Пріонні хвороби людини

РефератДопомога в написанніДізнатися вартістьмоєї роботи

Пріонні хвороби людини (реферат, курсова, диплом, контрольна)

Про Р Л, А У Л Є М І Е Историческая довідка… 2.

Понятия і терміни… 5.

Современная класифікація пріонних хвороб… 6.

Место пріонних хвороб на інфекційної патології… 7.

Структура пріонних білків… 9.

Физико-химические властивості пріонів… 11.

Биологические особливості пріонів… 13.

Прионный ген… 14.

Патология центральної нервової системи при пріонних хворобах людини … 17.

Изучение пріонних хвороб… 26.

Лечение і профілактика пріонних хвороб людини… 29.

Диагностика пріонних хвороб чоловіки й індикація прионного білка… 31.

Заключение

… 33.

Список літератури… 34.

ІСТОРИЧНА СПРАВКА.

Проблема пріонних хвороб народилася рамках вчення про повільних інфекції, як у 1954 р. B. Sigurdsson виклав результати своїх багаторічних дослідженні масових захворювань серед овець, завезених на про. Ісландія з Німеччини 1933 р. у розвиток каракулеводства. Попри явні клінічні розбіжності й неоднакову локалізацію ушкоджень органів прокуратури та тканин, B. Sigurdsson зумів знайти серед вивчених їм захворювань принципове подібність, що у сучасному вигляді то, можливо суммировано як чотирьох головних ознак, які різнять повільні инфекции:

• незвичайно тривалий (місяці й роки) інкубаційний период;

• повільно прогресуючий характер течения;

• незвичайність поразки органів прокуратури та тканей;

• неминучість смертельного исхода.

Серед вивчених B. Sigurdsson захворювань овець була докладно досліджували що й добре знайома у багатьох країнах хвороба цих тварин, відома під назвою «скрепі «.

Три роки у протилежному регіоні - на про. Нова Гвінея — D.C.Gajdusek і V. Zigas (1957) виявили й повернули описали нове захворювання серед папуасов-каннибалов, відомим сьогодні під назвою «куру ». Хвороба носила масового характеру і було доведено її інфекційна природа.

Завдяки дослідженням W. Hadlow (1959) виявили велике подібність між клінічними проявами, епідеміологічними показниками і патоморфологической картиною куру в людини й скрепі у овець, виходячи з чого стала очевидною, що повільні інфекції можуть вражати як тварин, а й людей.

Масового характеру повільних інфекцій, природно, піднімав питання про їхнє етіології, і розпочаті енергійні пошуки у цьому напрямі невдовзі дали свої плоды.

За короткий час було накопичено великий і дуже несподіваний фактичний матеріал: виявилося, що дуже багато віруси, що й добре відомі як збудники гострих захворювань, здатні за певних умовах викликати в організмі повільний інфекційний процес, повністю відповідальний всім чотирьом ознаками повільних інфекцій. Серед цих вірусів невдовзі виявилися віруси кору, краснухи, герпесу, кліщового енцефаліту, лимфоцитарного хориоменингита, африканської лихоманки свиней, інфекційної анемії коней, бешества, віруси сімейства папова, грипу, імунодефіциту чоловіки й др.

Слід особливо наголосити, що, починаючи з повідомлень B. Sigurdsson, в літературі поступово накопичувалися дані про особливу групі повільних інфекцій людини і тварин, патоморфологічні ознаки дуже суттєво відрізнялися вираженим своєрідністю, що виявляється лише у поразку центральної нервової системи, у якій з урахуванням первиннедегенеративних процесів (без ознак запалення) розвивається характерна картина формування з так званого губкообразного стану сірого і/або білого речовини головного, котрий іноді спинного мозку, що чоловік-українець може супроводжуватися освітою амілоїдних бляшок і вираженим глиозом.

Таке своєрідність патоморфологической картини визначило і первинне (і досі пір що використовується) назва всієї групи цих незвичайних хвороб — «трансмиссивные губкообразные енцефалопатії «(ТГЭ). Саме трансмиссивность губкообразных змін лише у центральної нервової системи та був частиною їхнього патогномоничным признаком.

Протягом кількох десятиліть всі спроби знайти збудників ТГЭ закінчувалися невдачею, хоча інфекційна природа їхня була точно доведено численними дослідами передачі захворювань різним тварин і не викликала сомнений.

Разом про те протягом років накопичувалися дані, які прямо, але побічно дозволяли судити з крайнього заходу про деякі властивості збудників ТГЭ. І ті ж позитивні результати підтвердили правильність чи у разі ефективність вірусологічного підходу в вивченні етіології ТГЭ.

Без можливості працювати із самою этиологическим агентом, дослідники зробили різнобічніший вивчення інфікованої мозковий тканини, найвищу зміст інфекційного агента у якій давно встановлено. У цьому виявилося, що гаданий інфекційний агент має такими свойствами:

• здатний проходити через бактеріальні фільтри з діаметром пір від 25 до 100 нм;

• неспроможний розмножуватися на штучних поживних средах;

• відтворює феномен титрування (викликає загибель заражених тварин при високих значеннях ИД5о);

• накопичується до титрів 105 — 1011 на 1 р мозковий ткани;

• здатний спочатку репродукуватися в селезінці та інших органах ретикулоэндотелиальной системи, потім у мозковий ткани;

• здатний до адаптації до нового хазяїну, що нерідко супроводжується укорочением інкубаційного периода;

• характеризується наявністю генетичного контролю чутливості у деяких господарів (наприклад, у овець і мишей для збудника скрепи);

• є специфічний коло господарів для даного штами возбудителя;

• може реєструватися зміна патогенності і вірулентності у різних штамів для різного кола хозяев;

• можлива селекція штамів з дикого типа;

• можливо відтворення феномена інтерференції (наприклад, повільно репродуцирующегося штами збудника скрепі з швидко репродуцирующимся штамом в організмі мышей);

• можлива персистенция у культурі клітин, отриманих з органів прокуратури та тканин зараженого организма.

Проте із наведеними ознаками у збудників ТГЭ були виявлено властивості, які відрізнялися від самих відомих вірусів. Так, збудники ТГЭ виявилися стійкими до дії бета-пропиолактона, формальдегіду, глутаральдегида, ЭДТА, нуклеаз (РНКазы Проте й III, ДНКазы I), псораленов, нагрівання до 80 °C (при неповної інактивації за умов кип’ятіння), УФ-лучей, іонізуючої радіації, ультразвуку. Понад те, ні однією з інфекційних матеріалів, отримані від тварин чи людей, полеглих від ТГЭ, довгий час не вдавалося заразити интактные клітинні культуры.

Перелічені своєрідні властивості дають підстави розглядати збудників ТГЭ як «незвичні віруси ». У зв’язку з цим правилом і самі захворювання кілька днів підрозділяли на дві групи: повільні інфекції, викликані звичайними вірусами, і повільні інфекції, викликані незвичними вирусами.

Проте на початку 80-х ці нечіткі визначення були значно конкретизовано, кому надалі і уточнені, що і повністю пов’язані з успіхами у розшифруванні природи збудників ТГЭ. Американський біохімік Стенлі Прузинер, використовуючи нові підходи до накопичення і очищенні інфекційного запрацювала мозкової тканини заражених хом’яків, показав, що збудником найпоширенішої у природі ТГЭ — скрепі (захворювання, що у природі зустрічається серед овець та кіз) — є безнуклеиновый низькомолекулярний (27−30 кДа) білок, названий ним «інфекційний прионный білок ». Як інфекційної одиниці З. Прузинер запропонував найменування «пріон ». Термін «пріон «освічений як анаграма англійських слів «білкова інфекційна (частка) «- «proteinaceous infectious (particles) » .

Пріон як інфекційна одиниця складається з молекул інфекційного прионного белка.

Результати досліджень останніх 15 років цілком підтверджували прионную природу збудників ТГЭ, на цьому підставі перебіг цих захворювань позначають тепер як «пріонні болезни.

ПОНЯТТЯ І ТЕРМИНЫ.

Поняття і терміни. Поступове накопичення фактів, дедалі більше повно характеризуючих особливості пріонних хвороб Паркінсона й їх збудників, природно, породжували поява нових термінів та понять, які, звісно ж, буде використано при подальшому викладі матеріалів цій книжці і тому потребують спеціальному объяснении.

Пріон — мала білкова інфекційна частка, стійка до инактивирующим впливам, які модифікують нуклеїнові кислоти. Пріони по більшу частину чи винятково складаються з молекул інфекційного прионного білка і викликають ТГЭ в людини й животных.

PrP — прионный белок.

PrPSc _ інфекційний прионный білок, що викликає скрепі (scrapie) у овець та кіз та інші пріонні хвороби тварин і людини. Проте, враховуючи, що скрепі є найпоширенішої у природі прионной хворобою, для позначення інфекційності прионного білка використані перші літери назви захворювання — «Sc «(scrapie).

PrPC — неинфекционный прионный білок, що має найменування «клітинний «й у разі «З «- початкова літера англійського слова cell (клітина). Неинфекционный (клітинний) прионный білок є життєво необхідним білком, обнаруживаемым в організмі всіх ссавців, включаючи і невіри людини. Однією з відмінностей клітинного прионного білка є його висока чутливість до переваривающему дії протеази До, під дією якої PrPC повністю разрушается.

PrP 27(30 — інфекційний прионный білок, існуючий внаслідок переварюють впливу протеази До на вихідний інфекційний прионный білок PrPSc. Його молекулярна маса внаслідок гидролитического впливу протеази До знижується лише трохи й тепло зберігається лише на рівні 27−30 кДа.

PRNP- ген, який кодує синтез клітинного прионного білка (PrPC в людини, локалізований на хромосомі 20.

Prnp — ген, який кодує синтез клітинного прионного білка (PrPC в організмі миші, локалізований на хромосомі 2.

Пріонні палички — білкові структури, выявляемые в мозковій тканині заражених тварин або людини і які становлять переважно чи виключно агрегированные молекули інфекційного прионного білка (PrP 27−30), сформовані внаслідок екстракції детергентами і обмеженого протеолізу вихідного інфекційного прионного білка (PrPSc). Морфологічно і гистохимически пріонні палички не від багатьох амілоїдних структур.

PrP-амилоидные бляшки — амілоїдні бляшки, які з прионного білка, виявлені в мозкової тканини тварин чи людей, полеглих від пріонних болезней.

Конформаційні білки — білки, у результаті змін третинної і навіть четвертичной структури змінюються деякі свойства.

СУЧАСНА КЛАССИФИКАЦИЯ.

ПРІОННИХ БОЛЕЗНЕЙ.

Як і кожна інша, класифікація пріонних хвороб представляє собою спробу штучного групування об'єктів із метою систематизації фактичного матеріалу для простоти її сприйняття, обгрунтованості узагальнень та ефективності подальших досліджень хоча в найближчій перспективі. Звідси випливає, що великих успіхів, досягнуті протягом останніх 10 — 15 років у галузі вивчення пріонів і що викликаються ними захворювань, обгрунтували природну потреба у систематизації накопичених данных.

Список пріонних хвороб людини очолює хвороба Крейтцфельдта-Якоба, яка хронологічно хоч і було включено до інфекційних ТГЭ пізніше куру, тим щонайменше є хіба що основним захворюванням, тоді як куру і синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера розглядаються як особливі її формы.

Серед пріонних хвороб тварин основним захворюванням є скрепі у зв’язку з тим, саме ця хвороба сприймається як прототип всіх пріонних хвороб людини і тварин. Зазначене вище подвоєння числа пріонних хвороб тварин пов’язані з вибуху з 1986 р. в Великобританії епізоотією губкообразной енцефалопатії великої рогатої худоби (ГЭКРС).

Детальні дослідження умов передачі пріонних хвороб люди дали змоги найостанніше час запропонувати іще одна варіант класифікації цієї нечисленної групи захворювань, заснований на характері й особливостях їх виникненню. Встановлено, що на відміну всіх відомих інфекційних захворювань пріонні хвороби людини можуть бути как:

1) инфекционные,.

2) спорадические,.

3) наследственные.

МІСЦЕ ПРІОННИХ ХВОРОБ У ІНФЕКЦІЙНОЇ ПАТОЛОГИИ.

Місце пріонних хвороб на інфекційної патології людини і тварин визначається особливостями, властивими цим заболеваниям.

Перша їх пов’язані з незвичайністю збудників, властивості яких різко відрізняють їхнього капіталу від всіх відомих інфекційних агентів. Саме ця обставина виділяє пріонні хвороби і особливу категорію хвороб, абсолютно «байдужих «до засобів як лікарської терапії, і до різноманітним засобам і методам імунотерапії. Ці особливості змушують переносити основну увагу боротьби з прионными хворобами на заходи попереджувальні, ніж лікувальні. Хоча заради справедливості відзначимо, що навіть абсолютна фатальність пріонних хвороб неспроможна і має основою припинення пошуків ефективних лікарських засобів. Саме тому 1998 р. у Москві на V Російському конгресі «Людина й ліки «організовано та успішно проведено спеціальний симпозіум, повністю присвячений прионным хворобам чоловіки й животных.

Що ж до коштів імунотерапії і, природно, імунопрофілактики, то поки що немає реальних підстав, які давали можливість прогнозувати успіх по крайнього заходу у майбутньому, в зв’язку з що інфекційний прионный білок PrPSc імунологічно не відрізнити від нормального прионного білка PrPC.

Друга особливість пріонних хвороб зумовлена тим, що вони є невід'ємну частину сьогодні вже досить широкій (близько 40 нозологічних форм) групи повільних інфекцій людини і тварин. Як відомо, переважна більшість із цих захворювань викликають віруси, відомі як збудники гострих інфекцій. Це вкотре підкреслює справедливість твердження, більшість вірусів у залежність від умов зараження (чи перебування) сприяє розвитку організмі різної форми інфекційного процесса.

У зв’язку з цим пріонні хвороби займають особливе становище, бо їх збудники нездатні до настільки вираженої універсальності, як в вірусів, і вони (інфекційні пріонні білки — PrPSc) не формують і підтримують в організмі інші процеси, крім повільного і (як це було встановлено вже що й згодом неодноразово підтверджувалося експериментально) бессимптомного.

Зазначена особливість, тобто. нездатність викликати особливої гостроти інфекційного процесу, очевидно, обумовлена особливостями самих збудників пріонних хвороб, оскільки віддавна виявлено, що сама процес накопичення інфекційного прионного білка PrPSc у різних органах і тканинах експериментально зараженого лабораторного тваринного протікає що дуже повільний. Можна припустити, що низька швидкість накопичення інфекційного агента у разі обумовлена подіями, лежать в основі механізму перетворення клітинного прионного білка (PrPC) в інфекційний прионный білок (PrPSc).

Власне механізм накопичення інфекційного білка в зараженому організмі сьогодні невідомий. Разом про те, з визначення, що це посттрансляционный процес, очевидно, що інфекційний прионный білок викликає у здоровому організмі трансформацію нормального прионного білка в інфекційну форму з допомогою його (нормального білка) конформационных (тобто. просторових) змін. І тут йдеться про зміну третинної і навіть четвертичной структури вихідного білка PrPC. Таким чином, процес накопичення інфекційного прионного білка відбувається в результаті синтезу в зараженому організмі молекул PrPSc de novo, а внаслідок конформационных змін вже синтезованих які були нормальних молекул PrPC під впливом інфекційного прионного білка PrPSc (схема). Процес накопичення інфекційного прионного білка обумовлений колись всього необхідністю контакту двох молекул. Через війну під впливом однієї молекули PrPSc відбувається трансформація однієї молекули PrPC у її інфекційну форму PrPSc. Наступний етап, очевидно на схемою, включає в себе наявність впливу двох молекул PrPSc, під упливом утворюються вже чотири молекули PrPSc тощо. Отже, з наведеної схеми, процес накопичення інфекційного прионного білка носить лавиноподібний характер.

Процес накопичення молекул інфекційного прионного белка.

[pic].

СТРУКТУРА ПРІОННИХ БЕЛКОВ.

Встановлені незвичних властивостей збудників ТГЭ послужили підставою для висування великої кількості різноманітних теорій, які намагаються пояснити структуру і хімічну природу цих агентів, чимало з яких нині мають лише історичне значення. Різкий стрибок уперед, у розумінні природи збудників ТГЭ було зроблено результаті розробок ефективних методів очищення концентрації агента скрепі. Суттєвий внесок у розробку таких методів внесла група Стенлі Прузинера з Каліфорнійського університету (США). Розроблена ним багатоступінчаста система очищення дозволила отримати препарати, очищені в 100 — 1000 раз. З вивчення високоочищених препаратів автори дійшли висновку у тому, що збудник скрепі є білком. Такий висновок було зроблено результаті аналізу інактивації агента за його обробці протеазой До, модифікації при вплив диэтилпирокарбонатом, додецилсульфатом натрію, гуанидинтиоцианатом, фенолом і мочевиной. Агент залишався стійким до обробці поруч реагентів, инактивирующих нуклеїнові кислоти, що вказувало з їхньої виправдатись нібито відсутністю його. Вивчення очищеного препарату збудника скрепі показало, що він має молекулярної масою близько чи менше 50 000 Да.

Слід зазначити, що вистава про прионной природі збудника скрепі, висунуте С. Прузинером, виявилося дуже плідним і стало основою докладнішого розпізнавання природи збудників ТГЭ. У результаті подальшої очищення пріона засвідчили, що його основним компонентом є мажорний білок з молекулярної масою 27 000 — 30 000 Так, обозначаемый як РrР 27−30. Цей білок є складовою скрепіасоційованих фибрилл, причому отримані структурні і біохімічні дані про те, що складання цих фибрилл відбувається in vivo, і вивчені деякі молекулярні механізми етапі їх утворення. По фізико-хімічної характеристиці РrР є сиалогликопротеин і є першою ідентифікованим структурним компонентом пріона скрепі. Поява РrР 27−30 на етапі розвитку інфекції до розвитку гистопатологических змін вказувало те що, що це білок перестав бути вторинним продуктом патологічної реакції. Було зроблено висновок у тому, що РrР 27−30 грає центральну роль патогенезі скрепи.

При подальшому вивченні пріонів, виділених з мозку заражених скрепі тварин, виявили його присутність серед ЦНС частинок як стрижнів діаметром 10 — 20 нм і 100 — 200 нм. Ультраструктурно вони нагадували амілоїд і, очевидно, виглядали полімерну форму пріона скрепі; кожен стрижень мав близько 1000 молекул пріона. Був проаналізовано амінокислотний склад PrP 27−30 і послідовність 15 амінокислотних залишків у його полипептидной ланцюга. У наступному з мозку заражених скрепі хом’яків було виділено мажорний білок з молекулярної масою 33−37 кДа, визначений як HaSp 33−37; його виділення проводилося без етапу обробки протеазами. Обробка HaSp 33−37 протеазой До призводила до отримання продукту, электрофоретически неотличимого від РrР 27−30. Була визначено послідовність 22 амінокислотних залишків HaSp 33−37. Автори вважали, що HaSp 33−37 є интактную форму білка збудника скрепі. Були вивчені також деякі інші характеристики пріонів скрепі та хвороби Крейтцфельдта-Якоба. Зокрема, щодо ліпосом було підтверджено те, що інфекційна частка скрепі містить 2 молекули PrPSc і показано наявність вставляння у ген пріона при сімейних випадках хвороби Крейтцфельдта-Якоба і синдрому Герстманна-Штреусслера-Шейнкера.

Важливим кроком, у яких як теоретичне, і методичне значення, була оренда антитіл під час використання як антигенів високоочищених пріонів скрепі. У сыворотках кроликів, иммунизированных РrР 27−30, визначали антитіла, специфічно реагують з РrР 27−30 і з кількома білками з дешевше молекулярної масою, очевидно, мають загальну антигенну детерминанту з РrР 27−30 чи можуть бути продуктами його розщеплення. Отримані антисыворотки не взаємодіяли з відповідними білками, виділеними з мозку нормальних незаражених тварин. Використовуючи отриману антисироватку з пероксидазной міткою, вдалося показати локалізацію пріонів у певних відділах мозку заражених тварин. Відповідно до раніше отриманими даними структури, пов’язані з міченої антисывороткой, мали характеристикою амілоїдних бляшок. Набуття та використання антисыворотки до синтетичному пептиду, відповідному N-концевой частини пріона скрепі, дозволили провести індикацію білка скрепи-ассоциированных фибрилл в головному мозку, селезінці і лімфатичних вузлах заражених тварин. У цьому позитивні результати отримано на ранніх етапах інкубаційного періоду скрепи.

Розвиток поглядів на прионной природі збудника скрепі дозволило зробити іще одна вирішальний крок у пізнанні природи цих незвичайних агентів. У 1985 р. групі дослідників вдалося виділити й охарактеризувати ген, який кодує PrP 27−30. Виявилося, що це ген міститься у ДНК, виділеної з мозку як скрепи-инфицированных, і нормальних тварин; відповідно м РНК для PrPC було виявлено в головному мозку за іншими тканинах як інфікованих скрепі, і нормальних тварин. Використовуючи відповідну антисироватку, вдалося показати, що у тканинах незаражених тварин міститься білок, антигенно споріднений PrP 27−30, але що б від цього чутливістю до опрацювання протеазой До. Були отримані докази, що PrPC не кодується гіпотетичної нуклеїнової кислотою агента. Ця думка підтримується на роботах R.M.Ridley, H.F.Barker (1997). За підсумками цих даних прокуратура вивчила біогенез і трансмембранная орієнтація клітинної изоформы білка пріона скрепи.

ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПРИОНОВ.

Фізико-хімічні властивості пріонних білків з особливою інтенсивністю вивчалися останніми роками, у результаті сформувалися уявлення та отримані нові даних про первинної, вторинної і третинної структурі PrP. Так, під час аналізу первинної структури PrPC різних видів тварин виявили, що 80% послідовностей PrPC в різних видів тварин були ідентичними. Виняток становив курячий PrPC, де ідентичність послідовностей стосовно інших видів становила всього 30%. Проте 24 амінокислотні послідовності, які містяться між 112-м і 135-м аминокислотными залишками, є высококонсервативными всім видів ссавців, і навіть курей. У частковості, засвідчили, що конверсія нормального прионного білка PrPC в його інфекційну форму (PrPSc) є посттрансляционным процесом. Аналіз вторинної структури PrPSc виявив, що це перехід характеризується великими структурними змінами самого пріона. Продемонстровано, що PrPC містить 42% (-спіралей і майже зовсім позбавлений (-тяжей (близько 3%), у те час як у його інфекційної формі PrPSc виявляється 30% (-спіралей і 43% (- тяжей. У експериментальних студіях нині було підтверджено, що обробка нормального PrPC реагентами, уменьшающими освіту (-тяжей, також приводить до зменшення інфекційності пріона; одночасно знижується й опірність дії протеази До, чутливість до котрої я є маркером, який вирізняє PrPC від PrPSc.

Проведений з порівняльного аналізу показав, що конформаційні відмінності між нормальним і інфекційним прионным білком полягають у тривимірної конформації. Перехід нормального PrPC у його патологічну форму має у основі перебудову укладання білка. Кореляція змін у вторинної структурі PrP зі змінами його інфекційності разом зі зміною конформації PrP дає підстави укласти, що конформація прионного білка може мати головне, значення для прояву його патогенних свойств.

Були вивчені деяких закономірностей переходу клітинної форми пріона PrPC у його інфекційну форму і виявлено, що ефективність цієї конверсії визначається видовий гомологией PrPC і PrPSc і, отже, за умов гетерологичности обох форм прионного білка ефективність конверсії знижується. Цим і пояснюється механізм низькою інфекційності пріонів в гетерологичной системі (наприклад, тварини — людина). Значення цієї конверсії у розвитку інфекційного процесу було підкреслено в експериментальних дослідженнях, засвідчили, що миші, не экспрессирующие PrPC, стійкі до інфекції прионами.

У дослідженнях in vitro, проведених на моделі агентів ТГЭ, також було встановлено кореляція між ефективністю конверсії PrPC в PrPSc і здатність до трансмісії агентів скрепі, губкообразной енцефалопатії корів та хвороби Крейтцфельдта — Якоба. Було продемонстровано, що конверсія PrPC в PrPSc в гетерологичной системі значно знижена по порівнянню з гомологичной системою. Автори роблять із своєї суто експериментальної роботи практично важливий висновок у тому, що здатність агентів скрепі і губкообразной енцефалопатії корів вражати людей після відповідної експозиції обмежена і низкой.

Отже, внаслідок різнобічних досліджень, особливо інтенсивно що проводилися 90-ті роки, отримали і систематизовані мають принципове значення даних про структурі та фізико-хімічних властивості пріонних білків. Набуття та аналіз цих відомостей створили необхідні передумови задля її подальшого поглибленого вивчення біологічних особливостей пріонних білків і механізму розвитку що викликаються ними захворювань покупців, безліч животных.

БІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПРИОНОВ.

Останніми роками питання біологічному значенні PrPC було піддано ревізії. На мишах, гомозиготных з тимчасової втрати гена PrPC, засвідчили, що це тварини після народження росли нормальними, але через 70 нед вони розвивалися прогресуючі симптоми атаксії, порушувалася моторна координація політики та відзначалася екстенсивна втрата клітин Пуркинье. Автори дійшли висновку тому, що PrPC відіграє у виживанні клітин Пуркинье. До того ж, обгрунтовується роль PrPC в регуляції циркадианных ритмів, щодо можливості участь PrPC в активації лімфоцитів і вкриваю його роль ролі трофічного чинника декому популяцій нейронів. Збереження PrPC має значення для реалізації нормальної функції синапсів. Останні роки опубліковані дані, які свідчать про ролі PrPC в регуляції сну й продемонстровано значення порушення нормальної функції PrPC в виникненні смертельної сімейної безсоння. У дослідженнях in vitro було також показано, що PrPC втягується до процесів регуляції змісту внутрішньоклітинного Са2+ в нейронах, Інтенсивні дослідження біологічної ролі PrPC дозволили дійти висновку про значення нормального пріона PrPC у збереженні резистентності нейронів і астроцитов до окислительному стрессу.

Отже, останніми роками були значно розширено ставлення до біологічної значимості PrPC. Встановлено, що PrPC синтезується в эндоплазматической сіті й досить швидко деградує: тривалість його піврозпаду не перевищує 5 — 6 год. Синтезований PrPC, проходячи через апарат Гольджи, транспортується на поверхню клітини, де зараз його пов’язують із гликофосфатидилинозитолом. Синтезований PrPC надалі переноситься вздовж аксона з допомогою швидкого антероградного транспорту. На відміну від PrPC інфекційний прионный білок PrPC первинне акумулюється у клітинах, накопичуючись в цитоплазменных везикулах. Подальше накопичення PrPSc в синаптичних структурах і пов’язана з цим дезорганізація синапсів, можливо, є причиною розвитку глибоких неврологічних дефектів і деменции.

Нагадаємо, що захворювання, викликані пріонами, характеризуються поруч ознак, поєднання яких визначається біологічними особливостями їх збудників, це передусім тривалий інкубаційний період (від місяців до десятиліть), відсутність запальних змін, хронічно прогресуюча патологія, відсутність ремиссий і одужання. Для пріонних хвороб характерний ряд негативних ознак, які спостерігаються при захворюваннях, що викликаються вірусами. До них належать відсутність продукції інтерферону і нечутливість інтерферону, виправдатись нібито відсутністю складі збудника інфекційних нуклеїнових кислот і нездатність пріонів интерферировать з вірусами. Для пріонних хвороб характерні нечутливість иммуносупрессирующему чи иммунопотенцирующему дії АКТГ, кортизону, циклофосфамида, (-променів, антилимфоцитарной сироватки, тимэктомии і спленэктомии, відсутність впливу адъювантов. Для пріонних хвороб характерна також интактность Уі Тклітин. Комбінація всіх згаданих ознак, кожен із яких немає є унікальним, яких і визначає своєрідність пріонних болезней.

Одержання нових даних щодо біологічних особливостей пріонів дозволила укласти, що пріонні хвороби є нейродегенеративными захворюваннями, у виникненні яких фундаментальну роль грають конформаційні зміни, а сам механізм розвиток хвороби є беспрецедентным.

Про результати проведених досліджень дозволили з позицій підійти до питання природі агентів ТГЭ, а всю суму отриманих нових знання пріони послужила основою оптимістичного висловлювання С. Прузинера у тому, що «ера чорної скриньки біології скрепі та хвороби Крейтцфельдта — Якоба, можливо, добігає кінця ». У 1997 р. за багаторічні дослідження повільних інфекцій, що викликаються пріонами, американський біохімік С. Прузинер удостоївся Нобелівської премії по біології та медицині. Таким чином, ми зустрічаємося із невідь що частим випадком, коли Нобелівську премію присуджується двічі протягом 20 років за дослідження одному й тому ж проблеми, що, безумовно, свідчить про значимість самої проблеми і про темпах її изучения.

ПРИОННЫЙ ГЕН.

Сучасний етап у дослідженні молекулярних основ пріонних захворювань людини і тварин пов’язані з ідентифікацією гена, що кодує прионный білок. Розшифровка амінокислотною послідовності цього білка, дозволила з’ясувати структуру яка кодує області відповідного гена. Цей ген, який отримав назву PRNP, був невдовзі виділена і досліджений в лабораторії Ч.Вэйссманна. Виділення гена PRNP дозволило використовуватиме дослідження етіології і патогенез пріонних захворювань весь арсенал сучасних методів молекулярно-генетичного аналізу. Нині структура білка PrP і одержувачів відповідного гена відома багатьом організмів. Ген PRNP виявився эволюционно-консервативным: він знайдено в багатьох ссавців і птахів. У структурному відношенні гени PRNP ссавців теж схожі: в генах всіх ссавців область, кодирующая PrP, локалізована тільки одного экзоне (экзоны — області гена, представлені у структурі зрілої иРНК). Людина цей ген локалізований на хромосомі 20, у мишей — на хромосомі 2. Ген PRNP є і экспрессируется у хворих, а й в здорових тварин. У цьому, як і раніше, що иРНК гена PRNP в тканинах мозку дорослих тварин экспрессируется конститутивно, в молоді тварин її кількість змінюється із віком. Найбільше иРНК PRNP зареєстроване нейронах.

Приблизно 10% всіх пріонних захворювань людини ставляться до так званим сімейних форм чи хворобам зі спадковою схильністю. Ідентифікація прионного гена дозволила зв’язати сімейні форми цих захворювань з конкретними мутаціями в гені PRNP. Так, наприклад, мутація, що викликає заміну пролина на лейцин в 102-му становищі PrP виявилася пов’язана з розвитком синдрому Герстманна-Штреусслера-Шейнкера. Цікаво, що ця мутація призводить до захворювання як людей, а й мишей. Мутація в 178-м кодоне вочевидь пов’язана і з розвитком хвороби Крейтцфельдта-Якоба (ХКЯ), і смертельної сімейної безсоння. Цікаво, що обидві випадки пов’язані заміняючи аспарагінової кислоти на аспарагин. Різниця, очевидно, у тому, що мутантна аллель при смертельної сімейної безсонні в 129-м становищі несе кодон для метіоніну, тоді як у ХКЯ це положення займає кодон для валина. Спадкова схильність до прионным захворювань може бути пов’язана з тільки з певними аминокислотными замінами в PrP, а й з значно більш суттєвими змінами. Так було в аминоконцевом районі PrP є 5 розташованих поспіль ідентичних послідовностей з 8 амінокислот. Деякі форми сімейної ХКЯ виявилися пов’язані з збільшенням кількості таких повторів. Механізм освіти цих повторів неясний. Однак що, що на відміну від випадків, описаних раніше, вони виникли не було за рахунок точковых мутацій, а результаті рекомбинационных подій. Загалом у зараз у гені PRNP людини відомо близько 20 мутацій, що з сімейними формами пріонних заболеваний.

У тварин аллельный поліморфізм по гену PRNP теж пов’язані з ймовірністю розвитку пріонних хвороб. Проте питання, впливають зміни у структурі цього гена на ймовірність спонтанного захворювання тварин або їх пов’язані з схильністю тварин прионным інфекцій, залишається открытым.

Важливою особливістю пріонів як інфекційних агентів служить наявність міжвидових бар'єрів по дорозі їх передачі, хоча PrP лише трохи відрізняється по первинної структурі в різних видів ссавців. У вона найчастіше ці бар'єри не абсолютні, інакше кажучи, де вони перешкоджають, а лише значно ускладнюють передачу інфекції від особин жодного виду особам іншого виду. Разом про те відомо крайнього заходу одне виключення з цього правила: у кроликів вдасться викликати захворювання після зараження їх інфекційним прионным білком, виділеним з мозку самих різних тварин. Хоча причина стійкості кроликів до прионной інфекції точно невідома, аналіз структури гена, що кодує PrP кролика, показав, що може бути пов’язані з деякими особливостями первинної структури цього белка.

Суттєвий прогрес у дослідженні пріонів став можливий після передачі скрепі мишам і хомякам. Як згадувалося, делеция гена PRNP не призводить до негайної смерті тварин. Це дозволило б встановити, що особини, позбавлені гена PRNP, не заражаються пріонами і, мабуть, взагалі піддаються цим захворювань. Цікаво, що у подібних експериментах було показано, що видалення аминоконцевой послідовності PrP миші з допомогою делеции відповідної області гена PRNP не перешкоджає розвитку пріонних захворювань. Раніше відзначалося, деякі сімейні форми ХКЯ пов’язані зі збільшенням кількості амінокислотних повторів у цій галузі білка PrP людини. Отже, ці зміни впливають на ймовірність захворювання, хоча її наявність перестав бути критичним для прионного перетворення белка.

Збільшення експресії гена PRNP (кількість PrP) сприяє виникненню захворювання. З огляду на існування міжвидових бар'єрів миші стійкі до зараження пріонами, виділеними з мозку хворих хом’яків, але трансгенних мишей, несучих ген PRNP хом’яка, легко заразити з допомогою инокуляции суспензії клітин мозку хворого хом’яка. Усі перелічені факти повністю узгоджуються з теорією про білкової природі пріонів. Тварини, позбавлені гена PRNP, не хворіють уже тому, що й клітини не містять білка, підданого конформационной перебудові. При зростання кількості молекул цього білка має зростати ймовірність спонтанного переходу якійсь із молекул в патогенну форму. Існування спадкової схильності до прионным захворювань пов’язана з тим, що мутації збільшують ймовірність прионного перетворення білка PrP. Менш виражена спроможність до інфікування у «чужого «пріона при межвидовом зараження можна пояснити зниженою здатністю PrPSc передавати своє патогенне стан PrPC кілька отличающемуся від цього по первинної структуре.

Отже, можливість зараження особин жодного виду з допомогою пріонів, виділених з тканин мозку особин іншого виду, сприяла використанню лабораторних тварин (мишей і хом’яків) з вивчення природи пріонів і що викликаються ними хвороб. У той самий час відсутність міжвидових бар'єрів по дорозі поширення пріонів означає принципову можливість їх передачі від тварин людині. Справді, за останнє час проблема пріонів придбала істотне практичного значення у зв’язку з зі спалахами відповідних епізоотії серед сільськогосподарських тварин у деяких країни, ні з появою спостережень про можливість передачі цих захворювань від тварин людині. У цей час отримано низку серйозних свідчень, вказують на небезпека зараження людини пріонами тварин. У цьому найбільш переконливі докази базуються на результатах, отримані з використанням трансгенних лабораторних животных.

ПАТОЛОГІЯ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМЫ.

ПРИ ПРІОННИХ ХВОРОБИ ЧЕЛОВЕКА.

Нині відомо 4 пріонних захворювання: хвороба КрейтцфельдтаЯкоба (ХКЯ), куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ) і фатальна сімейна инсомния (ФСИ). Основний масив пріонних хвороб становить ХКЯ, переважно у вигляді спорадичних випадків, удесятеро% випадків ХКЯ носить сімейний характер. Спостерігається також ятрогенная форма ХКЯ, яка, як і куру, маніфестує як інфекція внаслідок випадкового зараження прионными хворобами. СГШШ і ФСИ є доминантно наследуемыми прионными хворобами, які, як було зазначено показано, викликаються мутаціями прионного гена.

У нашій країні опубліковані лише окремі роботи з описом морфологічних змін ЦНС при спорадичних випадках ХКЯ. Нами опубліковані даних про прижиттєвої морфологічній діагностиці двох спорадичних випадків ХКЯ з урахуванням дослідження біоптатів кори великого мозку з використанням світлової та електронної мікроскопії, у яких діагноз надалі було підтверджено на аутопсии. Відсутні роботи, присвячені морфологічним змін мозку в інших форм пріонних захворювань. У той самий час там останніми роками значно зросла число публікацій, зокрема і узагальнюючих, у яких виходячи з вже досить великої числа спостережень докладно описані особливості змін ЦНС попри всі нині відомих формах пріонних захворювань, включаючи куру, ХКЯ (спорадическую, спадкову, ятрогенную форми і розпочнеться новий варіант), СГШШ і ФСИ. Крім морфологічних досліджень з допомогою класичних нейрогистологических методик, ці роботи містять у собі і дані иммуноцитохимического дослідження, створені задля виявлення відкладень патологічної изоформы прионного білка (PrPSc) в гістологічних зрізах з різних галузей мозку. Без перебільшення можна сказати, що саме ця методи, створені задля ідентифікацію відкладень PrPSc у кістковій тканині мозку, «революціонізували «прижиттєву чи посмертну діагностику пріонних захворювань, дозволяючи поставити впевнено достовірний діагноз в ранніх стадіях захворювання, зокрема і по розвитку на мозку характерних морфологічних змін. Останніми роками під егідою ВООЗ розроблено критерії морфологічній діагностики цих захворювань. З огляду на особливу епідеміологічну значимість і зв’язок захворювання зі спонгиоформной на енцефалопатію великої рогатої худоби, акцентувала зроблено за розробку критеріїв морфологічній діагностики варіант БКЯ.

При морфологічному дослідженні мозку хворих, полеглих від різних пріонних хвороб, виявлено риси їх подібності та відмінності. Макроскопически виявляється зниження обсягу й маси мозку і зменшення товщини (атрофія) його кори. Ступінь виразності цих змін міцно пов’язана з тривалістю хворих, проте може і виявлятися будь-яких макроскопічних змін. Хоча атрофія кори мозку є характерною знахідкою у часто ХКЯ, виразність її нині варіює не більше різноманітних галузей кори, у випадках. Характер корковой атрофії може бути зв’язаний з клінічними проявами захворювання. Так було в випадках корковой сліпоти виявляється виражена атрофія кори потиличних часткою мозга.

Зрідка маса мозку в ХКЯ значно зменшено (менш як 1000 р), атрофія кори у разі зазвичай супроводжується атрофією базальних ядер, таламуса і гіпоталамуса. Виборча атрофія таламуса й у ФСИ і то, можливо виявлено при макроскопічному дослідженні мозку. Ці макроскопічні зміни неспецифічні і може спостерігатися при широкому колі інших нейродегенеративних захворювань, включаючи хвороба Альцгеймера, Піка, хорею Гентингтона і мультисистемную атрофію. Атрофія мозочка може бути макроскопически яскраво виражена при деяких пріонних захворюваннях людини, особливо в куру і СГШШ, a також за ятрогенной ХКЯ, що розвилася в хворих, яким проводилося лікування людським гормоном зростання. У цих випадках атрофія кори великого мозку може відсутні. Диференційна діагностика повинні проводити за першу чергу, з різними формами спиноцеребеллярной дегенерации.

Для пріонних хвороб людини характерні наступні загальні гістологічні зміни: спонгиоформная дегенерація сірого речовини мозку, атрофія і смерть нервових клітин, астроцитарный глиоз, амілоїдні бляшки, містять PrPSc. При різні форми пріонних захворювань ці зміни мінливо присутні у всіх відділах ЦНС і широко варіюють від нагоди випадку в межах ЦНС у випадках. Так, при ХКЯ зазначені зміни реєструються в корі великого мозку, базальних ядрах, таламусе, молекулярному шарі кори мозочка і верхню частину стовбура мозку, причому амілоїдні бляшки в спорадичних випадках виявляються 5 (10% случаев.

Усі автори підкреслюють, що є широкий, спектр морфологічних змін ЦНС (спонгиоз, загибель нейронів, астроцитоз і амілоїдні бляшки) при пріонних захворюваннях як щодо їх поширенні й тяжкості, і у відношенні виявлення і локалізації у мозку. Виявилося, що з деяких пріонних захворюваннях, зокрема за ФСИ, відсутня такий кардинальний морфологічний ознака пріонних захворювань, як спонгиоформная дегенерація сірого речовини, а недавно з’явилися повідомлення про спадкових пріонних захворюваннях (звані атипові пріонні деменції), у яких відсутні все класичні морфологічні прояви БКЯ.

Усе це зажадало уніфікації патоморфологических критеріїв діагностики ХКЯ та інших пріонних захворювань людини, як і зроблено на час під егідою ВООЗ. Це є особливо значимою, оскільки результати нейроморфологического дослідження грають ключову роль постановці достовірного діагнозу ХКЯ, у своїй, крім біопсії мозку, досі пір немає інших специфічних методів прижиттєвої діагностики ХКЯ. Головний значення має тут виявлення иммуноцитохимическими методами відкладень PrPSc у кістковій тканині мозга.

Хвороба Крейтцфельдта-Якоба. ХКЯ є найпоширенішим нейродегенеративних захворюванням прионной природи, що становить від 88 до 90% всіх пріонних хвороб людини. Переважна більшість спостережень доводиться на спорадичні випадки ХКЯ, у яких відсутня зв’язку з придбаної інфекцією чи спадковістю. Близько 10% сімейних випадків ХКЯ обумовлені уродженими мутаціями в гені PRNP. Виділяється вона має свої клиникоморфологічні особливості ятрогенная форма ХКЯ, що з зараженням пацієнтів під час проведення їм операцій із використанням інструментарію, використовуваний раніше під час операції в хворих з недіагностованою ХКЯ. Останніми роками там (Великобританія, Франція) ідентифікований новий варіант ХКЯ, этиологически, як і встановлено, пов’язані з пріонами, що викликають розвиток губкообразной (спонгиоформной) енцефалопатії великої рогатої худоби (ГЭКРС), і характеризується патоморфологическими змінами мозку, відмінними від класичного варіанта БКЯ.

Спорадическая ХКЯ. Макроскопічні зміни мозку в спорадичної ХКЯ відрізняються значної варіабельністю. У окремих випадках ніяких отчетливых змін не виявляється, тоді в інших можна знайти різна ступінь атрофії кори мозку, базальних ядер і мозочка зі зниженням маси мозку до 850 р. При макроскопічному дослідженні головного мозку померлих з розгорнутої картиною ХКЯ нами виявлено виражене зменшення маси мозку і різке стоншення кори, переважно кори лобних паїв предцентральных звивин з великим розширенням борозен даних областей. На горизонтальних розрізах мозку по Флексигу на рівні базальних ядер і таламуса можна знайти певне зниження їх обсягу, розширення шлуночків мозку, і навіть значне зменшення товщини кори мозку у сфері всіх часткою: лобової, тім'яної, потиличній і скроневої. Слід сказати, такі виражені явища зменшення є і обсягу мозку в хворих на ХКЯ можуть виявлятися з допомогою комп’ютерної томографії як розширення борозен і желудочков.

Класична тріада гістологічних змін при ХКЯ складається з спонгиоформной дегенерації нейронів та його відростків, загибелі нейронів і інтенсивного реактивного астроцитоза, проте виразність і поширеність кожного з цих феноменів може значно варіювати. Що ж до 4-го морфологічного феномена — формування амілоїдних бляшок, то класичних спорадичних випадках він спостерігається редко.

Слід зазначити, що така тріада морфологічних змін (загибель нейронів, астроглиоз і спонгиоз) можна знайти у різних відділах кори великого мозку, а й у базальних ядрах, таламусе і мозочку. У мозочку виражені зміни виявляються вигляді значної загибелі нейронів зернистого шару, сморщивания і гиперхроматоза клітин Пуркинье, проліферації астроцитов. Як характерною патології окремих клітин Пуркинье при ХКЯ та інших пріонних захворюваннях відзначається локальне набухання їх аксонів — «торпеди ». Зазначається спонгиоз I (молекулярного) шару, хоча сливающиеся вакуолі нехарактерні з цією области.

Вакуолизация білого речовини півкуль великого мозку який завжди (на відміну сірого речовини) виявляється при ХКЯ. Здебільшого зміни білого речовини, що супроводжуються зменшенням числа миелиновых волокон, фрагментацією і набуханием аксонів, виявлені у випадках при ХКЯ та інших пріонних захворюваннях, розглядаються як вторинні. Однак у окремих випадках ХКЯ, зокрема у випадках із Японії, виявлено некротические зміни білого речовини з недостатнім розвитком вакуолярной миелопатии.

За характером поширення основних притаманних ХКЯ змін — у такі випадки можна казати про панэнцефалопатической формі хвороби, при якої ці зміни розвиваються у корі різноманітних галузей півкуль великого мозку, базальних ядрах, таламусе і мозочку, а й у білому речовині півкуль мозку. У літературі описаний такий панэнцефалопатический варіант ХКЯ. Розвивається за нього дегенерацію білого речовини, що позначається як вакуолярная миелопатия, автори розглядають як самостійний патологічний процес, ніж як вторинні зміни у результаті загибелі нервових клеток.

Слід особливо наголосити, що у роботах останніх морфологічна картина ХКЯ була доповнена ще однією елементом, саме куру-бляшками чи подібними їм амилоидными бляшками, котрі представляють собою амілоїдні агрегати сферичної форми з радіальної исчерченностью по периферії, в яких міститься PrPSc, выявляемый з допомогою иммуноцитохимических методів, що на даний час є чутливими і специфічними методами виявлення бляшок. Вперше амілоїдні бляшки, мають таку структуру, були описані при куру, звідки й одержали своє назва «куру-бляшки », що використовується для виявлення таких бляшок, можна зустріти і інших пріонних захворюваннях. На відміну від куру, при якої бляшки виявляються в 70% випадків, в спорадичних випадках ХКЯ курубляшки виявляються лише у 5(10% випадків. Є дані про те, що й наявність взаємозалежне з як триваліше клінічним течією захворювання. Виявлення куру-бляшек служить важливим діагностичним критерієм для постановки достовірного діагнозу БКЯ.

Класичні компактні бляшки при ХКЯ і куру складаються з гомогенного щільного центру, оточеного блідим ореолом радіальних фибрилл. За даними літератури, при куру і ХКЯ вони із найбільшою частотою виявляються в зернистому шарі кори мозочка, але иммуноцитохимическое дослідження дає змоги виявити ширше їхню розповсюдженість в мозочку, включаючи молекулярний шар кори і що підлягає білу речовину. Рідше подібні бляшки можуть бути встановлені в інших відділах мозку, включаючи кору, базальні ядра і таламус. Встановлено, що за відсутності бляшок куру в мозочку де вони проявляються й у великому мозку. На формування цих бляшок найхарактерніше для описаних у Пророчих останнім часом випадків варіант ХКЯ, і навіть ятрогенной ХКЯ. Численні куру-бляшки і в такому прионном захворюванні, як СГШШ, котрій особливо характерна локалізація таких бляшок в мозжечке.

З иммуноцитохимического дослідження мозку в пріонних захворюваннях встановлено, що, крім амілоїдних бляшок, PrPSc може зволікатися в спонгиоформно зміненої корі півкуль великого мозку в вигляді гранул, оточуючих вакуолі, що, як вважають, відповідає акумуляції їх у синапсах. У корі мозочка такі відкладення PrPSc локалізуються в зернистому шарі між тілами нейронів. Менш значні гранулярные скупчення PrPSc можуть спостерігатися у процесі які проводять шляхів в мізковому стовбурі, в синапсах лежить на поверхні нейронів, часом і интранейронально. Інколи справа вираженого глиоза в корі великого мозку і базальних ядрах виявлено гранулярное иммуноокрашивание цитоплазми астроцитов аналогічна тій, як це спостерігалося у животных.

Новий варіант ХКЯ. Останніми роками поруч із класичним варіантом ХКЯ детальніше прокуратура вивчила патологічні зміни ЦНС за інших пріонних захворюваннях. Ідеться насамперед варіант ХКЯ, виникнення якого пов’язують із передачею пріонів від хворих корів, а також СГШШ і ФСИ.

Патоморфологічні особливості варіант ХКЯ відбито у рекомендаціях ВООЗ з діагностики трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий людини. Вони підкреслюється, новий варіант ХКЯ включає у собі основні патологічні процеси, характерні всім трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий людини: спонгиоформные зміни, втрату нейронів, реактивний астроцитоз й нагромадження у мозку изоформы PrPSc, що з захворюванням. Проте Природа і локалізація цих змін при новому варіанті (на відміну спорадичної ХКЯ) є щодо постійними і вирізняються від самих за інших форм спонгиоформной энцефалопатий людини. Основні прояви може бути підсумовані наступним образом.

Для варіант ХКЯ характерні множинні бляшки, мають фибриллярную структуру, містять PrPSc і локализующиеся в корі півкуль великого мозку і мозочка, часто оточені ореолом спонгиоформных змін — «квітучі «бляшки. Такі бляшки зустрічаються переважають у всіх відділах мозку і мозочка. Хоча великі бляшки визуализируются на препаратах, забарвлених гематоксилином і эозином, неоціненним методом діагностики є иммуноцитохимическое дослідження на виявлення PrPSc. Тільки з допомогою цього, крім «квітучих «бляшок, виявляються множинні дрібні бляшки, містять PrPSc, що утворюють скупчення в корі півкуль великого мозку і мозочка і пов’язані з спонгиоформными змінами, і навіть аморфні відкладення PrPSc навколо нейронів і судин у тих самих ділянках кори великого мозку і мозжечка.

Повний спектр морфологічних змін, притаманних нового варіанта ХКЯ, також включає у собі спонгиоформные зміни, найбільш виражені в базальних ядрах з масивним відкладенням PrPSc; різко виражений астроглиоз і смерть нейронів в таламусе, особливо у його дорсомедиальном і задньому ядрах; масивне накопичення PrPSc, часто як фокальних відкладень, в корі мозочка, включаючи молекулярний шар і шар клеток-зерен із рідкими бляшками на білому речовині; крапкове відкладення PrPSc в ядрах моста.

Ятрогенная ХКЯ. Останнім часом продовжує зростати число чинників ризику передачі пріонів від чоловіка до людини та механізм виникнення ятрогенной ХКЯ, що на відміну від спорадичних випадків розвивається в хворих молодшого віку. Випадки передачі ХКЯ людям пов’язані з пересадкою роговиці, імплантацією у головний мозок заражених електродів і хірургічними операціями, у яких використовувалися заражені інструменти чи апарати. З 1988 р. описано 11 випадків ХКЯ після пересадки твердої мозковий оболонки. Спорадическая ХКЯ рідко практикується в хворих до 40 років, тому розвиток ХКЯ у 55 хворих віком від 10 років до 41 року, яким проводилася гормонотерапія (ін'єкції людського гормону зростання), також свідчить про ятрогенную природу захворювання. Всі ці хворі отримували гормон кожні 2−4 дні, у протягом від 4 до 12 років. Є також повідомлення про 5 випадках ХКЯ, що розвилася в жінок, одержували людський гипофизарный гонадотропин.

У нещасних випадках ятрогенной ХКЯ можуть бути встановлені все згадані вище патоморфологічні зміни мозку, характерні для пріонних захворювань, хоча локалізація змін варіює від нагоди випадку. Встановлено залежність морфологічних змін і зникненню клінічних проявів захворювання від характеру заразного матеріалу і способу його застосування. Так, при внутримозговом зараження внаслідок нейрохірургічних процедур і операцій із пересадці твердої мозковий оболонки розвивається класична клінічна картина ХКЯ з вираженими спонгиоформными змінами у корі великого мозку. Однак у випадках, що з лікуванням людським гормоном гіпофізу, виявляється особливо тяжке ураження мозжечка.

Що ж до спонгиоформных змін відкладень PrPSc в корі великого мозку, то значній своїй частині спостережень ятрогенной ХКЯ (в на відміну від спорадичної форми) вони мають дуже обмежений характер. Клинико-морфологические зіставлення показали, що більшість хворих, одержували людський гормон зростання, захворювання по клінічного перебігу більше нагадувало куру. Воно характеризувалося тривалим инкубационным періодом, колебавшимся від 4 до 30 років, поступовим наростанням мозжечковой симптоматики. Деменція в деяких хворих розвивалася лише у термінальній стадії заболевания.

Сімейна ХКЯ. У 10-му% випадків ХКЯ носить сімейний характері і пов’язані з мутаціями в гені PRNP. Ще відкриття генетичної патології було очевидно, що сімейні випадки ХКЯ мають клінічну картину, кілька відрізнятиметься від проявів класичної спорадичної ХКЯ. Захворювання починається зазвичай, у молодому віці разом й характеризується більшої тривалістю. Перші прояви часто пов’язані з мозжечковыми симптомами, і патоморфологическое дослідження зазвичай підтверджує важке поразка мозочка. У цьому простежується певний паралелізм між ступенем поразки мозочка й більшої тривалістю течії хвороби. Висловлюється припущення, що поширення інфекційного агента в ЦНС в сімейних випадках ХКЯ відбувається більш повільно, ніж у спорадичних випадках, однак у час той процес залишається недостатньо изученным.

Відкладення PrPSc, як і спонгиоформные й інші зміни мозку, часто топографічно досить обмежені й носять локальний характер, що можна знайти лише за ретельному морфологічному дослідженні. У багатьох сімейних випадків ХКЯ зміни більш виражені в базальних ядрах і мозочку, де виявляються куру-бляшки, містять PrPSc, за відсутності за іншими відділах мозку змін, притаманних пріонних заболеваний.

Куру. Цього варіанта пріонних захворювань людини пов’язані з традицією канібалізму у племені Форе на східному нагір'я Папуа Нової Гвінеї. Провідним клінічним проявом куру є прогресуюча дисфункція мозочка і тому не дивно, що атрофія мозочка, переважно хробака, була єдиним проявом захворювання, виявлених при макроскопічному дослідженні мозку в случаях.

Мікроскопічно найбільш виражені зміни також локалізуються в мозочку. Вони виражаються у втрати нейронів зернистого шару, і навіть грушевидных нейронів (клітини Пуркинье), в веретенообразном набряканні проксимальных відділів аксонів багатьох решти клітин Пуркинье («торпеди ») і інтенсивному глиозе з пролиферацией глии Бергмана.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляє собою доминантно наслідувану форму прионного захворювання, клінічно проявляющуюся прогресуючій спинно-мозжечковой атаксией з деменцией, розвиток якої зумовлено мутацією в гені PRNP.

Найбільш характерним морфологічним ознакою СГШШ є відкладення мультицентрических амілоїдних бляшок практично переважають у всіх відділах мозку, але найбільш численні вони у мозочку, де розташовуються переважно у молекулярному і зернистому шарах кори; в менших кількостях вони виявляються білому речовині мозочка, в корі півкуль великого мозку і базальних ядрах. Мультицентрические бляшки при СГШШ представлені великими центрально розташованими масами амілоїду, навколо які є більш дрібні додаткові відкладення. Куру-подобные (моноцентрические) амілоїдні бляшки, характерні для куру і спорадичної ХКЯ, також можуть виявлятися при СГШШ.

Поруч із численними амилоидными бляшками для СГШШ характерні зміни мозочка, що виявляється вже за часів його макроскопічному дослідженні як вираженої атрофії. Мікроскопічно особливо характерна дегенерація зубчастого ядра, поєднана зі загибеллю нейронів і поширеним астроглиозом.

Фатальна сімейна инсомния (ФСИ). При ФСИ, що є доминантно наслідувану форму прионного захворювання, найбільш виражені морфологічні зміни розвиваються в вентральном і дорсомедиальном ядрах таламуса, де гине понад 50 відсотків% нейронів розвивається реактивний астроцитоз. Спонгиоформные зміни у зазначених відділах таламуса також можуть виявлятися, але першому плані виступають дегенеративні зміни нейронів таламуса, виражений астроглиоз разом із відкладенням PrPSc при відсутності спонгиоза. За інших відділах таламуса, соціальній та корі великого мозку і мозочка випадання нейронів і глиоз значно менш виражені. Зміни у корі великого мозку мінімальні. Вони виражаються у вигляді невеличкий осередкової проліферації астроцитарной глии. Лише одному випадку виявлено слабовыраженные спонгиоформные зміни, переважно у II і IV шарах кори. | У мозочку відзначаються веретеноподібне набухання аксонів з їхньої окремі ділянки («торпеди ») багатьох клітин Пуркинье і смерть невеликого числа клітин Пуркинье і клеток-зерен. Амілоїдні бляшки відсутні. Зазначається втрата нейронів у нижній оливі понад 50%.

Встановлено, що з ФСИ, попри відсутність виражених морфологічних змін — у різних галузях мозку, иммуноцитохимически виявляється поширене відкладення патологічної изоформы PrPSc, стійкою до протеазе. Це цілком узгоджується з гіпотезою, що накопичення PrPSc передує розвитку морфологічних змін і причина порушення функції нейронов.

***.

Розширення клінічного спектра пріонних хвороб людини сталося завдяки досягненням у сфері молекулярної генетики і нейрохімії пріонних захворювань. Ці досягнення у своє чергу супроводжувалися більш детальним вивченням патогенетических механізмів і структурні зміни, та розвитку в ЦНС що за різних формах цих захворювань. Сучасні методи дослідження, особливо иммуноцитохимические, дозволили виявити більш широкий, спектр змін — у ЦНС, ніж було описано раніше, до відкриття відкладень PrPSc, в класичних працях з патоморфологии пріонних захворювань. Ці дані важливі при диференціальної діагностиці пріонних хвороб людини тощо нейродегенеративних захворювань. Виявилося, що спектр иммуноокрашивания, який відбиває відкладення PrPSc у кістковій тканині мозку, характеризується той самий варіабельністю, як і спектр морфологічних змін, описаних у класичних публікаціях. Тож встановлення закономірностей локалізації PrPSc в різних пріонних хворобах необхідно досліджувати найважливіші відділи мозку — ділянки кори великого мозку з лобової, тім'яної, скроневої і потиличній часткою, і навіть базальних ядер, таламуса, гіпоталамуса, стовбура мозку і мозочка. Подальші перспективи пов’язують із експериментальним відтворенням пріонних захворювань у трансгенних тварин, що дозволить детально досліджувати еволюцію структурні зміни в ЦНС що за різних формах пріонних хвороб, і вивчати стосунки між морфологічними змінами і відкладеннями PrPSc в тканини мозку. Отже, иммуноцитохимия стала найважливішим інструментом, які розширюють наше розуміння основних патологічних процесів, та розвитку в головному мозку при пріонних захворюваннях людини. При встановленні закономірностей змін локалізації відкладень PrPSc, можливо, буде знайдено ключем до розуміння патогенезу цього заболевания.

Значне подібність патологічної картини мозку в пріонних захворюваннях чоловіки й при хвороби Альцгеймера свідчить про існування загальних механізмів, що призводять до змін нейронів та його загибелі за цих невиліковних захворюваннях. Обидва захворювання частіше розвиваються як спорадичні форми, а сімейних випадках захворювання наслідується по аутосомно-доминантному типом і зумовлено специфічними генетичними мутаціями. Втрата нейронів і реактивний глиоз відзначаються в ЦНС при обох захворюваннях. Встановлено загальний механізм формування та еволюції амілоїдних бляшок у мозку при хвороби Альцгеймера і пріонних захворюваннях, у якому беруть участь відростки нейронів, микроглиальные клітини, і відростки астроцитов. Проте між тими захворюваннями є й гендерні відмінності. У перший чергу це характер білка, що до складу амілоїдних бляшок. Крім того, зміни нейрофибрилл, є найпоширенішої формою патології нейронів при хвороби Альцгеймера, дуже рідко спостерігаються при пріонних захворюваннях. На противагу прионным захворювань, при хвороби Альцгеймера відсутні докази трансмиссивности. Усе це свідчить у тому, що найперспективнішим напрямом досліджень пріонних хвороб людини порівняльний аналіз змін, та розвитку в ЦНС за інших захворюваннях, які стосуються нейродегенеративным.

ВИВЧЕННЯ ПРІОННИХ БОЛЕЗНЕЙ.

Останніми роками інтерес до прионным хворобам у світі різко зріс у зв’язки Польщі з епідемією ГЭКРС в Англії. У цей час, переважно у Англії, зареєстровано 23 спорадичних спостереження варіант ХКЯ, дебют якої відзначалося молодому віці, що не типове при цьому захворювання, причому при патогистологическом дослідженні мозку померлих хворих були виявлено зміни, подібні до такими при ГЭКРС. Це й дозволило висловити припущення щодо можливість зараження людей через продукти, вироблені з м’яса цих животных.

Ситуація ще більше загострилася у зв’язку з тим, що останні роки з’явилися прецеденти прориву існуючих для пріонів видових бар'єрів. Так, пріонні захворювання стали реєструватися у тварин, у умовах ця патологія немає (кішки, і навіть деякі тварини, які у неволі у зоопарку), що з годівлею їх продуктами, приготовленими з тканин тварин — традиційних носіїв цього інфекційного білка (вівці, козы).

І, насамкінець, до самого останнім часом з’явилися повідомлення про ідентичність пріонів, виділених від хворих на новим варіантом ХКЯ і зажадав від корів з трансмиссивной спонгиоформной на енцефалопатію. Ці праці було проведено рамках Національного проекту контролю над ХКЯ, який було створено Великобританії на 1990 р. з оцінки можливих впливів спонгиоформной енцефалопатії великої рогатої худоби для здоров’я человека.

Наведені дані свідчить про реальній можливості поголовно зараження людей пріонами за умови вживання для харчування м’ясних продуктів, отриманих з уражених цими збудниками животных.

До цього часу переглядається термінологія цих захворювань. Термін «спонгиоформная енцефалопатія «неадекватний, оскільки, наприклад, в хворих з ФСИ цей ознака виражений мінімально. Термін «трансмиссивная енцефалопатія «також проблематичний через складність демонстрації трансмиссивности. Термін «пріонні хвороби «найприйнятніший, оскільки включає у собі унікальні особливості цих хвороб Паркінсона й центральну роль пріонів у тому патогенезі, яка тим щонайменше може бути різною при спорадичних, трансмиссивных і спадкових формах.

Прогрес у сенсі природи пріонних захворювань людини пов’язані з вивченням можливості їх передачі тварин і з виявленням прионного білка внаслідок молекулярного клонування його гена PRNP, який картирован на короткому плечі хромосоми 20, ні з створенням трансгенних мишей, экспрессирующих включений у їх геном (замість власного) після мутації PrP ген. Патологічна изоформа прионного білка (PrPSc) відрізняється від нормальної (PrPC) своїй високій резистентності до розщеплення протеазой До, нерастворимостью після всеочисній екстракції, здатністю накопичуватися у вторинних лизосомах, посттрансляционным синтезом і збагаченням під час процесу виділення прионного інфекційного початку. У цьому PrPSc утворюється шляхом конформації PrPC хозяина.

Нині вважається, що пріонні захворювання творяться у результаті накопичення PrPSc, а чи не придушення функції PrPC. Первинне PrPSc накопичується у клітині, де відкладають у цитоплазматических пухирцях, чимало з яких є вторинними лизосомами. Після цього цей протеїн вивільняється у внеклеточное простір і відкладають у амілоїдних бляшках.

Так, описані сім'ї зі спадковими прионными захворюваннями, в яких відзначався виражений фенотипический поліморфізм, схожі на ХКЯ і СГШШ, одно, як було випадки, які мають подібності з ХКЯ і СГШШ. У літературі наведено спостереження, ідентифіковані шляхом аналізу PRNPгена, хто був атипичны як клінічно, а й морфологічно, що у них повністю відсутні класичні патогистологические ознаки пріонних хвороб. У окремих сімейних випадках ХКЯ звертається увагу до їх клінічне схожість із поруч нейродегенеративних захворювань, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Піка, лобова дегенерація неальцгеймеровского типу, бічний амиотрофический склероз з деменцией. Слід зазначити, що останні роки у літературі склалося думка доцільність позначення сімейних випадків пріонних хвороб як спадкових з підрозділом в залежність від характеру мутації PRNP-гена. На цей час виявлено більш 20 мутацій PRNP, достовірно що з уродженими прионными заболеваниями.

Високий рівень розмаїття клінічних проявів передбачає можливість роль інших генетичних чинників в патогенезі пріонних захворювань. Однією з таких кандидатів до час є аполипопротеид Є (ароЕ), ген якого картирован на хромосомі. Вочевидь, генотип ароЕ впливає початок захворювання і характеру патоморфологических змін при спорадичної ХКЯ. Так, показано, що пізніше початок цієї форми ХКЯ пов’язані з apoE (2. Однак цей напрямок потребує більш поглибленому исследовании.

Набуті пріонні хвороби включають ятрогенную ХКЯ, новий варіант ХКЯ і куру. До спорадическим прионным хворобам відносять ХКЯ і атипові варіанти ХКЯ, останні - у зв’язку з можливістю передачі приматів, навіть за відсутності характерних патогистологических ознак цього заболевания.

ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА ПРІОННИХ ХВОРОБ ЧЕЛОВЕКА.

Нині немає ефективної этиологической і патогенетической терапії пріонних хвороб, попри досягнутий в останні роки прогрес до вивчення цієї групи повільних инфекций.

У ранніх стадіях застосовується симптоматична терапія, корригирующая поведінкові порушення, розлади сну й миоклонии (амфетаміни, барбитураты, антидепресанти, бензодиазепины, інші нейролептики); в пізніх — підтримує терапия.

Разом про те на етапі проблема розробки ефективної терапії пріонних хвороб вважається завданням першорядної важливості, бо є прогнози, які виключають можливість значної епідемії варіант ХКЯ у найближчі 10 (15 років. Створення адекватного етіологічного і патогенетичного лікування хворих актуально також у з наявністю груп ризику сімейних і ятрогенних варіантів зазначених захворювань, які можна виділено вже на цей время.

Безумовно, успіхи у створенні цих методів лікування залежить від існуючих поглядів на властивості як PrPSc, а й PrPC які дозволяють на цьому етапі обговорювати дехто з тих подходов.

Однією з найперспективніших шляхів лікування представляється запобігання перетворення PrPC в PrPSc шляхом стабілізації структури PrPC сполучною активним речовиною чи зміною дії протеїну X, котрі можуть функціонувати як молекулярний шаперон. Залишається визначити, який із препаратів буде дійовішим: зв’язуючий PrPC чи що імітував структуру PrPC з основними полиморфными залишками, який, можливо, запобігає скрепі і ХКЯ. Слід зазначити, що державні кошти, покликані перешкодити освіті пріонів, повинні проникати через гематоенцефалічний барьер.

Можливим терапевтичним підходом під час лікування пріонних хвороб може бути зниження рівня PrPC в людини без нанесення йому шкоди внаслідок зменшення змісту PrP мРНК з допомогою олігонуклеотидів, що одне може відстрочити поява симптомів болезни.

Рекомендується проводити генетичний аналіз прионного гена що в осіб, в сім'ях яких було зареєстровано хворих із патологією. Складнішою є проблема пренатальної ДНК-діагностики пов’язана з цим рішення питання переривання вагітності у разі одного з батьків спадкової прионной хвороби, оскільки неповна пенетрантность деяких із цих захворювань робить сумнівним пророцтво майбутнього для носія мутантного гена.

У Європі, зокрема у Росії, здійснюється ряд заходів із профілактиці пріонних інфекцій. Поруч із обмеженням використання лікарських засобів, приготовлених з тканин корів, припинено виробництво гормонів гіпофізу тваринного походження, перевагу віддається генно-інженерним препаратів. У багатьох країн запроваджені обмеження на трансплантацію твердої мозковий оболонки. Розробляються заборонні становища на трансплантацію тканин, переливання крові й призначення препаратів крові від індивідуумів з деменцией.

Оскільки передача пріонних хвороб від чоловіка людині передбачає пряму инокуляцию інфекційного матеріалу, під час роботи з хворими у процесі інвазивних процедур, і навіть за хорошого контакту зі своїми біологічними рідинами слід дотримуватись правил, передбачених під час роботи з хворими зі СНІДом. У померлих хворих застосовують самі правила.

Інструменти, які в хворих ХКЯ при нейрохірургічних маніпуляціях, і навіть, очевидно, під час виробництва тонзиллярной біопсії, і внутримозговые електроди повинні прагнути бути уничтожены.

Ще однією шляхом попередження пріонних хвороб то, можливо розведення свійських тварин, не передавальних пріонів. Такі приклади природі існують, зокрема є породи овець, генетично резистентні до скрепі. Нині є змогу виведення генетично резистентних порід великої рогатої скота.

ДІАГНОСТИКА ПРІОННИХ ХВОРОБ ЛЮДИНИ І ІНДИКАЦІЯ ПРИОННОГО БЕЛКА.

Однією з складних питань є діагностика пріонних захворювань. У цьому діагноз ставиться клінічно (при спорадичної ХКЯ), а морфологічна діагностика цих хвороб проводиться виходячи з дослідження біопсійного чи аутопсийного материалов.

Важливе значення у діагностиці ХКЯ має ЭЭГ-исследование. У цьому на ранніх етапах хвороби уповільнюються біоелектричної активности.

Склад цереброспинальной рідини при пріонних хворобах зазвичай нормальний, запальна реакція у ній відсутня. Останніми роками в цереброспинальной рідини хворих ХКЯ ідентифіковані різні незвичні білки, причому одного з них (14−3-3) надається значення при діагностиці всіх пріонних хвороб людини і тварин. Слід, проте, відзначити, що цього білка іноді виявляється в хворих з енцефалітом і інсультом. У далеко які зайшли випадках ХКЯ в цереброспинальной рідини хворих реєструється нейрональная энолаза.

У багатьох досліджень показано, що з хворих ХКЯ і в заражених тварин за сироватці крові визначають високі титри аутоантитіл до нейрофиламентам.

Нині найнадійнішим і достовірним методом діагностики ХКЯ та інших пріонних захворювань є иммуноцитохимический метод виявлення в биоптате відкладення PrPSc. Інфекційна изоформа PrPSc відкладають у синапсах кори великого мозку і мозочка, соціальній та амілоїдних бляшках. Відкладення PrPSc є найбільш раннім етапом у розвитку ХКЯ і визначається до розвитку структурні зміни у кістковій тканині мозку. Проте ця методика (иммуноцитохимическое дослідження і иммуноблоттинг) перебуває за рамками суто морфологічних методів і вимагає спеціальних реактивів і оборудования.

Дуже серйозної методичної стороною морфологічній діагностики, чи це біопсія чи аутопсия, є можливість зараження досліджуваним матеріалом: при ХКЯ небезпеку становлять все внутрішніх органів, біологічні рідини з онкозахворюваннями та особливо тканини головного і спинного мозку, і навіть очні яблука. Менш постійно вдавалося передавати захворювання з допомогою запровадження тваринам цереброспинальной рідини, тканини легких, печінки, нирок, селезінки і лімфатичних вузлів хворих людей. Виникнення ятрогенних випадків ХКЯ після пересадки твердої мозковий оболонки, та роговиці свідчить у тому, що пріони накопичуються у самому мозку, але й у пов’язаних із нею соединительнотканных утвореннях. Є поодинокі експериментальні повідомлення у тому, що у певному розвитку ХКЯ пріони можуть утримуватися й у крові больных.

У літературі описані випадки зараження нейрохірурга, терапевта, стоматолога, патологоанатома і лаборантів. Слід зазначити, що тканини полеглих від пріонних хвороб залишаються заразними навіть по їх фіксації формаліном. У зв’язку з цим роботу з матеріалом вимагає якихось особливих заходів обережності і має виконуватися спеціально навченим персоналом. З огляду на небезпека зараження ХКЯ під час хірургічних втручань і аутопсий, важливо знати, що у значною мірою небезпека зараження залежить від шляху проникнення інфекції. Експериментально доведено, що найвищої вона є при интрацеребральном запровадження інфекційного агента, значно зменшується — при интраперитонеальном і невдовзі стає ще більше низькою при пероральному зараження. Під час проведення хірургічних маніпуляцій і аутопсий мали бути зацікавленими вжито запобіжники під час роботи з тканинами, рідинами та інші матеріалами від хворих на підозрою на ХКЯ щоб уникнути можливого заражения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вивчення пріонів і що викликаються ними захворювань є новою, швидко що розвивається областю біомедичних досліджень. Проблема цих хвороб, залишаючись досі екзотичною зв’язку з їхнім великий рідкістю у людській популяції, останніми роками придбала важливе науковопрактичне значение.

Практичний інтерес пов’язаний насамперед із вибуху епізоотією губкообразной енцефалопатії корів у Великій Британії, ні з виявленням, в основному Великобританії, молоді із недугою Крейтцфельдта-Якоба (новий варіант ХКЯ) і доказом можливість передачі цього захворювання людям внаслідок вживання м’ясопродуктів, отриманих з заражених тварин. І хоча до населення Росія не має прямий загрози зараження інфекційним прионным білком, на етапі важливим є налагодження в загальнодержавному масштабі роботи з реєстрації пріонних хвороб людини і тварин по всій території країни знайомилися з зверненням особливої уваги на групи ризику (працівники скотарських і звероферм, боєнь, м’ясокомбінатів і др.).

Постійно збільшуваний теоретичний інтерес до проблеми обумовлений результатами молекулярно-біологічних досліджень пріонів, дозволили зібрати і у великою мірою систематизувати значний фактичний матеріал про структуру, функції і накопиченні в зараженому організмі цих нові й незвичайних збудників інфекційних захворювань чоловіки й животных.

Саме результати молекулярно-біологічних досліджень структури пріонних білків дають підстави намітити нові напрями у подальших підходах до терапії пріонних болезней.

На закінчення слід підкреслити, що це зростаючий світової інтерес до пріонам і прионным хворобам обумовлений насамперед тим, що пріони є зовсім нове клас інфекційних агентів, відкриття яких не перебільшуючи можна порівняти за своїм значенням з відкриттям А. Левенгуком світу мікроорганізмів чи з відкриттям Д. И. Ивановским царства вирусов.

З П І З Про До Л І Т Є Р, А Т У Р Ы.

1. Зуєв В.А., Завалишин І.А., Ройхель В. М. Пріонні хвороби людини і тварин: Керівництво для лікарів. — М., 1999.

2. Покровський В.І., Кисельов О. И. Молекулярні основи пріонних болезней.

// Вестн. РАМН. — 1998. — № 10.

3. Борисов Л. В. Медична мікробіологія, вірусологія, імунологія. -.

М., 2001.

Показати весь текст

Заповнити форму поточною роботою