Диагностика і лікування рефрактерной стенокардії

Диагностика і лікування рефрактерной стенокардии

Д.м.н. В. П. Лупанов Институт клінічної кардіології їм. О. Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва Рефрактерная стенокардія характеризується такими ознаками:

— наявність об'єктивних показників ішемії міокарда;

— важкі клінічні симптоми;

— всі відомі (та загальноприйняті) терапевтичні засоби лікування хворих на максимально які дозах би мало бути вичерпані [1].

Больной з рефрактерной стенокардією має виражене обмеження звичайній фізичної активності або здатний її виконувати без дискомфорту (ФК по Канадської класифікації III-IV). У хворих є об'єктивні докази ішемії міокарда (проба з фізичною навантаженням, стресс-эхокардиография, сцинтиграфія міокарда з 201-Tl та інших.) Симптоми важкої стенокардії зберігаються, попри максимально стерпну «агресивну» антиангинальную терапію (деякі хворі неспроможні переносити традиційну антиангиальную терапію из-за появи побічні ефекти препаратів).

Рефрактерная стенокардія буває два види: гостра і хронічна. Відомо, що атеросклероз перестав бути лінійним процесом, це, скоріш захворювання, має фази стабільності та політичної нестабільності. Раптові і непередбачувані зміни симптоматики є результатом різного рівня деструкції бляшки.

Патогенез гострої рефрактерной стенокардії у часто пов’язані з неокклюзирующим просвіток судини тромбом лежить на поверхні зруйнованої чи эрозированной атеросклеротичної бляшки, на перше місце лікуванні у випадках виходять антикоагулянти (наприклад, низькомолекулярний гепарин). Слід відрізняти рефрактерную стенокардию від гострого коронарного синдрому, що включає у собі нестабільну стенокардию і інфаркт міокарда. Причиною гострого коронарного синдрому вважають розрив атеросклеротичної бляшки й освіту тромбу на місці розвиненого дефекту і дистальную окклюзию враженого коронарного судини. Причому найважливішими детермінантами розвитку обумовлених тромбозом гострих коронарних синдромів є склад парламенту й схильність до розриву бляшки, а не її об'єм і відповідна тяжкість стеноза.

Стратегия лікування гострої форми рефрактерной стенокардії має базуватися на патогенезі, тяжкості симптомів, рівня виразності миокардиальной ішемії, виразності поразки коронарних артерій, і навіть оцінці функції лівого желудочка, наявності чи відсутність супутніх захворювань.

У хворих на рефрактерной стенокардією найімовірніше наявність многососудистого поразки коронарних артерій (можливо, поразка основного стовбура лівої коронарної артерії), частіше визначається дисфункція лівого желудочка. Деяким пацієнтам із рефрактерной стенокардією раніше вона була проведена коронарна ангиопластика (зі стентированием), яка ускладнилася рестенозом, або хворі перенесли попереднє коронарне шунтування, що у час ускладнилося окклюзией чи неспроможністю шунтів (причому ці пацієнти не є кандидатами для повторних процедур), що викликало поява рефрактерных симптомів.

У хворих на рефрактерной стенокардією методи реваскуляризации міокарда (аорто-коронарное шунтування, транслюминальная балон коронарна ангиопластика, коронарне стентування), зазвичай, неможливі. А спроби максимальної терапії, і змін життєвого статусу хворого, включаючи раціональну комбінацію антиангинальных препаратів, виняток можливої толерантності до нітратів, припинення куріння і лікувальних динамічних «навантажувальних» програм, не призводять до позитивному результату [2,3].

Последствия минущої ішемії при рефрактерной стенокардії відбивають неадекватну оксигенацию міокарда та локальне накопичення продуктів метаболізму. Під час ішемії міоцити переключаються з аэробного на анаеробний шлях метаболізму. Знижена продукція АТФ порушує взаємодія між сократительными білками, і призводить до транзиторному зниження як систолической сократимости, і диастолической релаксації лівого желудочка. До того відбувається місцеве накопичення продуктів анаеробного метаболізму (наприклад, лактату, серотоніну, аденозина). Вважається, що одне чи кілька з цих субстанцій активують периферичні больові рецептори сегментів С7-Th4 і викликають стенокардию. У час больового синдрому, супровідного гострий напад ішемії, генерализованная симпатична і парасимпатична стимуляція може викликати тахикардию, пітливість, нудоту. Оскільки ішемія призводить до раптового порушення діастолічного розслаблення міокарда, транзиторно підвищується жорсткість лівого желудочка і росте внутрижелудочковое діастолічний тиск. Підвищена тиск передається на легенева судинне річище і може викликати задишку і набряк легких. З іншого боку, минущі порушення транспорту іонів в кардиомиоцитах і локальне накопичення метаболітів можуть викликати небезпечні желудочковые порушення ритму. Після дозволу гострого ішемічного епізоду (тобто. після відновлення балансу між доставкою кисню і потреби у ньому) симптоми стенокардії повністю зникають, а разі короткочасності ішемії, стійкі ушкодження міокарда відсутні.

Алгоритм лікування рефрактерной стенокардії включає (табл. 1): 1) використання максимальної медикаментозної терапії (табл. 2): -блокатори, нітрати (частіше внутрішньовенні инфузии нітрогліцерину), антитромбоцитарні (ацетилсаліцилова кислота), антикоагулянти (низькомолекулярні гепарины, нефракционированный гепарин), статини.

.

.

Лечение рефрактерной стенокардії слід розпочинати з винятку вторинних причин стенокардії. У цьому необхідно виключити ті вторинні причини (экстракардиальные чинники), які можуть викликати стенокардию, попри «агресивну» медикаментозну терапію: неконтрольовану гіпертензію, тахикардию, анемію, гіпоксію внаслідок хронічних легеневих захворювань, тиреотоксикоз, інфекції з лихоманкою та інші системні захворювання, які можуть збільшувати потреба міокарда в кисні.

Антиангинальные і антиишемические препарати. При рефрактерной стенокардії застосовуються три основних класу антиангинальных препаратів, й частіше їх призначають в комбінаціях. Проте варто з обережністю поєднуватиблокатор з недигидропиридиновым антагоністом кальцію (верапамилом і дилтиаземом), оскільки суммация їх негативних хронотропных ефектів можуть призвести до надмірної брадикардии, а суммация отрицальных инотропных ефектів — до застійної серцевої недостатності. З метою встановлення балансу між доставкою кисню до міокарду і потреби у ньому призначаютьсяблокатори і нітрати (часто внутрішньовенно). У пацієнтів, які раніше не отримувалиблокатори, їх призначення зменшує ймовірність рефрактерной стенокардії і запобігає розвиток інфаркту міокарда. Застосуванняблокаторів, особливо бисопролола (Бисогамма) як зменшує виразність симптоматики, а й покращують прогноз. Результати останніх досліджень бисопролола показали, що з хворих із стенокардією кількість і тривалість минущих епізодів ішемії може бути значно зменшено, лікування супроводжується зниженням таких показників, як летальність і захворюваність, і навіть поліпшенням загального стану хворих. Також Бисогамма зменшує сердечно-сосудистую летальність і ризик розвитку фатального інфаркту міокарда в хворих великий ризик, піддаються кардиохирургическим втручанням.

Бисогамма сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаженні більшою мірою, аніж за застосуванні атенолола і метопролола, викликає значиме підвищення фізичної навантаження і дозозависимое дію на перенесення цього тягаря.

Также бисопролол значно більшою мірою, ніж атенолол і метопролол покращує якість життя знижує тривожність, стомлення. Міжнародні дослідження свідчать, що бисопролол більшою мірою підвищує якість життя.

Дозублокатора необхідно підбирати в такий спосіб, щоб ЧСС становить 50−60 на хвилину. Навпаки, на антагоністи кальцію перевагу при лікуванні не поширюється, т.к. вони не запобігають розвиток інфарктів і знижують смертність при нестабільної стенокардії. Тому антагоністи кальцію при гострої рефрактерной стенокардії, як і за нестабільної стенокардії, використовувати годі було, віддаючи перевагу препаратів тривалої дії, як засобам другого низки для купірування болю у пацієнтів, які відповідають наблокатори і нітрати.

Триметазидин показаний хворим як додатковий кошти на тому випадку, коли вдається досягти ефекту під час лікування традиційними антиангинальными засобами, і навіть за наявності побічні ефекти препаратів гемодинамического дії. Триметазидин застосовують при рефрактерной стенокардії з дифузійної ішемією міокарда внаслідок важкого атеросклеротического поразки коронарних артерій. В окремих хворих ІХС виявляються циркадные ритми мінливою частоти виникнення і тривалості епізодів ішемії міокарда (наприклад, вранці ранковий час), куди може вплив триметазидин.

Ингибиторы АПФ додатково рекомендується призначати пацієнтам з дисфункцией лівого желудочка, перенесенным в анамнезі інфарктом міокарда, при серцевої недостатності, при супутньому цукровому діабеті, але у відсутність гипотензии.

Статины. Попри контроль симптомів стенокардії, жодного з класів антиангинальных препаратів Демшевського не дозволяє уповільнити чи звернути атеросклеротичний процес, лежить у основі хронічної коронарної хвороби. Проте є свідоцтва, що ця мета досягається медикаментозним зниженням холестерину ЛПНП з допомогою статинів (симвастатин, аторвастатин та інших.). Тривала терапія статинами призводить до стабілізації і «зміцненню» атеросклеротичної бляшки, зменшенню ризику її розриву і - ризику нестабільності стану.

Антиагрегантная терапія ацетилсаліцилової кислотою є стандартним доповненням до схемою лікування хворих коронарної хворобою серця (КБС). Агрегація тромбоцитів і тромбоз задіяні у патогенезі інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії. Ацетилсаліцилова кислота ингибирует агрегацію тромбоцитів (відповідно зменшує наступне вивільнення їх прокоагулянтов і вазоконстрикторов) й володіє доведеним зниженням ризику інфаркту міокарда у хворих на нестабільної стенокардією. За відсутності протипоказань (алергії, патології шлунка) ацетилсаліцилова кислота призначається пацієнтам із підтвердженої КБС довічно, особливо — по перенесеного інфаркту міокарда. З огляду на ключову роль агрегації тромбоцитів і тромбозу в патогенезі коронарних синдромів, розроблено нові, і потужніші антитромбоцитарні агенти — тиенопиридиновые похідні (тиклопидин, клопидогрел).

При збереження ішемії міокарда в хворих з рефрактерной стенокардією додатково призначають антагоністи кальцію (верапамил, дилтиазем), блокатори гликопротеиновых IIIIIa рецепторів тромбоцитів, клопидогрел (часто в поєднані із ацетилсаліцилової кислотою). Оскільки агрегація тромбоцитів і формування тромбу грають центральну роль патофізіології стенокардії, стандартом лікування є антиагрегантная (ацетилсаліцилова кислота) і антикоагулянтная (внутрішньовенний гепарин та інших.) терапія. При комбінації чи вигляді монотерапії ацетилсаліцилова кислота і гепарин істотно зменшують прогресування нестабільної стенокардії, виникнення інфаркту міокарда. Навпаки, тромболитические агенти, які ефективні при гострому інфаркті міокарда, не показали здібності зменшувати при нестабільної стенокардії смертність чи число ускладнень і слід застосовувати у цій ситуації [4]. Якщо пацієнт не відповідає досить швидко лікуватися ацетилсаліцилової кислотою, гепарином, -блокаторами і нітратами, слід провести екстрену коронароангіографію, яку часто слід реваскуляризация міокарда.

У більшості пацієнтів із рефрактерной стенокардією є поширене атеросклеротическое поразка, ускладнене формуванням тромбоцитарного тромбу, який частково окклюзирует коронарну артерію і/або супроводжується додаткової вазоконстрикцией. Ефективна антиангинальная терапія саме спрямована проти цих факторів.

Пациент з симптомами гострої рефрактерной (або нестабільної) стенокардії може бути госпіталізований в кардіологічне відділення, він має дотримуватися постільний режим (зниження потреби міокарда в кисні).

С метою диференціації рефрактерной стенокардії від необоротного некрозу, тобто. інфаркту міокарда, необхідно проводити серійну реєстрацію ЕКГ та імідж визначатимуть сывороточные маркери ушкодження міокарда, включаючи изоформы КФК-МВ і кардіальний тропонин (перші T). Хворим з рецидивирующим больовим синдромом, вираженим зниженням фізичної активності чи різко позитивними результатами стресс-теста за адекватної медикаментозної терапії слід проводити коронарографію визначення показань до инвазивному лікуванню.

Если пацієнт є кандидатом для транслюминальной баллонной коронароангиопластики (ТБКА) чи аорто-коронарного шунтування (АКШ), проводиться коронарна реваскуляризация. Деяким хворим показано мінімальне инвазивное пряме шунтування коронарних артерій (MIDCAB) на працюючому серці після невеличкий торакотомии або стернотомии малим розрізом. У цьому методі коронарні артерії шунтируют через невеличкий розріз з допомогою ендоскопа. Суттєвим недоліком малоінвазивній хірургії є неможливість реваскуляризации коронарних гілок другого порядку й ризик закриття шунта внаслідок розвитку тромбозу і гіперплазії інтими.

Если пацієнт перестав бути кандидатом для зазначеної вище стратегії лікування рефрактерной стенокардії, вона може застосовуватися:

— трансмиокардиальная лазерна реваскуляризация;

— стимуляція спинного мозку (spinal cord stimulation);

— посилена зовнішня контрапульсация (enchanced exernal counterpulsation);

— стимуляція ангиогенеза — введення у область ішемії ангиогенных чинників чи його генів (кДНК) для стимуляції розвитку судин і поліпшення кровотоку в тканинах.

Трансмиокардиальная лазерна реваскуляризация (ТМЛР) проводиться при торакотомии як разом з аортокоронарным шунтированием, і у ролі самостійної процедури. Метод ТМЛР досить ефективний і сучасний, він знижує ФК стенокардії, покращує перфузию, функцію і метаболізм міокарда лівого желудочка. Причому поліпшення перфузии відзначається тільки в зонах лазерного впливу за наявності життєздатного міокарда. Результати 5-летнего спостереження 80 хворих на важкої рефрактерной стенокардією показали, що з 20% після ТМЛВ з допомогою высокоэнергетического СО2-лазера стенокардія повністю зникає, а приблизно в 90% хворих ІХС функціональне стан хворого поліпшується (зменшується, по крайнього заходу, однією клас відповідно до Канадської классифакации) [5]. Проте що з операцією смертність становить 5−10%, а додаткова смертність протягом 1 року — ще%. Високий ризик смертності хворих на зв’язку з цим операцією дозволяє його проведення по обмеженим показанням: хворим стенокардією III-IV ФК, яким проведення інших методів хірургічної реваскуляризации (тобто. з анатомічної неможливістю виконання прямих методів реваскуляризации міокарда за даними коронарографии из-за поширенні й тяжкості поразки коронарних артерій, дифузійного поразки коронарних артерій, поразки дистального русла, дрібних (нешунтабельных) артерій). При плануванні процедури ТМЛР цієї категорії хворих слід підтвердити наявність життєздатності міокарда з допомогою методів ядерної медицини (планарная сцинтиграфія з 201-Tl, однофотонная емісійна комп’ютерна томографія, позитронна емісійна томографія) [6].

Чрескожная лазерна реваскуляризация міокарда — мінімальний ступінь инвазивная процедура реваскуляризации, але її ефективність трохи нижче, ніж ТМЛР.

Усиленная зовнішня контрапульсация (EECP) — допоміжний метод лікування рефрактерной стенокардії, залежить від послідовному нагнітанні повітря на манжети, накладені на нижні кінцівки. Весь процес синхронізований з ЕКГ. Під час діастоли манжети послідовно і швидко роздуваються від гомілок до стегнам і сідницям. Це спричиняє збільшення діастолічного тиску і, отже, до підвищення коронарного перфузионного тиску і значного посилення кровопостачання міокарда. Також відбувається збільшення венозного повернення до правому серцю. Миттєве відкачування повітря з манжет на початку скорочення шлуночків (систоли) знижує судинне опір і, отже, розвантажує роботу серця (знижує постнагрузку). Отсроченными ефектами процедур є збільшення доставки кисню й відповідне зниження потреби міокарда в кисні, а кінцевим сукупно це дає збільшення перфузионного коронарного тиску і коллатерального кровотоку, можливо, збільшення ангиогенеза й теоретично — зменшення стенокардії.

В рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом дослідженні у 139 хворих на рефрактерной стенокардією і позитивним нагрузочным тестом зовнішня (зовнішня) контрапульсация групи активного лікування (75 чол., тиск у манжеті - 300 мм рт.ст.) в обший складності протягом 35 годин (від 4 до 7 годин на тиждень) проти групою плацебо (67 чол., хоча б 35-часовой курс лікування, тиск у манжеті - 75 мм рт.ст.) знижувала частоту нападів стенокардії, збільшувала час навантаження до появи стенокардії [7]. У Кам’янці-Подільському нещодавно проведеному міжнародному дослідженні у 978 хворих на рефрактерной стенокардією III-IV ФК під час використання цієї методики поліпшення стану, по крайнього заходу, на I ФК отримали у 81% хворих, ще, якість життя хворих істотно поліпшувалося [8]. Клінічні ефекти курсу процедур EECP включали: урежение нападів стенокардії, підвищення толерантності до фізичного навантаженні, поліпшення кровопостачання ишемизированного ділянки міокарда за даними радионуклидной сцинтиграфии міокарда з талієм.

При гемодинамической нестабільності, і навіть при виразності клінічних проявів використовуються системи механічної підтримки міокарда, такі як внутриаортальный балонний контрапульсатор [9]. Внутриаортальная балон контрапульсация підвищує тиск у висхідній аорті в останній момент діастоли, тим самим збільшує перфузионное тиск у коронарних артеріях. У період систоли лівого желудочка балон різко спадается, що полегшує викид крові з ЛЖ в аорту рахунок зменшення гідравлічного опору крові. Методика застосовується у специализованных установах при важку й часто рецидивирующей ішемії та неефективності медикаметозной терапії, при гемодинамической нестабільності пацієнтів (гострої левожелудочковой недостатності, кардиогенном шоку). Проте, вказані методики контрапульсации вимагають спеціального устаткування, доступні лише великим медичним центрам, мають протипоказання (застійна серцева недостатність, важкі поразки легеневих судин), який завжди добре переносяться хворими.

Нейростимуляция. Стимуляція спинного мозку (spinal cord stimulation) призводить до зниження больовий чутливості, симпатичних впливів, і навіть перерозподілу миокардиального кровотоку до ішемічним областям [10]. Високочастотна стимуляція знижує активацію центральних больових рецепторів. Проте інвазивний характер нейростимуляции може викликати серйозні побічні ефекти, що обмежує її використання у клініці.

Генная терапія. Терапія, джерело якої в використанні переносників різних генів, запропонована на лікування хворих на рестенозом після ТБКА чи АКШ і за рефрактерной стенокардії. У стадії розробки перебувають методи стимуляції ангиогенеза чи зростання нових коллатеральных кровоносних судин, які можуть опинитися обмежити зону ішемії і поліпшити віддалений прогноз при ІХС. Терапевтичний ангиогенез — це посилення природних процесів організму в розвитку коллатеральных судин у ишемизированных тканинах [11]. У одній з робіт стимуляція ангиогенеза, коли він необхідно підвищити кровопостачання тканин, досягалася з допомогою запровадження интрамиокардиально (після торакотомии) судинного ендотеліального чинника зростання (plasmid VEGF), що дозволило у 5 хворих зменшити ішемію через 1−2 міс., збільшити колатеральний кровотік [12]. У другій роботі при рефрактерной стенокардії у 59 хворих внутрикоронарно (45 чол.) чи внутрішньовенно (14 чол.) вводили інший эндотелиальный чинник економічного зростання — рекомбинантный базисний чинник економічного зростання фібробластів (bFGF). Через 3 міс. у хворих відзначали збільшення миокардиальной перфузии при сцинтиграфии міокарда (SPECT) як і спокої, і при навантаженні [13]. Тривають дослідження з запровадження хворим спеціальних чинників, стимулюючих ангиогенез, що, на свій чергу, покращує кровопостачання міокарда, сприяє появі ділянок скорочення у зоні некрозу і розширює можливості лікування хворих ІХС [14 ].

Список литературы.

1. Conti C.R. The management of refractory angina. Eur Heart J 2000; 21: 1909−1910.

2. Conti R.C. Refractory angina: current options. ACC Current J Review 2001; jul/aug: 10−14.

3. Kim M.C., Kini A., Sharma S.K. Refractory angina pectoris. Mechanism and therapeutic options. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 923−934.

4. Грацианский Н. А. Лікування й попередження загострень ішемічну хворобу серця (гострих коронарнызх синдромів). Межд. журнал мед. практики 2000; № 11: 44−55.

5. Horvath K.A., Conh L.H., Cooley D.A. et al. Transmyocardial laser revascularization may relieve angina and improve myocardial perfusion among patients with angina refractory to medical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113: 645−653.

6. Айткожин Г. К., Исраилова В. К. Трансмиокардиальная реваскуляризация міокарда — новий метод хірургічного втручання ішемічну хворобу серця. Кардіологія 2002; № 1: 103−108.

7. Arora R., Chou T., Jain D. et al. The Multicenter Study of Enhanced External CounterPulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1833−1840.

8. Barsness G., Feldman A.M., Holmes D.R. et al. The International EECP Patient Registry (IEPR): disign, methods, baseline characteristics, and acute results. Clin Cardiol 2001; 24: 435−442.

9. Чернов В. А., Миронков Г. Б. Хірургічні аспекти лікування гострого коронарного синдрому без стійких підйомів сегмента ST на ЕКГ. Серце 2003; тому 2, № 2: 91−94.

10. Latif O.A., Nedeljkovic S.S., Stevenson L.W. Spinal cord stimulation for chronic intractable angina pectoris: a unified theory on its mechanism. Clin Cardiol 2001; 24: 533−541.

11. Бузиашвили Ю.І., Picano E., Амбатьелло С. Г., Мацкеплишвили С. Т. Ангиогенез як антиишемический механізм. Кардіологія 2000: 12; 82−86.

12. Isner J. M., Pieczek A., Schainfeld R. et al. Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of ph VEGF 165 in patients with ischaemic limb. Lancet 1996; 348: 370−374.

13. Udelson J.E., Dilsizian J., Laham R.J. et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 improves stress and rest myocardial perfusion abnormalities in patients with severe symptomatic chronic coronary artery disease. Circulation 2000; 102: 1605−1610.

14. Беленков Ю. М. Шляхи розвитку вітчизняної кардіології: підсумки, плани, надії. АтмосферА. Кардіологія 2002; № 4; 2−4.