Інтерферони

1. Интерфероны.

2. Індуктори интерферонов.

3. Імуномодулятори ось щодо здатності індукції ендогенних интерферонов.

4. Побічне дію препаратів интерферона.

Проблема клінічного застосування інтерферонів є нині актуальною для кола фахівців, включаючи клініцистів, і навіть лікарів практичечкого охорони здоров’я. Зростаючий інтерес практичних лікарів до цієї проблеми обумовлений як високою ефективністю застосування препаратів інтерферону при таких патологічних станах, як вірусні і онкологічні захворювання, хвороби крові, а й неухильним зростанням кількості хворих, котрі страждають переліченими вище захворюваннями. Останнім часом виходить багато оглядів, статей та книжок, присвячених вивченню фармакологічних властивостей препаратів інтерферону, але, на жаль, досвід їх клінічного застосування накопичується значно повільніше. У цьому посібнику намагалися об'єднати численні закордонні та вітчизняні роботи, що стосуються цієї проблеми. Були використані літературні дані переважно останніх 5−6 років, і навіть деякі власні розробки. З іншого боку, приділено увагу порівняльної характеристиці препаратів інтерферону, представлених на фармацевтичному ринку, і диференційованому підходу до їх застосування у різних клінічних ситуаціях. Крім клінічних аспектів застосування інтерферонів, автор вважав необхідним коротко розглянути биолонические аспекти противірусної, протипухлинний, иммуномоделирующей активності різних типів інтерферонів, це важливо розуміння фармаколонических ефектів, які надають препаратами інтерферону. Вочевидь, що у такому многоплановом і точному справі, створення довідкового посібники, можливі вади й недоліки, тому всі й зауваження і пропозиції буде ухвалено автором з вдячністю. Автор висловлюємо подяка всім особам, які надали допомога у підготовці книжки, особливо співробітникам Смоленської державній медичній академії, чиї практичні, критичні і редакційні зауваження були дуже полезны.

1. Интерфероны.

Наиболее ефективними при лікуванні ВГ препаратами нині визнані інтерферони. Інтерферони (ИФН) — група аутогенных гликопротеинов, биомеханизм дії яких пов’язані з одночасним противовирусным ефектом — активацією клітинних генів, у результаті синтезуються білки, ингибирующие синтез вірусної ДНК (РНК) і які мають імунномодулюючою ефектом — здатністю посилювати експресію антигенів HLA на клітинних мембранах і активність цитотоксических Тклітин та природних кілерів [4]. ИФН поділяються на два типу. До першому типу, чинному як інгібітори реплікації вірусу і оказывающему переважно противірусний ефект, ставляться 22 різних підтипу ИФН-? і тільки підтип ИФН-?. До другої типу, проявляющему иммуномодуляторную активність, ставляться ИФН-?. Існує три імунологічно різні класи ИФН: ИФН-?, ИФН-?, ИФН-?. До ИФН природного походження ставляться лимфобластоидный і лейкоцитарный ИФН (ИФН-?), синтезовані відповідно стимульованими моноцитами і Улимфоцитами людини, які потім экстрагируются й очищаються; фибробластный ИФН (ИФН-?), отримуваний з культури фібробластів людини, і Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-?). До штучно синтезируемым ИФН належить рекомбинантный ИФН-?, що є високоочищений єдиний підтип ИФН-?, отримуваний по рекомбінантною молекулярної технології. Серед рекомбінантних ИФН виділяють ИФН-?-2а (роферон-А), ИФН-?-2b (интронА), ИФН-?-2с (бероферон). Комерційне назва препарату лимфобластоидного ИФН-? — веллферон, а людського лейкоцитарного інтерферону — реаферон (Росія). З іншого боку, зовсім недавно клінічної практиці почали використовуватися препарати рекомбінантних ИФН-? пролонгованої дії (конъюгированные ИФН-?), вироблених у вигляді комерційних препаратів пегасис і пегинтрон. Пегасис — це препарат ИФН-?-2а, з'єднаний з молекулою полиэтиленгликоля із загальною молекулярної масою 40 кDa, пегинтрон — препарат ИФН-?-2b, поєднаний із молекулою полиэтиленгликоля з молекулярної масою 12 кDa. Дані препарати мають найбільшої противірусної активністю серед усіх рекомбінантних ИФН-?. Рекомбинантные ИФН-? є у час препаратами вибору при лікуванні гемоконтактных ВГ. Основними показаннями на лікування ними стало наявність активної вірусної реплікації, маркерами якої у крові є: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV; при HDV-инфекции — anti-HDV-IgM, RNA HDV; при HCV-инфекции — RNA HCV. Сприятливими в прогностичному відношенні чинниками в хворих хронічними вірусними гепатитами B, З, D під час проведення ИФН-терапии можна вважати: невеличка тривалість захворювання (менш 5 років), молодий вік (менш 45 років), відсутність гістологічних ознак цирозу печінки, низький рівень аминотрансфераз сироватки крові (трохи більше 3 норм), низький вміст заліза у кістковій тканині печінки (менш 650 мкг/г нативной маси) і нормальні показники сироваткового заліза (17−22 мкмоль/л) [5, 6, 7]. Протипоказаннями до призначенню ИФН-терапии є: декомпенсированный цироз печінки, важкі супутні серцево-судинні і психічне захворювання, наркоманія, алкоголізм, аутоімунні захворювання, хронічна ниркова недостатність. Які Використовуються зараз численні схем лікування різних за етіології і активності вірусним гепатитам можна підрозділити втричі виду (терапія интроном А). Режим високих доз — 10 000 000 МЕ щодня до отримання нормальних трансаминаз, потім 3 000 000 МЕ 3 рази на тиждень протягом 6 місяців. Режим середніх доз — 5 000 000 МЕ 3 рази на тиждень протягом 2 — 3 місяців, потім 3 000 000 МЕ 3 рази на тиждень протягом 4 — 12 місяців. Режим малих доз — 3 000 000 МЕ 3 рази на тиждень протягом 3 місяців. Режим високих доз часто застосовується при гострої фазі течії вірусних гепатитів. За хронічної перебігу починають із режиму високих чи середніх доз, якщо є незадовільна перенесення ИФН, переходять на режим малих доз [5, 6, 8]. Оцінка ефективності ИФН-терапии проводиться відповідно до тестами контролю над лікуванням хронічних вірусним гепатитам: нормалізацією рівня трансаминаз, усуненням маркерів фази реплікації вірусів гепатиту У, З, D і морфологічним зміною тканини печінки доі після курсу. З огляду на проведеної терапії рекомбінантними ИФН-? можуть спостерігатися побічні ефекти, найпоширенішим із яких є гриппоподобный синдром (лихоманка, озноб, головний біль, миалгии), що розвивається під час першого чи другий тиждень лікування, що може бути ослаблений, як показали клінічні спостереження, ін'єкціями ИФН-? в ввечері. З іншого боку, у пацієнтів відзначаються диспепсические явища, порушення сну, зниження ваги, слабкість, лейкопенія, тромбоцитопения у 12% хворих, і навіть розвиток тиреотоксикоза [15]. Більшість побічні ефекти є дозозависимыми і може ліквідувати ретельним добором дози препарату [1, 5, 6]. Ефективність терапії ИФН-? досить висока. Приблизно в третини хворих на на хронічний гепатит У і З повагою та у 10% хворих на HDV-инфекцией досягається стійкий відповідь лікуватися ИФН-? у звичайних дозах (відсутність реплікації вірусу, нормальну міру АЛТ і АСТ через 6 місяців після закінчення монотерапії ИФН-?). Разом про те більшість авторів сьогодні поділяють думку у тому, що лікування гемоконтактных вірусним гепатитам вже неспроможна й не здійснюватися з допомогою самої лише ИФН-терапии [9, 10, 11, 12]. Стала очевидною необхідність одночасного використання кількох препаратів, здатних впливати як у різні ланки власне реплікації вірусу, і на імунну систему загалом, хоча інтерферони усе ще базисним компонентом лікування. Наприклад, в разі рецидиву після першого курсу монотерапії ИФН-? передбачаються комбінації ИФН-? з ламивудином при HBV-инфекции [5] і ИФН-? з рибавирином при HCV-инфекции з позитивний ефект у значної частини хворих [11]. Викладені на 36-му конгресі Європейської асоціації по вивченню хвороб печінки у Празі на квітні 2001 року результати дослідження клінічної ефективності застосування конъюгированного рекомбинантного ИФН-? — пегинтрона разом із рибавирином свідчить про ще вищому противірусної активності комбінованої терапії HCV-инфекции. Частота доведеного відповіді у пацієнтів із не-1b-генотипом HCV перевищує 55%. Ще більш обнадійливими здаються результати, отримані під час використання конъюгированного рекомбинантного ИФН-? — пегасиса: навіть монотерапия цим новим препаратом, відповідно до попередніх даним, за своєю ефективністю перевершує комбіноване застосування пегинтрона і рибавирина [12].

2. Індуктори интерферонов.

Индукторы інтерферонів є препаратами з комбінованим ефектом: этиотропным, спрямованим безпосередньо на вирус-возбудитель, і імунномодулюючою, тобто корригирующим порушення системи імунітету. Індуктори інтерферонів є дуже різнорідне за складом сімейство високоі низькомолекулярних природних і синтетичних сполук, об'єднаних здатністю викликати в організмі освіту власного ендогенного інтерферону. Вони індукують синтез всіх імунологічних класів інтерферонів: ?,? і? у різних пропорціях. Усі вони добре поєднуються одна з одним, рекомбінантними ИФН-?, иммуномодуляторами і химиотерапевтическими засобами. Комбіноване застосування коїться з іншими препаратами часто призводить до потенцированию ефектів індукторів інтерферонів. Індуктори інтерферонів ставляться до нового поколінню ліків та випливає низка переваг перед рекомбінантними ИФН.

. Індуктори інтерферонів що немає антигенностью.

. Природний, але що його синтез эндогеннного інтерферону бракує гиперинтерферонэмии, яка нерідко виникає під час використання рекомбінантних ИФН, що у своє чергу призводить до побічним эффектам.

. Однократне запровадження індукторів інтерферонів забезпечує тривалу циркуляцію інтерферонів на терапевтичному рівні. Досягнення цього рівня екзогенних інтерферонів потрібно багаторазове запровадження високих доз рекомбінантних ИФН.

. Рекомбинантные ИФН, беручи участь у імунних реакціях організму, стимулюють неспецифічну цитотоксичность иммуноцитов і викликають експресію молекул HLA у його популяціях клітин, які звичайно экспрессируют ці антигени. Це то, можливо причиною поглиблення аутоіммунного відповіді організму человека.

. Деякі індуктори інтерферону (амиксин) володіють унікальною здатністю запускати синтез інтерферону у певних популяціях клітин, що краще, ніж поликлональная стимуляція иммуноцитов рекомбінантними ИФН.

. Широко застосовувані рекомбинантные ИФН є препаратами ?- інтерферону, що обмежує їх противірусні властивості, оскільки для ефективної противірусної захисту потрібна наявність всіх трьох класів інтерферонів, синтез яких викликається индукторами інтерфероногенезу. Нині проходять період клінічних випробувань, і вже застосовуються у практичному охороні здоров’я десять індукторів інтерферону природного і синтетичного походження. Частина йдуть на профілактики і лікування вірусним гепатитам. Амиксин — відомий вітчизняний препарат, є першою пероральным індуктором ендогенних інтерферонів ?, ?, ?. Він найповніше поєднує в всі переваги індукторів інтерферону. Будучи поликлональным стимулятором, амиксин викликає синтез інтерферонів першого і другого типу в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникає через гематоенцефалічний бар'єр і індукує інтерферон у клітинах мозку. В нього відсутні мутагенний, тератогенний, эмбриотоксический, канцерогенний і інші токсичні ефекти. Препарат не має антигенностью. Важливою особливістю амиксина є викликане їм тривала циркуляція в організмі терапевтичної концентрації інтерферонів (50 — 100 ЕД/мл в сироватці крові). Препарат випускається в таблетках по 0,125 р, по 6 чи 10 таблеток в упаковці. Поєднання щодо одного препараті етіотропних, иммуномодулирующих і патогенетических властивостей, і навіть його повна сумісність з антибіотиками та інші засобами традиційного лікування вірусних і бактеріальних інфекцій дозволяють застосовувати амиксин на лікування таких захворювань, як гострі і хронічні вірусні гепатити, грип, інші ГРВІ, герпес, розсіяний склероз, кліщовий енцефаліт, СНІД та інших. Дослідження, які проводилися в клініці інфекційних захворювань РМАПО (Москва) й у клініці дитячі хвороби ВМА з вивчення ефективності амиксина при вірусних гепатитах, показали, що з гострому перебігу вірусним гепатитам амиксин скорочує «вірусне навантаження», сприяє елімінації вірусів у перші 2 — 3 тижні лікування, прискорює процеси нормалізації клиникобіохімічних показників. При лікуванні хронічних гепатитів, особливо що викликаються HCV, чи микст-инфекции, у разі задовільного найближчого ефекту потрібно подальше курсове застосування амиксина протягом року [13]. Лікування амиксином гострих і хронічних форм вірусним гепатитам У, З, У + З проводиться і натомість загальноприйнятої базисної терапії під медичним наглядом маркерів вірусної інфекції у крові: HBeAg і ДНК HBV при HBV-инфекции, РНК HCV при HCV-инфекции, і навіть HBsAg і показників рівня білірубіну, АлТ, АсТ, лужної фосфатазы. Для лікування гострої форми вірусним гепатитам У, З, У + З амиксин призначається одним курсом за схемою: першого дня — 2 таблетки по 0,125, потім через кожні 48 год по 0,125 (10 — 12 таблеток на курс). Для лікування хронічних вірусним гепатитам У, З, У + З призначається від 4 до 6 курсів по 10 — 12 таблеток (загальна кількість — від 40 — 48 до 60 — 72 таблеток). Неовир — низькомолекулярний синтетичний супериндуктор ИФН. Становить собою похідне карбоксиметилакридона з молекулярної масою менш 300. Неовир активує власні стовбурні клітини кісткового мозку, усуває дисбаланс в субпопуляциях Т-лімфоцитів з активацією эффекторных ланок Тклітинного імунітету і макрофагів. Неовир посилює активність природних кілерів, стимулює продукцію интерлейкина-2 (ІЛ-2), нормалізує продукцію чинника некрозу пухлини, забезпечуючи антитуморогенный ефект. Він також надає виражений стимулюючий ефект на активність полиморфно-ядерных лейкоцитів. Неовир застосовується при гострому гепатиті А, хронічних гепатитах У і З, герпесвірусних інфекції, і навіть на лікування і профілактики респіраторних інфекцій, викликаних вірусами парагриппа, риновірусами, РС-вирусом, аденовірусами, вірусом грипу. Неовир випускається в ін'єкціях формі як стерильного 12,5%-ного розчину у два мл фізіологічно сумісної буфера. Проводиться системне (в/в, в/м) запровадження препарату. У 3 — 4% хворих і натомість лікування неовиром помітне пожвавлення температури до субфебрильних цифр, що супроводжується артралгиями. У таких випадках рекомендується комбінована терапія неовиром і НПЗС [13]. Циклоферон — метилглюкаминовая сіль карбоксиметилакридона, є синтетичним аналогом природного алкалоїду Citrus Grandis. Вона має пролонгованим противовирусным, протизапальною і імунномодулюючою дією. Циклоферон може викликати освіту ?-, ?- і ?-інтерферонів в організмі. Стимулированная індукція інтерферону сягає 60 — 80 ЕД/мл в сироватці крові. Ендогенний інтерферон продукують імунокомпетентні клітини — лейкоцити, макрофаги, фибробласты і епітеліальні клітини людини. Для циклоферона характерна низька токсичність, відсутність мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного ефекту, м’яке пролонгована иммуномодулирующее дію, препарат добре узгоджується з традиційними засобами терапії. Випускається циклоферон як 12,5%-ного стерильного водного розчину в ампулах по 2 мл, і навіть лиофилизированного порошку в ампулах чи флаконах по 0,25 р активного речовини. У упаковці міститься 5 ампул чи флаконів. Циклоферон ефективний щодо вірусів гепатиту А, У, З, D, Є, кліщового енцефаліту, герпесу, цитомегаловірусною інфекції, ВІЛ-інфекції тощо. З успіхом застосовується на лікування хламідіозу, в комплексної терапії реактивного і ревматоїдного артриту. Циклоферон вводиться в/в чи в/м 1 раз на добу в дозі 2 мл — 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12-й день курсу. У гострий період захворювання на першого дня додатково призначається одна в/в чи в/м ін'єкція 4 мл — 500 мг. Для закріплення ефекту можливо повторення курсу. Схеми лікування гепатитів: гепатит, А — курс лікування 23 дня (на курс 10 ін'єкцій), гостра фаза гепатиту У — курс лікування 23 дня (на курс 10 ін'єкцій), хронічні гепатити У і З — лікування протягом 70 днів (3 курсу по 10 ін'єкцій по 4 мл — 500 мг в/в). Позитивний ефект від участі лікування спостерігається при гепатиті На 98% випадків, гострому гепатиті У — 75%, хронічному гепатиті У — в $ 60%, хронічному гепатиті З — в 25% випадків. Полудан (полиаденур) — синтетичний індуктор інтерферону, складається з двухнитевого комплексу полиадениловой і полиуридиновой кислот. Вона має імунномодулюючою дією, индуцируя освіту ендогенного ?- і ?- інтерферону. Показано застосування полудана при гепатиті У, герпетичних кератитах і кератоконъюнктивитах. При лікуванні хронічного гепатиту У полудан вводиться в/в по 150 мг двічі на тиждень 24 тижня. На підвищення ефекту від лікування відразу по закінченні 6-месячного курсу полуданом хворого переводять на терапію ИФН-?. Полигуацил — індуктор інтерферону, належить до синтетичним полимерам з двуспиральной ДНК. Він стимулює вироблення ендогенного інтерферону в клітинах крові, печінки, потім підвищення рівня інтерферону зокрема у селезінці, легких, м’язової тканини, лимфоидных органах. Спектр активності полигуацила охоплює гостру фазу вірусним гепатитам, гострі енцефаліти, грип, сказ. Застосування полигуацила системне: в/в, в/м, можливо підшкірне, интраназальное і аерозольна застосування препарату. Кагоцел — препарат природних індукторів інтерферонів, яка ставиться до низкомолекулярным полифенолам, похідним госсиптола. Він викликає підвищення рівня ендогенного інтерферону у крові, печінки, селезінці, нирках, лимфоидных органах. Кагоцел застосовується при гепатитах, клещевом энцефалите, сказі, грип, ГРВІ. Запроваджується в/м, п/о. Рогасин — препарат природних індукторів інтерферонів з тієї ж групи, що і кагоцел. Викликає підвищення рівня ендогенного інтерферону у крові, печінки, селезінці, кишечнику. Доклиническими дослідженнями було встановлено, що рогасин ефективним у лікуванні гепатитів Проте й У і новоутворень. Запроваджується він системно: в/в, в/м, п/к, п/о.

3. Імуномодулятори ось щодо здатності індукції ендогенних интерферонов.

• Цитокины-интерлейкины. Интерлейкин-2 (ІЛ-2) є гликопротеин, индуцирующий пролиферацию і диференціювання Т-лімфоцитів. Посилення з допомогою ІЛ-2 продукції ИФН-? веде до активації макрофагів. Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активує ТНJ-лимфоциты і NK-клетки, і навіть індукує вироблення ИФН-? і ІЛ-2. ІЛ-2 і ИЛ-12 призначаються в дозі 500 мкг п/к 2 — 5 разів на тиждень на виборах 4 — 6 місяців. Неспецифическая стимуляція ними ингибирует репликацию ДНК НВV без знищення інфікованих гепатоцитів. Біохімічна ремісія досягається в $ 20% випадків. Проте по закінченні лікування рівень трансаминаз знову підвищується, і нормальні показники зберігаються тільки в 8% хворих. Глицирризин надає виражений иммуномодулирующий ефект, характеризується посиленням Т-клеточной активності, стимуляцією і продукцією ендогенного g-интерферона, підвищенням фагоцитарної активності і антителообразования. Глицирризин застосовується у лікуванні хронічного репликативного гепатиту У. У місяць лікування препарат призначають по 40 мл 3 рази на тиждень, потім 2 рази на тиждень. Терапію глицирризином продовжують щонайменше року, після чого призначається ИФН. Таке предлечение потенціює наступний ефект интерферонотерапии у 60% хворих на сероконверсией HBeAg, а й у частини хворих спостерігається зникнення ДНК HBV. Допускається і пряме ингибирующее вплив глицирризина на репликативную активність HBV. Амантадин — препарат, широко що застосовується на лікування грипу. Останні рік він став на лікування хворих хронічні гепатити. Амантадин використовували лише як монотерапії в дозі 1000 мг 2 десь у день протягом 6 місяців. У 30% хворих до кінця лікування було досягнуто біохімічна ремісія і в 50% знизилася виремия [1]. У багатьох країн Європи (Австрія, Німеччина) офіційно застосовуються схеми «потрійний» терапії хронічного гепатиту З, у якої поруч із ИФН-? і рибавирином використовуються препарати амантадиновой групи (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в добової дозі 200 мг. Частота доведеного відповіді за такого режиму лікування в пацієнтів із не-1b-генотипом вірусу становить 60 — 70% і 50% в хворих з 1b-генотипом вірусу, не які відповіли доти на монотерапию ИФН-? чи з рецидивом після його скасування [12]. Тимозин-? — пептид, що з 28 амінокислот, здатний модифікувати імунну відповідь організму людини. Використовується у клінічній практиці для лікування «дикого типу» (HBeAg+) HBV-инфекции. Призначається 1 мг тимозина-? 2 десь у день, на 6 — 12 місяців. Однак понад доцільно комбіноване лікування тимозином-? в дозі 1 мг 2 десь у що і лимфобластоидным ИФН-? в дозі 3 000 000 ОД 3 рази на тиждень. Після курсового лікування 1 рік ефективність терапії становить 40 — 73% [1]. Усі вищевказані препарати вже знайшли собі місце у клінічної практиці. Однак у гепатологии є ще кілька перспективних напрямів створення нових противірусних лікарських засобів, про які не можна не згадати. Крім недавно які вийшли ринку конъюгированных рекомбінантних ИФН-? пролонгованої дії, що зараз всебічно вивчаються практичної медициною, цікавими бачаться використання у майбутньому високоактивних хімічних сполук, блокуючих ряд ферментів вірусу гепатиту З — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, що у механізмах реплікації. Клінічні випробування проходить схема генної терапії хронічного гепатиту У з допомогою противосмысловых олігонуклеотидів і рибозимов. Розроблено принципово новий підхід на лікування хронічного гепатиту З, як у ролі об'єкта зовнішнього впливу («рибосомальные ножиці», Pipe-line) виступає найстабільніша частина геному — Core-протеин. Результатом такий підхід було створення препарату heptozyme, який струменіє зараз другу фазу клінічних випробувань [11, 12].

4. Побічне дію препаратів интерферона.

Одним із чинників, обмежують широке застосування препаратів інтерферону у клінічній практиці, служить наявність вони побічні ефекти. Виразність побічні ефекти може широко варіювати і цілої ряду факторів: складу препарату (клас інтерферону, стабілізатори, що входять до склад препарату), режиму дозування, шляху запровадження, лікарської форми препарату і стан хворого. Найчастіше причиною, вынуждающей лікаря відмовитися від проведення та (чи) лікування препаратами інтерферону, є розвиток побічних ефектів. У цілому нині 10,7% хворих припиняють лікування внаслідок розвитку побічні ефекти. У разі, з погляду, потрібно чітко представляти, яка саме ефекти мають місце біля кожної конкретної хворого. Існують побічні ефекти, потребують негайної скасування препарату (анафілактичні реакції, набряк легень і ін.), зниження дози і (чи) зміни режиму дозування (помірна анемія, деякі психічні розлади), і ефекти, які потребують скасування препарату («грипоподібні «симптомы).

а. Природні ?-ИФН Одной з причин їхнього виникнення побічні ефекти лежить введення препарату у «високих дозах. Найчастіше спостерігаються «грипоподібні «симптоми: озноб, іноді дрож, лихоманка, біль голови, загальну слабкість, міальгія. Препарати має дозозависимой токсичністю, що з розвитком загальних «гриппоподобных «симптомів. Зазначені явища зазвичай стають менш вираженими чи зникають під час введення парацетамолу і мають тенденцію до зменшенню у процесі терапії. Проте за продовженні терапії можливо поява сонливості, слабкості, почуття втоми, супроводжуваних втратою апетиту і зниженням маси тіла. Система кровотворення. Можливо гнітюче впливом геть мозок, яке спричиняє падіння кількості лейкоцитів (особливо гранулоцитов), тромбоцитів та зниження рівня гемоглобіну. З іншого боку, можливі порушення процесу згортання крові, що небезпека може провадити до збільшення ризику виникнення геморрагий. Рідко розвиваються імунна тромбоцитопения, гемолитическая анемія. Центральна нервова система. Збільшення повільної хвилі активності на ЕЕГ, важка депресія, апатія, сплутаність свідомості, кулі. У окремих випадках можливі епілептичні напади; в дітей віком ці напади можуть супроводжуватися різкими підйомами температури. Є повідомлення про розвиток рухових розладів (включаючи экстрапирамидные і мозжечковые порушення) у пацієнтів, які на рак. Серцево-судинна система. У окремих випадках — артеріальна гипотензия, гіпертензія, аритмії. Є окремі повідомлення про розвиток інфаркту міокарда, порушень мозкового кровообігу, ішемічних порушень периферичного кровообігу. Шлунково-кишковий тракт. Іноді нудота, блювота, діарея. Можливо підвищення рівня печінкових ферментів, який зазвичай носить транзиторный характер, але деяких випадках може бути більш постійним. Описано випадки некрозу печінки. Мочевыделительная система. Рідко — нефротический синдром і (чи) ниркова недостатність (особливо в пацієнтів із миеломатозом і попередніми порушеннями функції нирок різного рівня). Алергічні реакції. У поодинокі випадки — кропивниця, цвітіння, вузлувата еритема. Місцеві реакції. В окремих хворих відзначається місцева реакція у сфері запровадження препарату. Інші. У поодинокі випадки — запалення слизових оболонок; рідко, при тривалому лікуванні - аллопеция. Можуть зустрічатися гипотиреоидизм, зміни рівня антидиуретического гормону. Після повторного внутрішньовенного запровадження дуже високих доз препарату (100−200×106 МЕ) можливий розвиток гипокальциемии і гиперкалиемии. Підвищення ризику инфекций.

б. Природні ?-ИФН При запровадження природних ?-ИФН інколи виникають алергічні реакції, найчастіше як кропивниці, у яких препарат скасовують. Можуть розвиватися лейкопенія, тромбоцитопения, гипохромная анемія. Нерідко зростає рівень печінкових трансаминаз, і навіть лужної фосфатазы і лактатдегидрогеназы, з’являється альбумінурія. Погіршення загального стану хворого проявляється у підвищенні температури (знімається запровадженням жарознижуючих коштів), появу ознобу, загальної апатії та інших. Можуть з’явитися біль голови, відчуття тяжкості у голові, безсоння і запаморочення. При локальному запровадження препарату в пухлина мозку може бути судомний синдром, вимагає припинення запровадження. При місцевому запровадження у злоякісну меланому шкіри у місці запровадження виникатимуть болючість, почервоніння, відчуття жару, набряклість, пігментація. З інших симптомів відзначаються біль у суглобах, іноді миалгии, почуття стискання у грудях, гипергидроз.

в. Рекомбинантные ?-интерфероны Побочные ефекти, характерні з цією групи інтерферонів, вивчені і описані найбільш детально. 15 років клінічного вивчення рекомбінантних препаратів ?-ИФН показав їх безпека продукції та порівняно хорошу перенесення. Приміром, безпеку интрона-А оцінили в клінічному дослідженні 876 пацієнтів із різними типами онкопатології [211]. Пацієнти отримували интрон-А буде в діапазоні доз від 1 до 200×106 МЕ/м2 протягом від менш ніж 1 тижня до ніж 99 тижнів. Препарат вводили внутрішньовенно, підшкірно чи шляхом комбінації цих двох шляхів запровадження. Виразність кожної реакції оцінювалася відповідно до WHO-классификации: ступінь 0 — відсутність реакції; 1 — слабка; 2 — помірна; 3 — сильна; 4 — дуже сильна чи небезпечна для жизни.

1. Недогода У. У. Фармакотерапія хронічних дифузних захворювань печени.

// Нові ліки й новини фармакотерапії. 2000. № 6. З. 3 — 16.

2. Івашкін У. Т. Термінологія хронічних гепатитів, реакції відторгнення печіночного аллотрансплантата і вузлових поразок печінки // Російський медичний журнал. 1995. № 6. З. 26 — 30.

3. Иоаниди Є. А. Клинико-иммунологическая характеристика бо наше досвід лікування гемоконтактных вірусним гепатитам // Нові ліки й новини фармакотерапії. 2000. № 8. З. 3 — 6.

4. Матеріали Третьої Российско-Итальянской конференції по інфекційних хвороб «Вірусні гепатити У, З, D: противовирусная терапія межі століть ». М., 1999.

5. Івашкін У. Т. Комбіноване лікування хронічного гепатиту У //.

Російський часопис гастроентерології, гепатологии, колопроктологии.

1998. № 5. З. 57 — 60.

6. Горбаков У. У. Сучасні підходи до діагностики та лікуванню вірусного гепатиту З // Російський часопис гастроентерології, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. З. 61 — 67.

7. Нікітін І. Р., Кузнєцов З. Л., Сторожаков Р. І. Рівень сироваткового заліза й одержують результати интерферонотерапии в хворих з на хронічний гепатит З // Російський часопис гастроентерології, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 3. З. 32 — 36.

8. Вірусний гепатит У: клініка, діагностика, лікування. Інформаційний бюлетень Шеринг Плау до. 1998. Червень. З. 14.

9. Соринсон З. М., Корочкина Про. У., Жданов Ю. Є. і ін. Гостра фаза гепатиту З: діагностика, перспективи интерферонотерапии // Російський часопис гастроентерології, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С.

40 — 44. 10. Івашкін У. Т., Маммаев З. М., Лукина Є. А. Особливості імунної системи в хворих на хронічний гепатит З // Російський часопис гастроентерології, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 3. З. 24 ;

30. 11. Павлов Ч. З. Гепатит З: природний плин і до терапії //.

Клінічні перспективи гастроентерології, гепатологии. 2001. № 3. С.

2 — 6. 12. Нікітін І. Р., Сторожаков Р. І. Хронічний гепатит З: актуальні питання діагностику і лікування // Клінічні перспективи гастроентерології, гепатологии. 2001. № 3. З. 7 — 11. 13. Петров У. А., Заболотняя Р. А. Індуктори інтерферонів при лікуванні та профілактики вірусних інфекцій // Нові ліки й новини фармакотерапії. 2000. № 8. З. 7 — 12. 14. Заболотняя Р. А., Петров У. А. Ламивудин при лікуванні хронічного гепатиту У // Нові ліки й новини фармакотерапії. 2000. № 8. С.

13 — 19. 15. Roti E., Minelly R., et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine. 1996. November.

Volum 101. P. 482 — 487. 16. Leung N. Liver disease — significant improvement with lamivudine //.

Journal of Medicine Virology. 2000. № 61. P. 380 — 385.