Прямое і непряме нейропротекторное деяких гипотензивных препаратів

Прямое і непряме нейропротекторное деяких гипотензивных препаратов

Т.В. Ставицька, Кафедра очних хвороб лікувального факультету РГМУ В останні роки перебудови всі більше уваги приділяється вивченню і пошуку нових засобів нейропротекторной терапії. Нейропротекция передбачає захист сітківки і волокон зорового нерва від повреждающего дії різних чинників ризику. Загальноприйнято ділити нейропротекцию безпосередньо непряму. Препарати, які надають пряме нейропротекторное дію, безпосередньо захищають нейрони сітківки і волокна зорового нерва і перешкоджають їх загибелі. Натомість, непрямі нейропротекторы впливають на різноманітні чинники ризику ушкодження нервових клітин. До цих чинникам відносять підвищення ВГД, погіршення кровообігу у цій зони і інші стану, які погіршують явища ішемії у зоні голівки зорового нерва.

Бетаксолол одна із перших препаратів, застосовуваних на лікування глаукоми, яка має виявили нейропротекторное дію.

Проведенные з нашого клініці дослідження особливостей поширення бетаксолола у різних тканинах очі виявили, що препарат в достатньо накопичується у передньому відділі очі, а й сягає сітківки.

При аналізі пенетрации бетаксолола в роговицю було виявлено, що максимальна концентрація бетаксолола спостерігалася через 30 і 60 хвилин, й у середньому, вона дорівнювала 29,43±13,11 мкг/мл і 27,29±12,24 мкг/мл відповідно. До другої години дослідження концентрація знизилася практично й була дорівнює 15,14±7,17 мкг/мл. Через 240 хвилин кількість бетаксолола зменшилась у 3 разу проти початком дослідження, загалом концентрація становила 9,0±4,08 мкг/мл. В усіх піддослідних розподіл бетаксолола була однорідною.

Максимальная концентрація бетаксолола у волозі передній камери спостерігалася через 30 хвилин і було дорівнює 23,5±1,76 мкг/мл. Через 60 хвилин концентрація знизилася практично й дорівнювала 11,7±6,37 мкг/мл. Через 120 і 240 хвилин кількість бетаксолола у волозі передній в середньому становило 8,72±3,9 мкг/мл і 9,8±0,75 мкг/мл. В усіх піддослідних розподіл бетаксолола була однорідною.

Максимально тривале накопичення бетаксолола був у судинної оболонці. Через 30 хвилин концентрація становила 14,11±7,21 мкг/мл. Максимальна концентрація бетаксолола спостерігалася через 60 і 120 хвилин і було дорівнює 20,6±13,4 мкг/мл і 27,67±15,16 мкг/мл відповідно. Через 240 хвилин концентрація бетаксолола в судинної оболонці дорівнювала вихідної і становить 13,29±5,99 мкг/мл. В усіх піддослідних розподіл бетаксолола була однорідною.

В речовині кришталика максимальна концентрація бетаксолола спостерігалася через 30 і 60 хвилин, й у середньому, вона дорівнювала 20,84±11,21 мкг/мл і 22,43±30,86 мкг/мл відповідно. До другої години дослідження концентрація становить 14,84±7,88 мкг/мл. Через 240 хвилин кількість бетаксолола, обумовлений в речовині кришталика, був незначний, загалом концентрація становила 3,14±1,77 мкг/мл. Слід зазначити — розподіл бетаксолола в піддослідних був однорідним. Спостерігалися значні коливання концентрації бетаксолола в речовині кришталика через 60 хвилин від початку дослідження.

В стекловидном тілі бетаксолол накопичувався в незначній кількості. Через 30 хвилин концентрація становила 0,9±0,49 мкг/мл. Згодом концентрація досягла максимуму і становить 7,38±3,39 мкг/мл. Через 120 хвилин концентрація знизилася вдвічі проти максимальним значенням і було дорівнює 3,0±1,38 мкг/мл. Через 240 хвилин концентрація була практично дорівнює вихідної і становить 0,6±0,28 мкг/мл. В усіх піддослідних розподіл бетаксолола була однорідною.

В сітківці бетаксолол накопичувався у великій кількості. Тимчасові параметри розподілу бетаксолола були такі. Через 30 хвилин концентрація дорівнювала 18,2±5,89 мкг/мл. Через 60 хвилин вона кілька збільшилася також і становила 22,33±14,81 мкг/мл. Потім вона до початку знижуватися і крізь 120 і 240 хвилин дорівнювала 6,57±4,79 мкг/мл і 5,7±2,69 мкг/мл відповідно. Розподіл бетаксолола в піддослідних було досить однорідним.

Более наочно розподіл бетаксолола в тканинах очного яблука представлене малюнку 1.

.

Рис. 1. Розподіл бетаксолола в тканинах очного яблука за його місцевому применении По своїм фармакологічним властивостями бетаксолол є селективним блокатором b1-адренорецепторов, які мають внутрішньої симпатомиметической активністю і мембраностабилизирующим (местноанестезирующим) дією.

Как та інші b-адреноблокаторы, бетаксолол знижує ВГД рахунок зменшення продукції внутріочний рідини. Проте механізм гипотензивного дії бетаксолола не ясний, бо за його тривалому застосуванні спостерігається деяке поліпшення відпливу водянистої вологи, хоча у багатьох дослідженнях зміни відпливу були статистично не достовірними.

Бетаксолол знижує ВГД загалом на 20% від вихідного рівня. Достатній гипотензивный ефект бетаксолола розвивається у 70% пацієнтів.

Следует відзначити, що ефективність 0,5% водного розчину бетаксолола (препарат «Бетоптик») і 0,25% суспензії (препарат «БетоптикС») однакова й інші два препарату є взаємозамінними. Однакова ефективність «Бетоптика» і «Бетоптика З», попри різну концентрацію що міститься у яких бетаксолола, обумовлена застосуванням в «Бетоптике З» спеціальних додаткових речовин, що підвищують біодоступність бетаксолола.

В літературі є суперечливі даних про порівняльної ефективності бетаксолола і тимолола. За даними деяких авторів, їх ефективність однакова, за даними інших, тимолол надає трохи більше виражене впливом геть офтальмотонус.

Однако майже всі дослідники відзначають позитивний вплив бетаксолола зберегти зорових функцій в хворих глаукомою.

Длительные засвідчили, що з застосуванні бетаксолола відбувається збереження, в тому числі підвищення середньої чутливості сітківки за даними комп’ютерної периметрии з допомогою статичного периметра «Октопус». З іншого боку, і натомість застосування бетаксолола спостерігається поліпшення кровотоку у сфері зорового нерва на 24,15%. У цьому тимолол погіршує кровотік у цій зоні загалом на 13,35%.

Проведенные з нашого клініці засвідчили, що при застосуванні бетаксолола спостерігається збільшення реологического коефіцієнта.

С що ж пов’язано позитивний вплив бетаксолола на зору і кровотік у судинах заднього відрізка очі. Судинорозширювальне і нейропротекторное дію бетаксолола зумовлено наявністю у бетаксолола властивостей блокатора кальцієвих каналів.

Так як кальцій необхідний м’язового скорочення, в тому однині і гладкою мускулатури судинної стінки, тому, блокуючи його надходження з міжклітинного простору у клітину, бетаксолол надає судинорозширювальне дію на судини сітківки і зорового нерва, і навіть збільшує швидкість лінійного кровотоку у яких.

Чтобы зрозуміти механізм запобігання загибелі нервових клітин і натомість застосування бетаксолола, слід подивитися на основні чинники патогенезу гіпоксії.

Патогенез гіпоксії складний. Однією з основних та початкових його ланок є посилений викид катехоламінів, внаслідок чого тканинах збільшується зміст цАМФ. Під упливом цАМФ відбувається активація фосфолипазы А2 і фосфорилазы, і навіть знижується активність гликогенсинтетазы. У результаті активації фосфолипазы А2 розвивається деградація фосфоліпідів клітинних мембран і збільшується зміст ненасичених жирних кислот (НЖК) в тканинах. До класу НЖК належить арахидоновая кислота, що є попередником простагландина Є. і простациклина, надають вазоконстрикторное дію і збільшують проникність судинної стінки. З іншого боку, НЖК — це вихідний субстрат для синтезу тромбоксанов, сприяють агрегації тромбоцитів і підвищеному тромбоутворення. Вазоконстрикция, порушення реологічних властивостей крові й набряк тканин, обумовлений збільшенням проникності судинної стінки, можуть поглиблювати явища гіпоксії. Наслідком активації фосфорилаз і ингибирования гликогенсинтетазы є активація гликолиза, що зумовлює нагромадженню лактату та розвитку метаболічного ацидозу, завдяки якому виникає набухання клітин та їх органел й подальше посилення процесів руйнації біологічних мембран, набряку тканин, і навіть збільшення явищ ішемії.

Вторым важливий компонент в патогенезі ушкодження тканин за браку надходження кисню є збільшення концентрації іонів кальцію в цитозоле. У нормі концентрація вільних іонів кальцію в цитозоле коштує від 10−9 до 10−6 моль/л, тоді як у внеклеточной рідини їх концентрація становить 10−3 моль/л. Цей градієнт концентрації є энергозависимым процесом і обумовлений обмеженою проникності клітинних мембран для іонів кальцію, активному виділенню їх із клітини, і нагромадженню іонів кальцію в мітохондріях і эндоплазматическом ретикулуме. За дефіциту кисню і макроэргов (колись всього АТФ) відбувається порушення роботи Са-транспортирующих АТФ-аз, наслідком чого є накопичення іонів кальцію в цитозоле. Вільні іони кальцію призводять до активації ліполізу і руйнації мембран. Деградація мембран мітохондрій супроводжується порушенням їх проникності для катионів, гнобленням процесів тканинного дихання. Мітохондрії набухають, що зумовлює розриву їх зовнішньої мембрани і цитохрома З в цитозоль. Вільний цитохром З може активувати перекисне окислювання ліпідів, у результаті з’являються вільні радикали бачимо ще більше ушкодження клітин на умовах ішемії.

Блокируя проникнення кальцію в нервову клітину, бетаксолол перешкоджає її руйнації за умов гіпоксії, що підтверджено иммуно-гистологическими експериментами.

Таким чином, бетаксолол надає пряме і непряме (судинорозширювальне) нейропротекторное дію.

Вторым гипотензивным препаратом, якому також властиво нейропротекторное дію, є новий інгібітор карбоангидразы для місцевого застосування — бринзоламид.

Гипотензивный ефект бринзоламида пов’язане з зниженням продукції водянистої вологи, що з гнобленням активності карбоангидразы. У процесі освіти водянистої вологи очі бикарбонат-ионы активно транспортуються в задню камеру з цитоплазми беспигментных клітин. Цей потік негативно заряджених іонів необхідний компенсації градієнта позитивних іонів, обумовленого активним транспортом іонів натрію. Бринзоламид блокує освіту вугільної кислоти знижує продукцію бикарбонат-ионов. Збільшення градієнта позитивно заряджених іонів призводить до зниження секреції водянистої вологи.

Выраженность зниження офтальмотонуса і натомість застосування 1% суспензії бринзоламида (препарат «Азопт») становить 17,4−18,9% від вихідного рівня. Дослідження засвідчили, що з застосуванні цього препарату 2 чи 3 десь у день ступінь зниження ВГД була статистично еквівалентній. Достатній гипотензивный ефект бринзоламида розвивається більш ніж в 65% пацієнтів.

При порівнянні ефективності і переносимості двох інгібіторів карбоангидразы для місцевого застосування — 1% суспензії бринзоламида і 2% розчину дорзоламида — виявили, що ефективність цих двох препаратів рівнозначна, проте суспензія бринзоламида набагато краще переноситься хворими й у меншому відсоток випадків застосування бринзоламида супроводжується появою небажаних явищ. Під час проведення анкетного дослідження середній бал оцінки переносимості дорзоламида становив 5,5, у те час як лікування бринзоламидом хворі оцінили у 0,95 бала (у цьому дослідженні що стоїть бал, тим більше коштів скарг пред’являли пацієнти).

Данные експериментальних досліджень показали, що при застосуванні бринзоламида у кроликів за даними лазерної допплерометрии спостерігається збільшення швидкості лінійного кровотоку у судинах голівки зорового нерва на 11%, парциального тиску кисню понад 8%, у те час як парціальний тиск вуглекислого газу знижується понад 6% від вихідного рівня. Дані, отримані під час цих досліджень, дозволяють припустити, що бринзоламид триватиме непряме нейропротекторное дію в хворих глаукомою.

Список литературы

Для підготовки даної праці були використані матеріали із російського сайту internet.