blind comparison of amlodipine and hydrochlortiazide in patients with mild moderate hypertension // J. Cardiovascular Pharmacol. 1988; 12: Suppl. 7: S98-S102.

Glasser S.P., Chrysant S.G., Graves I. et al. Safety and efficacy of amlodipine added to hydrochlortiazide therapy in essential hypertension //Amer. J. Hypertens. 1989; 2: 154−157.

Купчинская Е.Г., Лизогуб И. В. Антигипертензивная и гемодинамическая активность амлодипина при его длительном применении.// Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. Матеріали об'єднаного пленуму Правління Українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів. К., 2001, с. 172.

Викторов А.П., Митченко Е. И., Шараева М. Л. Эндотелиальная дисфункция как маркер побочных реакций дигидропиридиновых антагонистов кальция. Там же, с. 162.

Таблиця 1. Класифікація антагоністів кальцію Групи препаратів (специфічність) Перше покоління Друге покоління Третє покоління.

II a II b.

Фенілалкіламіни (артерії <�міокард) Верапаміл Верапаміл SR Аніпаміл Галлопамід

Бензотіазепіни (артерії = міокард) Дилтіазем Дилтіазем SR Клентиазем Алтизем**

Дигідропіридини (артерії >міокард) Ніфедипін Ніфедипін SR/GITS* Ісрадипін SRO Нісолдипін SR Фелодипін ER Нікардипін SR Бенідипін Ісрадипін Манідипін Нікардипін Німодипін Нісолдипін Нітрендипін Нівалдипін Фелодипін Амлодипін Лацидипі Леркинідипін** Цилнідипін**.

Примітки:

* SRsustained release; GITS — gastrointestinal system; SRO — sustained release oral; ЕR — extended release;

** препарати в клініці вивчені мало.

Таблиця 2. Основні типи і функції потенціалзалежних кальцієвих каналів Типи каналів Припустимі функції каналів Селективні блокатори.

L Скорочення кардіоміоцитів, скелетних м’язів*, гладеньких м’язів судин, автоматизм синусового вузла, проведення збудження через атріовентрикулярний вузол (АВ-вузол), вивільнення деяких гормонів Верапаміл, ділтиазем, інші АК.

T Автоматизм синусового вузла, проведення збудження через АВ-вузол, скорочення гладеньких м’язів клітин, регуляція синтезу білка, проліферація клітин, вивільнення деяких гормонів Мібефредил, флунаризин, цинаризин.

N Вивільнення нейромедіаторів і гормонів Амілорид.

Q Вивільнення нейромедіаторів ;

R Стимуляція вивільнення епітелійзалежного розслаблюючого фактору, ендотеліну-1 з ендотеліальних клітин судинної стінки і нейромедіаторів Ісрадипін Примітка:

* потенціалзалежні кальцієві канали скелетних м’язів не чутливі до верапамілу, ділтіазему і ніфедипіну.