Метаболические зрушення в організмі, що відбуваються внаслідок цукрового диабета

Б. ДЕРЖАВНИЙ УНИВЕРСИТЕТ.

КАФЕДРА БИОЛОГИИ.

ТЕМА: МЕТАБОЛІЧНІ ЗРУШЕННЯ У ОРГАНИЗМЕ,.

ЩО ВІДБУВАЮТЬСЯ ВНАСЛІДОК ВОЗНИКНО;

ВЕНИЯ ЦУКРОВОГО ДИАБЕТА.

ДИПЛОМНА РАБОТА.

СТУДЕНКИ VI — ДО КУРСА.

БІОЛОГІЧНОЇ ФАКУЛЬТЕТА.

НАУКОВИЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

УФА 1999.

Введение

;

Глава 1. Аналітичний огляд ;

1.1.Общая характеристика цукрового діабету ;

1.1.1.Определение і класифікація ;

1.1.2.Этиология ;

1.1.3.Эпидемиология ;

1.2.Патологическая фізіологія ;

1.2.1.Поджелудочная заліза як основне джерело захворювання — 13.

1.2.2.Гормоны — продукти внутрисекреторной діяльності підшлункової залози ;

1.2.3.Нарушение вуглеводного обміну внаслідок патологічної діяльності гормонів підшлункової залози ;

1.2.4.Нарушение ліпідного обміну внаслідок патологічної діяльності гормонів ;

1.2.5.Нарушение білкового обміну внаслідок патологічної діяльності гормонів ;

1.2.6.Патологическая анатомія — 26.

1.3.Некоторые методи діагностики захворювання — 35.

1.4.Достижения сучасної медицини методів лікування цукрового діабету — 39.

Использованная література — 51.

Із різноманітних паталогических состояний, связанных з порушенням ендокринної функції підшлункової залози, цукровий діабет, характеризующийся абсолютної чи відносної недостатністю інсуліну, за частотою набагато випереджає й інші і є головним предметом справжньої роботи. Порушення секреції глюкагону при діабеті часто є вторинними і тільки в окремих випадках (наприклад, при синдромі глюкагономы) може бути первинним чинником, визначальним порушення обміну веществ.

Цукровий діабет характеризується змінами обміну в організмі всіх основних энергитических речовин — вуглеводи, жири, білки исопровождается первинними чи вторинними порушеннями секреції різноманітних гормонів: інсулін, глюкагон, гормон роста,-и чутливості до ним.

Як із этиологической, і із клінічною погляду діабет не є єдиною назологической формой. При діабеті I типу генетична схильність, що з системою HLA, має певний значення, а може виявитися недостатньою для того, чтобы обумовити розвиток заболевания. Большую роль грають, вероятно, приобретенные чинники, такі як вірусна інфекція і аутоімунні процессы. Однако й інші чинники можуть викликати діабет тільки в генетично схильних осіб. Спостережувані при діабеті метаболічні порушення відбивають передусім ступінь абсолютної чи відносної недостатності інсуліну. Оскільки інсулін є основним анаболитическим гормоном, вже мінімальна його недостатність призводить до зниження здібності організму поповнювати запаси енергетичних речовин недостатнє накопичення споживаних харчових продуктов. При вираженому дефіциті інсуліну порушується як накопичення енергетичного матеріалу може ситості, а й відбувається черезмерная мобілізація ендогенних його запасів у стані голода (например, гипегликемия, гипераминоацидемия, гиперлипоацидемия натощак).В більшості випадків важкої форми діабету (діабетик кетоацидоз) спостерігається черезмерная продукція глюкози, і навіть виражене прискорення катаболізму (ліполізу, протеолиза).

Клініцисти обгрунтовують діагноз цього захворювання фактом гипергликемии. При явною симптоматике (полидипсия, полиурия, полифагия і схуднення), гипергликемия хворий, цілком імовірно, утворилася не так тільки після приймання їжі, а й натщесерце Незалежно від застосовуваних критеріїв точна интерпритация лабораторних даних вимагає правдивого розуміння методичних і фізіологічних чинників, які впливають результати визначення концентрації глюкозы.

Останні 50−60 років сталося різку зміну очікуваної тривалість життя, і навіть причин смерті в діабетиків. У доинсулиновую еру хворих із инсулинзависимым діабетом рідко жили більше кількамісячної чи років по його встановлення диагноза, а смерть більш як у 50% випадків наступала від діабетичного кетоацитоза. Нині на частку кетоацитоза і гиперсмолярной коми припадає лише 1% випадків смерті діабетиків. Головною причина смерті є ниркова недостаточность (особенно при инсулинозависимом цукровому діабеті I типу) і поразка коронарних артерій (особливо в инсулинонезависимои цукровому діабеті II типа).

ГЛАВА I Аналітичний обзор

1.1.Общая характеристика цукрового діабету. 1.1.1.Определение і классификация.

Цукровий диабет (diabetes mellitus) є хронічне порушення обміну речовин обумовлене абсолютної чи відносної недостатністю інсуліну, яка характеризується гипергликемией після їжі чи натщесерце й що супроводжується при найбільш виражених формах кетозом і білковим виснаженням. При більшої тривалості захворювання воно ускладнюється поразкою дрібних судин (микроангиопатии), особливо сітківки і ниркових клубочков, і прискореним розвитком атеросклерозу. Клінічно цукровий діабет може варировать від безсимптомно поточного, выявляемого лише з підставі зміни змісту глюкози, до швидкоплинного, потенційно стану у якому розвивається шок чи кулі(Felig P., et al., 1985).

Під час численних досліджень, особливо ж тих у яких вивчалася роль генетичних і набутих чинників в етіології цукрового діабету, свідчать, що первинний цукровий діабет перестав бути єдиним захворюванням, а є синдром, гетерогенний як у плані етіології і у плані патогенезу (Fajans S.S. et. al., 1978).Эти дані свідчить про потреби враховувати при класифікації потенційні этиологические чинники, такі як одночасна присутність антитіл до островковым клітинам і специфічні гаплотипы HIA. З часу, коли людство дізналися про цукровому діабеті було чимало спроб класифікувати спричинити цю недугу. У 1985, по рекомендації ВООЗ, крім раніше виділених типів діабету, в класифікацію було включено ще одне його клінічна форма. Вона з недостатністю харчування головним чином тропічних країнах в хворих 10−50 лет (Зефирова Р .С., 1991).

Класифікація цукрового діабету та інших категорій порушення толерантності до глюкозі: 1. Спонтанный цукровий діабет: -інсулінзалежнийтип Iинсулинонезависимый-тип II а)-у на осіб із нормальної масою тіла б)-с ожирінням 2. Вторичный цукровий діабет, включаючи цукровий діабет, супутній певним станам чи синдромам: а) захворювання підшлункової залози б) гормональные порушення в) состояния викликані лікарськими чи хімічними речовинами г) определенные генетичні синдроми д) смешанные стану. 3. Диабет обумовлений недостатністю харчування (тропічний): а) панкреатический б) панкреатогенный 4. Порушення толерантності до глюкозі (НТГ) — раніше називалося хімічним, бессимптомным, латентними і субклиническим діабетом: а) що в осіб із нормальною масою тіла з ожирінням в) НТГ обумовлене іншими певними станами, і синдромами. 5. Диабет вагітних. НТГ, яке започаткували при вагітності. Б. Достоверные класи ризику (особи із нормальною толерантністю до глюкозі, але з значно збільшеним ризиком розвитку діабету): а) предшевствовавшие порушення толерантності до глюкозі б) потенційні порушення толерантності до глюкозе.(ВОЗ, 1985) ТАБЛИЦЯ 1 клинические, генетические і імунні особливості ВИД і ИНЗД.

показники ВИД, тип I ИНЗД, тип II.

— возраст початку молодий, зазвичай до 30 старше 40 -початок хвороби гостре поступовевиразність клинических симптомів різка помірнапротягом СД лабильное стабільнекетоацидоз схили резистентніаналіз сечі цукор і найчастіше ацетон цукормаса тіла знижена ожирінняпідлогу однаково часто частіше жінкисезонність початку осінньо-зимовий отсутствует.

— содержание в плазмі снижено (инсулиногаразд часто повы;

инсулина і с-пептиду співу) або опрешенно (рідко снижено) деляется.

— антитела у крові до ост- 50−85% 10%.

ровковым клеткам.

— гаплотипы (HLA) В8, В15, DW5, DW4, не відрізняється від здоро;

DwR3,DwR4 виття популяції. -Конкорданность у моно- < 50% > 90%.

зиготных близнецов.

— частота діабету у родст- < 10% > 20%.

венников I-го степени родства.

— распространность 0,5% населення 2- 5%населения лікування інсулінотерапія дієта, сахароснижающие.

пероральные препа;

рати — переважання пізніх ускладнень микроангиопатия макроангиопатия.

У більш як 90% випадків СД є спонтанним захворюванням, яке вдається зарахувати до якомуабо іншому більш раннього паталогическому процесу. Відомі два головні типи спонтанного діабету: тип I, (інсулінзалежний) ,і тип II (інсулінонезалежний). Вторинний діабет (на частку якої припадає менш 5−10% всіх випадків) є форму захворювання зустрічається в хворих з первинними паталогическими процесами в підшлункову залозу, гиперсекрецией гормонівантагоністів инсулина (катехоламины, глюкагон, гормон зростання, глюкокортикоиды, тироидные гормони і др.), а також що розвиваються після прийому лікарських засобів, що порушують вуглеводний обмін, чи у зі складними генетичними синдромами, котрим характерна гипергликемия. Клінічна картина в таких випадках варіює, а зв’язку з очікуваними ускладненнями часто важко установить. Длительное застосування цих гормонів або підвищення їх секреції в організмі призводить до руйнації толерантності до глюкозі до розвитку цукрового диабета. Гипергликемия, розвиваючись за підвищеної секреції контринсулиновых гормонів за наявності генетичної недостатності инсулярного апарату, призводить до порушення вуглеводного обміну. Після прийому таких лікарських средств, как диуретики, психотропні венщества, дифенилгидантоин, нарушающих вуглеводний обмін, чи звези зі складними генетичними синдромами, котрим характерна гипергликемия (например, атаксия-телеангиэктазия, синдром Лоренса-МунаБидля, миотоническая дистрофія, атаксия Фридрейха), также може виникнути вторинний диабет.

Патогенез тропічних варіантів захворювання істотно відрізняється від від інших видов. В його основі лежить недостатність харчування у дитячому возрасте. В своє чергу цей тип діабету розділений на два підтипу: панкреатический і панкреатогенный.

Панкреатический діабет своєю чергою підрозділяється на фиброкалькулезный і протеин-дефицитный.Первый поширений у Індії, та Індонезії переважно серед мужчин (3:1)и характеризується відсутністю кетоза за наявності I типу діабету. У протоках підшлункової залози хворих виявляються кальцынаты і дифузійний фиброз залози без запальних процессов. При цьому виді захворювання відзначається низька секреція інсуліну і глюкагону і синдром порушення всасывания. Второй варіант панкреатичного діабету називають протеиндеффицитным (ямайским).Он обумовлений низьким вмістом у дієті білка і насичених жирів разом й характеризується абсолютним дефіцитом інсуліну і відсутність кетоза.

Панкреатогенный діабет обумовлений надлишковим надходженням заліза в організм, і його відкладенням в підшлункової железе (Зефирова Г. С., 1991).

Нарешті, хворих, які мають порушення гомеостазу глюкози вдається виявити лише за допомогою глюкозотолерантного тесту, належать до групі порушення толерантності до глюкозе, харазующиеся такими критеріями: 1. Концентрация глюкози натщесерце має бути нижчою тих значень, які розцінюються як діабет, тобто рівень глюкози в сироватці венозної крові трохи більше 7,8ммоль/л, в венозної суцільної крові і капілярної крові трохи більше 6,7ммоль/л. 2. Уровень глюкози у крові через 2 години після приймання їжі має перебувати між нормальними значеннями і цифрами притаманними СД, приміром у сироватці венозної крові 7,8−11,1ммоль/л, в цільною венозної крові 6,7- 10,0ммоль/л (Балаболкин М.И., 1991).

2 ЭТИОЛОГИЯ.

До цього часу зірвалася знайти єдиного причинного чинника, який лежав би основу етіології спонтанного діабету. Насправді накапливается дедалі більше даних, які свідчать у тому, що діабет передставляет собою гетерогенную групу розладів з різноманітною этиологией. Основними були ідентифіковані чинниками є наследственность, аутоімунні процеси, вірусні інфекції і харчування (Craighsid J.F. et all., 1978).

ГЕНЕТИКА.

Уже давно було встановлено сімейний характер діабету. Великих популяционных студіях нині було виявлено, що поширеність заболеваний серед родичів діабетиків в 4−10 разів перевищує таку серед осіб контрольної групи (Felig P. Et all, 1985). Перші указания на спадковий характер діабету належить до XVII віці. Первую гіпотезу про спадковому характері хвороби сформулював Wegeli (1896). Проте інтенсивне вивчення спадкового характеру цукрового діабету почалося лише у 20−30 роки нашого століття, а до 60-х років було доведено, основним этиологическим чинником цього захворювання є генетичний. Докази його спадкової зумовленості полягали у переважання частоти сімейних форм над поширеністю цукрового діабету в популяції і переважання частоти конкордантности серед монозиготных близнюків порівняно з дизиготными (Зефирова Г. С., 1991). У році J. Nerup з співавторами, A.G.Gudworth і I.C.Woodrow обнаружили асоціацію У — локусу лейкоцитарних антигенів гистосовместимості з на цукровий діабет 1 типу, і відсутність її в хворих инсулинонезависимым на цукровий діабет II типу. Дані авторів свідчили у тому, що поширеність HLA — антигену В8 становила серед більных на цукровий діабет 1 типу 49%, серед здорових 31%, а HLA В15 — 21 і десяти% відповідно (Васюкова Е.А. і соав., 1981). Подальше исследования дозволив встановити переважання в хворих СД 1 типу, і других HLA антигенів, причетних до D4 і DR — локусам. То в більных инсулинозависимым діабетом з більшою частотою проти контрольної групою здорових виявлялися HLA антигени — Dw3, DRw3, Dw4, DRw4. Наявність у обстежуваних гаплотипов В8 чи В15 збільшувала ризик захворюваності діабетом в 2−3 разу, В8 і В15 одночасно — приблизительно удесятеро. Присутність гаплотипов Dw3/DRw3 збільшувала відносний ризик в 3,7 раз, а Dw4/DRw4 — в 4,9 раз, а Dw3/DRw4 — в 9,4 разу (Виденкова Е.Ф. і соав., 1988). Що ж до роль патогенезі цукрового діабету, то різні аллели HLA власними силами можуть визначати схильності до заболеванию, а перебуває у нерівновагової зв’язки з іншими генами, мають безпосередніше ставлення до схильності цього захворювання. Зв’язок систем HLA зі специфічними генами, визначальними имунный відповідь, міг би зводити роль діабетичного генотипу до створення візможности взаємодії вірусу (див. далі) зі специфічними антигенами на мембрані B клітин (Craighead J.E., 1978). Порівняльне дослідження характеру наслідування инсулинозависимого і инсулинонезависимого дали додаткові докази генітической гетерогенності цукрового діабету (Fajans S.S. et all, 1978). Є дані, що з осіб жіночої статі з инсулинонезависимостью захворювання наслідується по аутосомно-доминантному типу: 1) майже в половини дружинщин можна знайти вертикальна передача захворювання на трьох поколениях; 2) у 85% хворих батьки хворіють на діабет; 3) діабет зустрічется половина сибсов. На відміну від рівня цього в хворих діабетом 1 типу наследуемость у трьох поколіннях, захворювання в батьків або сибсов зустрічаються менш як за 10% випадків. Безсумнівно, що у основі цукрового діабету II типу лежить генетична схильність. Проте генетичний маркер його цього часу не пронаружен, хоча є даних про локалізації генів діабету II типу в партії 11 хромосомі. Основним провокуючим чинником у разі є ожиріння (Lesli R.D. et all, 1987). Характер наслідування цукрового діабету 1 і II типів ні ясний. Обговорюється питання полегенном успадкування, де генетичні факторы (полигения) і екзогенні (экзогения) взаємозв'язані й приймають що у прояві захворювання. До генетичним повинні присоедини-ться певні чинники довкілля (реалізатори заболевания), щоб полигенно детермінований ознаки чи предрасположенность до хвороби осуществилась.

ВИРУСНЫЕ ІНФЕКЦІЇ І ІНШІ ЧИННИКИ ЗОВНІШНЬОЇ СРЕДЫ Высокий показник дискордантности (50%) діабету у однояйцевих пар близнюків, коли в пробандов діабет розвивається у віці до 40 років, свідчить про існуючу роль негенетических (тобто. придбаних) чинників в етіології діабету 1 типу. Особливу увагу із потенційних средовых причин представляють вірусні інфекції. Вказівки на вірусную етіологію цукрового діабету дають гістологічні і епідеміологические дослідження, соціальній та найостанніше час — прямі наблюдения за передачею діабетом від чоловіка эксперементальным тваринам (Craighead J.E., 1978). Гистологическая картина острівців у померлих від цукрового діабету 1 типа характеризується інфільтрацією мононуклеарами, особливо лимфацитами, і дегенерацією островковых клітин. Така запальна реак-ция, звана инсулитом, соответсвует уявленню про вірусному чи аутоиммунном процесі. Подальшим непрямим доказом вірусіншої етіології є сезонні коливання частоти розвитку діабету 1 типу, максимально восени та взимку й мінімально навесні чи раннім влітку. Що ж до окремих вірусів, то ролі можливих этиологических агентів називалися віруси епідемічного паратита, краснухи і вірусява Коксаки. У численних описах окремих випадків діабету, відзначено тимчасова зв’язку з раннє перенесенным паратитом. Дальнейшие засвідчили, що віруси паратита і Коксаки (В3 і В4) здатні до реплікації у культурі У — клітин підшлункової залози чоголовека. З іншого боку, повторний пасаж вірусу Коксаки В4 в культурах мышинных У — клітин дозволив виділити диабетогенную лінію, яка під час введення интактным мишам викликала гипергликемию (Yoon J.W. et all, 1979). Хоча наведене задовольняють постулатам Коха, залишають невирішеним питання, чому діабет 1 типу розвивається менш як у 0,5% населення, тоді як ознаки інфікованості вірусу Коксаки В4 зустрічається майже в половини населення. Існує можливість, що У — тропные варіанти вірусу викликають клінічно виражене заболевание дуже рідко. Щеплення вірусу энцефаломиокартита мишам викликає инсулит і гипергликемию лише у випадках відповідної генетичної схильності, обумовленою одним рецессивным геном або як (Craighead J.E., 1978). Отже, як свидетельствуют результати обстежень близнюків, ймовірність деструкції У — клітин можуть визначати як спадкові чинники, і вірусна инфекция.

АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ.

На можливість значення аутоіммунного процесу (Nerup J. et all, 1978) в розвитку діабету вказують ряд даних: 1) присутність у острівцях підшлункової залози в хворих зі свіжим діабетом 1 типу інфільтратів, які з мононуклиарных клітин (инсулит); 2) давно відома кліническая зв’язок між діабетом і аутоімунними эндокринопатиями (болезнь Аддісона, множинна ендокринна недостатність — синдром Шмідта); 3) зв’язок між діабетом й головним комплексом гистосовместимости (HLA). Численні спостереження можуть вказувати те що, що антитіла до островковым клітинам опосредуют ефекти токсичних для У — клітин речовин чи навіть відбивають ушкодження У — клітин. В окремих хворих на синдромом важкого инсулинорезистентного диабета і гиперпегминтации спостерігаються ще одне дуже рідкісна форма аутоиммунности, коли він присутність у крові антитіла до инсулиновым рецепторам припятствует зв’язування гормону з його рецепторами на клітинах — мишенях.

ОЖИРЕНИЕ І ПИТАНИЕ.

В на відміну від інсулінозалежного діабету 1 типу, у якому потенциальными этиологическими чинниками можуть бути віруси й аутоиммунные процеси, при діабеті II типу головним придбаним фактором, бере участі у патогенезі захворювання є ожиріння. Ожирением страждають 80% і більше діабетиків II типу. З іншого боку, у хмарных осіб спостерігаються підвищена поширеність цукровим диабета, що залежить від тривалості, а чи не ступеня ожиріння. Механізм, з допомогою якого ожиріння схиляє розвитку цукровим діабетом, тісно пов’язані з инсулинорезистентностью, супроводжує хатиточну прибавку маси тіла. Так, генетично схильних осіб з обмеженою здатністю секретировать інсулін розвиток ожиріння створює такі потреби у гармоне, що перевищує секреторну здатність У — клітин, у результаті розвивається цукровий діабет. Як узагальнення можна такі схеми описующие этиологические процеси при цукровому діабеті 1 типа:

Генетична Чинники Ауто;

Повреждесхильність + довкілля імунна ние і (HLA — сцепленная) (вірусна інфекція) реакція гибель.

У — клеток При цукровому діабеті II типа:

Генетична Дефіцит інсуліну Абсолютний чи схильність чи инсулинорезивідносний де- (HLA — несцепленная) стентность фицит инсулина.

Ожиріння Инсулинорезистентность.

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ.

Эпидемиология цукрового діабету вивчає недостатньо. У цей час поширеність цукрового діабету у світі коливається в пределах від 2 до 3%. Захворюваність на цукровий діабет в дітей віком і підлітків коштує від 0,1 до 0,3%. З урахуванням недиагностированных форм распространенность їх у окремих країнах сягає більше шести%. У цей час на земній кулі на цукровий діабет страждає більш 60 млн. человек (ВООЗ, 1985). Проте масові обстеження показали, що у кожен случай явного цукрового діабету припадає одна хворий з не виявленої формою захворювання. Крім цього, приблизно 3% населення має генетически обумовлений предиабет (Потьомкін В.В., 1978). Захворюваність на цукровий діабет неухильно зростає. Останні 10−15 років переважають у всіх країн світу кількість цих хворих збільшилася двоє. На думку Комітета експертів по цукрового діабету при ВООЗ «діабет та її судинні ускладнення будуть постійно увеличивающимся тягарем здравоохранения». У економічно розвинених країн цукровий діабет став як медичної, а й соціальна проблема. Основні причини, які визначають збільшення захворюваності на цукровий діабет, є збільшити кількість на осіб із спадково обусловленным нахилом до цукрового діабету внаслідок різкого зменшення смертності новонароджених, народжених від своїх батьків більных на цукровий діабет; заместительное лікування, що подовжує життя хворих; збільшення тривалості життя населення; збільшення распространенности ожиріння; почастішання хронічних серцево-судинних заболеваний; раніше виявлення захворювання методами активної диспансеризации. Вплив статі мало б'є по частоті ювенільного діабету, і з увеличением віку спостерігається переважання жінок на країнах Європи, США, Африки. У Японії, Індії, Малайзії діабет зустрічається неякдо частіше чоловіки (Мазовецький О.Г., 1987). Національний і географічний чинник також впливають на распространенность захворювання. Так було в деяких країнах Південно-Східної Азії вже, Океанії, Північної Африки, серед ескімосів вона значительно менше, ніж в населення Європи — й США.

2. ПАТАЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ.

1. ПІДШЛУНКОВА ЗАЛІЗА ЯК НОВИЙ ИСТОЧНИК.

ЗАБОЛЕВАНИЯ.

В 1869 року Пауль Лангерганс гистологически ідентифікував острівковые клітини, состовляющие ендокринну частина підшлункової залози (Felig P. et all, 1982). Підшлункова заліза — непарний орган травної системи. Жлеза м’яка, жовто-рожевого кольору, розташовується ретроперитониально на рівні низхідній частини дванадцятипалої кишки (справа) і селезенкі (зліва). У ньому розрізняють голівку, тіло і хвіст. Заліза має дольчатое будова. Довжина її становить близько 15 див, вагу близько 100 р. Кровопостачання підшлункової залози здійснюється селезінкової і горуній мезентериальной артерією. Винозная кров вступає у селезеночную й верхній мезентериальную вени. Инервируется підшлункова заліза симпатичним і парасимпатическими нервами, термінальні волокна яких контактують із клітинної мембраною островковых клітин (Старкова Н.Т. та інших. 1991). Підшлункова заліза має экзокринной і ендокринної функцією. Ендокринна частина підшлункової залози представлена панкреатическими острівцями, які у вигляді сферичних утворень дифузно распределяются в паренхиме экзокринной частини залози. Ці острівці sosтавляют близько 1−3% маси залози (від 1 до $ 1,5 млн.). Діаметр кожного островка — близько 150 мкм. У першому острівці міститься від 80 до 200 клітин (Старкова Н.Т. та інших., 1991). З допомогою електронної мікроскопії і иммунноцитохимических івследований встановили, що острівець підшлункової залози состоит переважно з клітин 4 типів (Orci L. et all, 1979). ТАБЛИЦЯ 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ЕНДОКРИННИХ КЛЕТОК.

ОСТРІВЦЯ ПІДШЛУНКОВОЇ ЖЕЛЕЗЫ.

Тип клітин Утримується Секреторный Секреторні гранули в острівці % гормон.

А 20 глюкагон щільна серцевина і бліда периферия.

У 75 інсулін кристаллоиды различіншої формы.

D 3−5 саматостатин гамогенные, низької густини, заповнюють майже всю клетку.

РР 2 панкреатичесрізної форми київ полипептид Тем ж L. Orci та її співавторами (1976) з допомогою иммуннофлюоресцентіншої методиці було знайдено, що відносне відсоткове соотношение перелічених клітин на острівці підшлункової залози різна в залежність від місця його локалізації. Однак у вона найчастіше У — клітини основні клітинами острівців підшлункової железы.

Підшлункова заліза хворих инсулинозависимым діабетом при тривалому перебігу цукрового діабету зменшується у своїй. Современные методи засвідчили, що острівці состаят преимущественно з РР або Проте й D клітин та небагато У клітин. Для сахарного діабету 1 типу характерно майже повна руйнація і исчезновение У клітин (Балаболкин М.И., 1994). Таких хворих, померлих через кілька днів або тижнів після розвитку цукрового діабету, часто наблюдается лимфоцитарное інфільтрація острівців (инсулит). Ці даноные згадувалися як доказ аутоиммунной і вірусної етіології цукрового діабету 1 типу (Gepts W., 1977). Приблизно в 40% хворих, принаймні прогресування захворювання, зрештою развивается гиалиновое переродження, що виявляється аморфними відкладеннями (з характеристиками фарбування, властивими амилоиду) навколо кровоносних судин й між клітинами. Приблизно в 25% хворих відзначається фиброз. Воно починається з потовщення капсули і інвазії в острівці фіброзної тканини, що наприкінці кінців повністю заміщає функціонуючі клітини. Процес поширюєся і поза межа острівців, значною мірою захоплюючи часом і внешнесекреторную тканину підшлункової залози. В окремих хворих виявляють гликогеноз острівців, виявляющийся великими вакуолизированными клітинами (Kohner E.M., 1977).

У хворих на инсулинонезависимым на цукровий діабет гістологические зміни у острівцях мінімальні чи відсутні. Проте ретельне визначення обсягу острівців виявляє зменшення маси островковых клітин у всіх хворих (Felig P. et all, 1985). У підшлункову залозу більше 60-ти% хворих на цукровий діабет II типу виявляється склероз панкреотических артерій. До того у хворих на цукровий діабет частіше зустрічається жирова атрофія (Балаболкин М.И., 1994). Значну увагу заслуговує відзначене при инсулинонезависимом діабеті збільшення маси, А — клітин острівців, які у поєднані із відзначеним вище зменшенням маси У — клітин, призводить до зміни співвідношення в клітинному складі підшлункової залози, що навіть определяется розвиток цукрового діабету. Відзначені відмінності відносного змісту Проте й У — клітин на острівцях підшлункової залози в групах померлих, котрі хворіли ИНСД, є статистично достовірним, що підтверджує высказывающиеся раніше поруч авторів (Ferner H., 1952, Nolt З., 1955) думка зв’язок розвитку цукрового діабету зі зміною співвідношення клітинного складу острівців підшлункової залози. Поданням про інсулінової недостатності як основному механизме розвитку ИНСД протеворечит також успішне застосування його лечения препаратів сульфанилмочевины і бигуанидов, які мають повреждающее дію на, А — клітини острівців підшлункової залози. У цьому плані заслуговують великої уваги результати исследования Ю. А. Орошевского і Е. А. Вояковой, засвідчили, що під впливом лікування хворих ИНСД сульфанилмочевиной у тому крові зменшується зітримання вироблюваного, А — клітинами глюкагону, тоді як утримуючиние інсуліну не змінюється (Агєєв О.К., 1984).

2. ГАРМОНЫ — ПРОДУКТИ ВНУТРИСЕКРЕТОРНОЙ ДЕЯТЕЛЬ;

НОСТИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЖЕЛЕЗЫ.

Люди вперше одержали інсулін в 1921 року з підшлункової залози собак Бантинг і Бест приготували екстракт. У кристалічному вигляді у 1926 року Sanger визначив амінокислотний склад інсуліну — першого білка, послідовність якого було розшифровано. У 1965 року Katsogonnis зумів здійснити хімічний синтез інсуліну. У 1969 року з допомогою методик ретгенодифракции було визначено трьохмірна структура інсуліну. Steiner в 1967 року виявив проинсулин — біологічний попередник інсуліну більшого розміру. Проинсулин синтезується на рибосомах грубої эндоплазматической мережі. Проінсулін складається з трьох пептидних ланцюгів (А, У і З). Аі Уланцюжка соїдинены дисульфидными містками, З — пептид пов’язує А — і У — ланцюга. Молекулярний вагу проінсуліну 900 дальтон. Синтезований проинсулин вступає у апарат Гольджи, де під впливом протеолітичних ферментів розщеплюється на молекули З — пептиди з молекулярным весом 3000 і молекули інсуліну з молекулярным вагою 6000. А — ланцюг инсуліно складається з 21 аминокислотного залишку, У — ланцюг — із, а З — пептид з 27−33. З апарату Гольджи (пластинчатный комплекс) інсулін, З — пептид і частино проинсулин вступають у везикулы, де перший связывается з цинком і депонується в кристалічному стані. Під влияниїм різних стимулів везикулы просуваються до цитоплазматической мембрані і шляхом эмиоцитоза звільняють інсулін в розчиненому вигляді в прекапілярні простору (Старкова Н.Т., 1991). Серед різних чинників, здатних стимулювати секрецію інсуліну, найбільш важным з фізіологічної погляду є глюкоза. Це віднаходить своє свій відбиток у тому, що ежемоментные коливання рівня інсуліну в плазмі повторюють коливання змісту глюкози у ній. Є дві альтернативні теорії, одній із яких виходить із ролі метаболізму глюкоза в островковых клітинах, іншу — з взаємодії молекул глюкози з мембранным рецептором — «глюкорецептором». На користь метаболической теорії свідчать такі спостереження: 1) метаболизируемые цукру (гексозы чи триозы) є як мощными стимуляторами секреції інсуліну, ніж неметаболизируемые вугілліводи (моннозы); 2) глюкоза збільшує концентрацію интермедиатов гликолеза в островковых клітинах; 3) речовини гнобителі метаболізм глюкози (манногептулоза і 2-дезоксиглюкоза), припятствуют секретеции інсуліну. З іншого боку, є спостереження, результати яких свідокствуют на користь існування механізму розпізнавання глюкози за рахунок активації нею мембранного рецептора (глюкорецептор), у результаті чого, запускається «процес вивільнення» інсуліну (Zawalich W.S., 1979). У механізмі, з допомогою якого гліколіз стимулює секрецію інсуліну може брати участь збільшення клітині рівня НАД * М і НАДФ * М, як і концентрації М + (Molaise W.J. et all, 1979). Характерною ознакою реакції інсуліну на глюкозу є його двухфазность. Початковий швидкий «сплеск секреції» починається у пресправах 1 хв. після введення глюкози, сягає максимуму не більше 2 хв. і знижується у наступні 3−5 хв. Друга фаза, починається спустя 5−10 хв. від початку инфузии глюкози і радіомовлення продовжується протягом понаступного години. Досліди на перфузируемой підшлункову залозу інгибитор синтезу білка пуромицин послаблює дію другої фази, але з впливає ранню фазу секреції інсуліну. Ці дані дозволили передпокласти, що у У — клітині міститься два пулу інсуліну (Polte D.H. et all 1969).

Крім глюкози, стимулюючим впливом на визволення і сікрецию інсуліну мають амінокислоти (аргінін, лейцин), глюкогон, гастрин, секретин, панкреозимин, шлункової ингибиторной полипептид, нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препарати, У — адреностимуляторы, глюкокортикоиды, соматотропний гормон, адренокортекотропный гормон. Придушують секрецію і приніс визволення інсуліну гипогликемія, соматостатин нікотинова кислота, диазоксид, А — адреностимуляция, фепитоин, фенотиазины.

Інсулін у крові перебуває у вільному (иммуннореактивный інсулин; ІРІ) і пов’язаному стані. Деградація інсуліну відбувається у печінки (до 80%), нирках та жировій тканини під впливом глютатионтрансферазы і глютатионредуктазы (у печінці), инсулиназы (в нирках), протеолитических ферментів (в жировій тканини). Проинсулин і З — пептид такж піддаються деградації у печінці, але значно медленнее.

Інсулін є анаболическим гармоном, посилюючим синтез вуглеводів, білків, нуклеїнових кислот і жиру (Старкова Н.Т., 1991). Здійснює утилізацію, метаболізм і «кладирование» вступників у організм харчових речовин. Він також бере участь у процесах розвитку і диференціації тканин. Нижче подані основні біологічні ефекти инсулина:

Вуглеводний обмен.

1. Збільшення утилізації глюкози м’язами і жировій тканиною. 2. Збільшення синтезу глікогену печінкою і м’язами. 3. Підвищення фосфорилированной глюкози. 4. Посилення гликолиза. 5. Зменшення глюконеогинеза. 6. Зменшення гликогенолиза.

Жировій обмен.

1. Підвищення липогинеза. 2. Підвищення активності липопротеиновой липазы. 3. Збільшення синтезу жирних кислот. 4. Збільшення освіти глицерофосфата. 5. Збільшення этерификации жирних кислот в триглицериды. 6. Зменшення ліполізу. 7. Зменшення кетогинеза.

Білковий обмен.

1. Збільшення анаболізму білка. 2. Збільшення поглинання амінокислот. 3. Збільшення синтезу білка. 4. Зменшення катаболізму белка.

Обмін нуклеїнових кислот.

1. Збільшення синтезу нуклеїнових кислот. 2. Збільшення синтезу РНК. 3. Збільшення синтезу ДНК (Балаболкин М.И., 1994).

Период біологічної напівжитті інсуліну у межах 4−5 хв. Основним місцем руйнації інсуліну є печінку, яка извлекает 40−60% гормону з крові за 1 пасаж. Як зазначалося, після связывания з рецепторами інсулін піддається интернализации у печінці і локалізується в лизосомах — місці средоточения у клітині різноманітних ферментів руйнації. Виявлено по меншою мірою 2 ферменту з инсулиндеградирующей активністю. Однією з них глутотион — инсулинтрансгидрогеназа — який відновлює фермент, який расщепляет дисульфидный зв’язку, звільняючи интактные, А — і У — ланцюга. Ідентифіковані також протеази, инактивирующие інсулін, розщепівляя пептидные зв’язку (Duckworth W.C. et all, 1980). У нирках відбувається розпад 15−20% інсуліну. Нирковий кліренс инсуліно приваблює швидкість клубочковой фільтрації, що на елімінацію гормону з крові як з допомогою фільтрації, але й рахунок канальцевых механізмів. У хворих на недостатністю нирок поглощение інсуліну в нирках може знижуватися до 9% (Rabkin R. et all, 1970).

А — клітини синтезує глюкагон. У острівцях підшлункової желе-зы людини розподіляються у всій площі острівця. Хоча, А — клітини острівця підшлункової залози були описані M.A.Lane ще 1907 року, але у 1962 G. Baum і Coubi з допомогою прямий флюоресценции встановили, що глюкагон секретируется саме цими клітинами. S.H.Stoub з співавторами (1955) отримали кристалічну форму глюкагона, W.W.Bromer з соав. (1957) визначили послідовність аминокислотных залишків в молекулі глюкагону свині. Виявилося, що молекула є полипептидную ланцюг, що складається з 29 амінокислотных залишків, у якій N — кінцевий амінокислотою є гистигин, а З — кінцевий треонин. Молекулярна маса глюкагону 3485, изоэлектрическая точка 6,2 (Балаболкин М.И., 1994). На відміну від інсуліну глюкагін зберігає те ж аминокислотную послідовність в усіх вивчених видів ссавців. Місцем біосинтезу глюкагону є А — клітини острівців Лангерганса. У самих островковых клітинах синтез глюкагону проходить спочатку стадію освіти більшого попередника (проглюкагона), молекулярна маса якого визначена у 9000 і який позбавлений гликогенолитической активності. Після розщеплення цієї молекули до глюкагона вміст секреторных гранул в, А — клітини виділяється в процессе экзоцитоза, який аналогічний такого для інсуліну. У здорових осіб, які споживають змішану їжу, секреція глюкагону на протязі дня коливається на вельми вузьких межах. Отже, відносительно постійний рівень глюкагону відрізняється від рівня инсулина, претерпевающего чіткі коливання прийому змішаної їжі і навіть при ще менших змінах (100−200 мг/л) зміст глюкозы у крові. Основними фізіологічними стимулами секреції глюкагона у здорової людини служить білкова їжа, инфузия амінокислот чи фізична навантаження, особливо коли вона велика чи тривала (Sherwin R.S. et all, 1977). Фізіологічні прирости змісту глюкагону викликають підвищення рівня глюкози у крові з допомогою стимуляції гликогенолиза і глюконеогенеза у печінці. Навпаки зниження концентрації глюкагону нижче результатного рівня призводить до зниження печінки продукції глюкозы (Сherring-ton A.D. et all, 1976). Реакція інсуліну, викликане білкової їжею, забезпечує поглинання і утилізацію клітинами які у ній амінокислот. Проте саме собою підвищення рівня інсуліну має було б знизити вихід глюкози з печінці та цим викликати гипогликемию. Одночасний ж приріст рівня глюкагону перешкоджає проявища такого ефекту інсуліну і відданість забезпечує збереження продукції глюкози на стабільному рівні. Бо за прийомі змішаної їжі не змінюється зміст глюкагону можна припустити, що глюкагон під час еволюції придбав роль регулятора гликемии переважно при споживанні м’яса. Секрецію глюкагону регулюють глюкоза, аминокислоти, гастроинтерстинальные гармоны і симпатична нервова система. Пригнічують продукцію глюкагону соматостатин, гипергликемия, підвищений рівень вільних жирних кислот у крові. Зміст глюкагону в крові підвищується при декомпенсированном цукровому диабеті, глюкагономе. Инактивируется він переважно у печінці та почках шляхом розщеплення на неактивні фрагменти під впливом ферментов карбоксипептидазы, трипсин, хемотрипсина та інших. (Зефирова Г. С., 1991).

Основний механізм дії глюкагону характеризується увеличением продукції глюкози печінкою шляхом стимуляції її розпаду і активации глюконеогенеза. Глюкагон пов’язують із рецепторами мембрани гепатоцитів і активує фермент аденилацитазу, яка стимулює освіту цАМФ. У цьому відбувається накопичення активної форми фосфорилазы, що у процесі глюконеогинеза. З іншого боку, подавляется освіту ключових гликолитических ферментів і стимулируется виділення ензимів, що у процесі глюконеогинеза. Інша глюкозозависимая тканину — жирова. Зв’язуючись з рецепторами адиоцитов із заснуванням гліцерину і вільних жирних кислот. Цей ефект здійснюється шляхом стимуляції цАМФ і активації гармончувствительной липазы. Посилення ліполізу супроводжується підвищенням в крові вільних жирних кислот, включенням в печінка та образованиїм кетокислот. Глюкагон стимулює гликогенолиз в серцевому м’язі, що сприяє збільшення серцевого викиду, розширенню артериол і поступового зменшення загального периферичного опору, зменшує агрегацию тромбоцитів, секрецію гастрина, панкреозимина і панкреотических ферментів. Освіта інсуліну, соматотропного гармона, кальцитопеина, катехоламінів, виділення рідини і електролітів з сечею під впливом глюкагону збільшується (Зефирова Г. С., 1991). На відміну від інсуліну глюкагон руйнується переважно над печінки, а в нирках. У результаті рівень глюкагону в плазмі при уремии повышается, попри відсутність його гиперсекреции (Sherwin R.S. et all, 1977).

Ю.П.Алексеев і А. Х. Мирхаджаев в 1978 року висували гіпотезу, за якою цукровий діабет є бигормональным заболеванием, які виникають через відсутність інсуліну і надлишку глюкагона. Посилена продукція кетоновых тіл при диабетическом кетоацидозе також приписується избытку глюкагоном. Різноманітні дослідження стали початком вивченню біохімічним і фізіологічним взаимоотношениям між інсуліном і глюкагоном в регуляції продукції цукру печінкою шляхом гликогенолиза і глюконеогенеза. Запровадження глюкагону стімулирует багато метаболічні процеси, включаючи гликогенолиз, глюконеогенез і виборче освіту глюкози. Levine R. було вперше показано, що інсулін є гармоном які забезпечують приплив глюкози з внеклеточного простору, тоді глюкагон переважно впливає їхньому вступ у цей простір (Levine R., 1972). Вочевидь, якщо концентрація глюкози у позаклітковому просторі залишається постоянной під час коливань її потоку, це є наслідком як рівного надходження глюкози до цього простору, і рівного звільнення з нього. Таке рівновагу можливе лише умовах тісного взаимодействия, А — і У — клітин. Гіпотеза про бигармональном порушенні при цукровому діабеті була привлечена до пояснень розвитку діабетичного кетоацидозу. Це обус-ловлено тим, що глюкагон стимулює ферментотивную систему карнитин-ацилтрансферазы, прискорює окислювання із заснуванням кетоновых тіл (McCarry G.D., 1985). Те, що глюкагон бере активну участь у розвитку диабетического кетоацидозу підтверджують клінічні спостереження, в которых запровадження соматостатину попереджало виникнення кетоацидозу у інсулінозалежних хворих (Serich G.E. et all, 1975).

D — клітини секретирующие соматостатин мають у своєму своєї цитоплазмі гранули, які трохи за, ніж у, А — і У — клітинах, але менш щільні. У 1973 року у лабораторії, керованої R. Guillimin, з гипоталямуса овець був ізольований пептид, під назвою соматостатином, угнетавший спонтанне вивільнення СТГ. У тому ж року було здійснено син-тез цього пептида. Соматостатин є тетродекопептид з молекулярным вагою 1600, що з 13 амінокислотних залишків. Незвичний розподіл D — клітин на організмі, саме їх розподіл серед інших экзокринных і ендокринних клітин, в нервових кінчиках, синоптических пухирцях, підшлункову залозу, шлунково-кишковому тракті, щитовидної залозі, сітківці, є морфологічній основний для повсюдного дії соматостатину. Біологічна роль соматостатина залежить від придушенні секреції СТГ, АКТГ і ТТГ, гастрина, глюкагону, інсуліну, метиллина, ренина, секретину, вазоактивного желудочного пептида, шлункового соку, панкреатичних ферментів і електролітів. Він знижує абсорбцію ксилизы, сократимость жовчного міхура, кровотік внутрішніх органів, перистальтику кишечника, а також зменшує звільнення ацетилхоліну з нервових закінчень і электровозбудимость нервів. Період піврозпаду парентериально введенного соматостатину становить 1−2 хв., що дозволяє розглядати його як гормон і нейротрансмиттер. Багато ефекти соматостатину опосредуются через його впливом геть перелічені вище органи влади та тканини. Ме-ханизм само одержувати його дії, з допомогою якого соматостатин впливає се-крецию інсуліну, суперечливість наявних даних доки позволяет вирішити, знижує чи соматостатин концентрацію цАМФ в У — клітинах, змінює його приплив кальцію чи збільшує А — адренергическую активность (Gerich J.E. et all, 1978). У острівці підшлункової залози людини РР — клітини виявляють з його периферії та, крім цього у паренхиме близько проток малого середнього калібру. Панкреотический полипептид (РР) було виділено J. Kammel і соав. 1968;го з підшлункової залози цеплят. Молекула РР складається з 36 аминокис-лотных залишків, його молекулярна маса 4200. РР пригнічує внешнесекреторную діяльність підшлункової залози і сприяє релаксації желочного міхура. Це дозволяє припустити, що РР хіба що зберігає ферменти підшлункової залози і затримку жовчі до наступного приймання їжі (Балаболкин М.И., 1994). У 1984 було очищено і ідентифікований амилин чи амилоидный полипептид острівців підшлункової залози. Припускають, що амілоїдный білок острівців є місцевим секреторне продуктом, участвующим в патогенезі цукрового діабету 1 типу. K.H.Gohnson з соав. (1991) встановили, що амилин локалізується в секреторных гранулах У — клітках і вивільняється їх разом із інсуліном у відповідь введение глюкози чи інших речовин (Fehmann H.S. et all, 1990). Вивчаючи механізм впливу амилина на вуглеводний обмін, T.G.Rink і соав. 1991) встановили, що інсулін і амилин впливають на цикл Кору. Якщо інсулин стимулює накопичення периферичних запасів гликагона, то амилин стимулює як глинеогенез, і гліколіз. У кістякових мышцах амилин пригальмовує поглинання глюкози й нагромадження гликогена, збільшує гликогенолиз. У цьому активність фосфорилазы увеличивается вдвічі, а стимуляція гликогенолиза здійснюється через цАМФ — незалежну протеинкиназу (Балаболкин М.И., 1994).

3. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У РЕЗУЛЬТАТЕ.

ПАТОЛОГІЧНОЇ ДІЯЛЬНОСТІ ГОРМОНОВ.

Существует два типу клітин, у яких «згоряє» цукор (глюкоза). Одні їх глюкоза приймає легко й без участі інсуліну. Зазвичай всередині цих клітин рівень глюкози майже той самий як і поза клітиною. З таких клітин складаються наші нирки, мозок і кровоносні судини. Клітини іншого типу споживають глюкозу лише за допомогою інсуліну. До до них відносяться клітини м’язів і жировій тканини. Інсулін сприяє проникновению глюкози всередину цих клітин, які потім чи використовується для поточних потреб, чи накопичується. Без інсуліну глюкоза не може пройти крізь стінки клітин та стає недоступною для получения енергії (Кіло І. І ін., 1993).

Безпосереднім джерелом енергії є глюкоза у її окислюванні. Основне розщеплення вуглеводів відбувається у тонкому кишечніку, де під впливом ферментів підшлункової залози (диастоза, мальтоза, сахароза) вони перетворюються на моносахариды. Глюкоза, подвергаясь фосфорилированию, служить відправним елементом всіх превращений вуглеводів — окислення, синтезу з її глікогену і жиру. Схематично той процес можна наступним образом:

АТФ Глюкоза + гексокиназа гексо-монофосфат + АДФ Активатором гексокиназы у реакції фосфорилювання глюкози являєся інсулін. Збагатившись макроэргической фосфатной зв’язком, глюкоза має можливість поринути у стінку кишечника і т.д.

Щоб поринути у клітини нирки з портального кола кровообігу, глюкоза вдруге піддається процесу фосфорилирования. Через війну повторного фосфорилювання, того що відбувається під впливом гексокиназы, утворюється глюкозо-6-фосфат, що робить глюкозу знову фізіологічно активної. За умови повторного фосфорилировании, як і першому етапі, активність гексокиназы підвищується инсулином.

Значення пентозного циклу в обміні речовин велике, бо цей цикл є єдине джерело рибозо-5-фосфата, який використовується для синтезу РНК. При окислюванні глюкози в пенторном цвкле утворюється більшість відновленого НАДФИ + М+, необходи-мого для синтезу жирних кислот (В.В.Потемкин, 1978).

Причиною виникнення різкій гипергликемии при СД укладаєся, як зазначалося, в нестачі інсуліну, забезпечує, з одіншої боку, нормальну проникність клітинних мембран кістякових та серцевої м’язів, деяких інших тканин стосовно глюкозі, з з іншого боку, регулюючого активність низки ферментів печінці та уравновешивающего впливу на групи диабеточных гормоновий. Найбільш легким порушенням вуглеводного обміну при діабеті є зниження талерантности до глюкозі і натомість норамльной концентрації їх у крові натщесерце. У умовах прийнята глюкоза бракує аде-кватной реакції інсуліну і тому уникає поглинання печінкою і медленее метаболизируется периферичними тканинами. З кількісної погляду, якщо в здорової людини печінку утилізує 60% зі ста% прийнятої всередину глюкози, то, при нерідко вираженому діабеті лише 40% цього кількості метаболизируется печінкою. При абсолютної чи відносної недостатності інсуліну в исход-ном стані підвищується рівень глюкози натщесерце. Таких хворих продукція глюкози звичайно змінена чи незначно підвищена (Wahren J. et all, 1972) тоді як функціональний кругообіг глюкози (ставлення утилізації глюкози до її концентрації в плазмі) знижена. З іншого боку, вдвічі підвищується відносна роль глюконеогенеза в прощей продукції глюкози печінкою. Підвищення глюконеогенеза при уме-ренной недостатності інсуліну цілком узгоджується з тим, що з гноблення глюконеогенеза потрібно порівняно більше кількості інсуліну, ніж для гноблення гликогенелиза (Felig P. et all, 1971). У крайньої ситуації повної недостатності функції У — клітин навіть вираженная гипергликемия натщесерце неспроможна викликати секреторного відповіді цих клітин. За відсутності «стримуючого впливу, що чиниться исход-ным кількістю інсуліну» продукція глюкози печінкою в 3 й більше разів стає більше норми переважно по рахунок прискорення глюконеогенеза. Хоча нирки також є ферменти, необхідних глюконеогенеза, при діабеті в людини немає додаткового надходження глюкози в кровотік з нирок (Felig P. et all, 1975). Клінічним эквива-лентом цих порушень є виражена гипергликемия, наблюда-емая при диабетическом кетоацидозе чи гиперсмолярной комі, не сопровождаемой кетозом.

Однією з проявів порушення вуглеводного обміну при цукровому діабеті є глюкозерия. У сечі здорової людини цукру немає, т.к. він реабсорбируется нирковими канальцами з плинною них «первинної» сечі. Реабсорбция глюкози по С. М. Лейтесу може прохо-дить тільки після її фосфорилювання, яку проводять ферментом гексокиназой. Після фосфорилювання глюкоза може надходити з по-чек в кров лише тому випадку, якби неї впливає фосфатоза. Хутранизм дії останньої залежить від отщеплении від глюкози фосфоріншої кислоти. При інсулінової недостатності внаслідок порушення процесів фосфорилювання глюкози реабсорбция її снижается.

Гипергликемия веде до зневоднення тканин. Це відбувається внаслідок підвищення осмотического тиску крові й її впливу ЦНС (полидипсия), порушується нормальний клітинний міна й усиливается діурез (полиурия) (В.В.Потемкин, 1978).

4. ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМЕНА У РЕЗУЛЬТАТЕ.

ПАТОЛОГІЧНОЇ ДІЯЛЬНОСТІ ГОРМОНОВ.

Основным запасним джерелом енергії в організмі є жири. Принаймні необхідності жири з жирною тканини вступають у вигляді неэстерифицированных (вільних) жирних кислот (СЖК) до крові, потім у пе чень. Після розвалу у печінці жири використовуються тканинами як енергетичного матеріалу. Триглицериды, що надійшли до крові з жировых депо, комплексируются у печінці з, А — і У — глобулинами і із неї складі А — і У — ліпопротеїдів (В.В.Потемкин, 1978).

Порушення ліпідного обміну виникає при діабеті частіше вторич-но, в результаті первинних змін — у обміні углеводов.

При декомпенсированном діабеті часто підвищується вміст у плазмі СЖК, триглицеридов і холестерину. Поширеність гипер-гликемии при ИЗСД може становити 50% (Chase P.H. et all, 1976). Збільшення концентрації СЖК є наслідком їх посиленого висвобождения з жирових депо, т.к. швидкість освіти нових жирних кислот в хворих діабетом знижена. Отже, при діабеті увели-чен приплив СЖК з жирових депо в печінку та інших тканин. Посилення чиполиза відбувається внаслідок випадання нормального гальмівного влияния інсуліну на гормончувствительную липозу в жировій тканини. Крім того зниження утилізації глюкози приводить до зменшення змісту глицерин-3-фосфата, який буде необхідний реэстерификации жирних кислот у самій жировій клетке.

Механізм гиперглицеридемии при діабеті складніший. У нормі багаті триглицеридами липопротеины потрапляють у плазму або у формі хиломикронов, які виникають з жиру, що міститься в їжі, або у ви-де липопротеинов дуже низької щільності (ЛПОИП), синтезованих в печени і кишечнику. Вивільнення жирних кислот з триглициридов обо-их видів та його поглинання жировій тканиною залежить від липопротеиновой липазы, котра міститься в эндотелии капілярів і активизирующейся ин-сулином. При не леченном або недостатньо компенсированном діабеті зниження активності липопротеиновой липазы обумовлює повыше-ние рівня триглицеридов в плазмі, що впливає зміст хиломикронов, ЛПОНП чи частіше обох кланів липопротеинов. У підвищенні сінтеза триглицеридов може зайняти позицію і збільшена доставка жирних кислот в печінку, що у цьому органі освіту ефірів між жирными кислотами і гліцерином при діабеті не порушується. У результаті хворого декомпенсированным діабетом, попри практично пол-ное припинення синтезу жирних кислот, може збільшуватися перегру-женная жирами печінку та підвищуватися рівень триглицеридов у крові (Brunrell J.D. et all, 1978). Закономірна залежність між контролем гликемии і вищий рівень холе-стерина в сироватці відсутня. Основним залишається те що, що гіперхолестеринемия є, мабуть, однією з чинників, обусловлива-ющих прискорення розвитку атеросклерозу при диабете.

При різко вираженої недостатності інсуліну зміни жиро-вого обміну в жировій тканини, печінці та м’язах зумовлюють накопление кетоновых тіл (У — оксибутират, ацетоацетат і ацетон). Нормальний «стримуючий» ефект інсуліну на кетонемию обумовлюється його здатністю гальмувати липолиз, знижувати окислювання жирних кислот до кетоновых тіл у печінці і стимулюватиме утилізацію останніх м’язми. При важкої інсулінової недостатності збільшується як до-ставка жирних кислот в печінку, і активність ферменту, ограничивающего швидкість окислення жирних кислот у цьому органі (ацилкарнитинтрансфераза). Зміни активності цього ферменту у печінці опосредметься підвищенням змісту карнитина і зниженням рівня малония — КОА (перший, проміжний продукт синтезу жирних кислот), який гаразд ингибирует ацилкарнитинтрансферазу.

5. ПОРУШЕННЯ БІЛКОВОГО ОБМЕНА У РЕЗУЛЬТАТЕ.

ПАТОЛОГІЧНОЇ ДІЯЛЬНОСТІ ГОРМОНА.

Выраженный дефіцит інсуліну супроводжується негативним азотистым балансом і різким білковим виснаженням. При ювенильном інсулінзалежному діабеті частим ускладненням у разі некомпенсированного захворювання є затримка зростання. Такі порушення не викликають подиву, бо інсулін, коли він є у нормальних кількостях, стимулює синтез білка і поглинання амінокислот м’язами і тормо-зит витрата білка і звільнення амінокислот м’язову тканину. Изменения білкового обміну позначаються на глюконеогенезе, оскільки збыточная продукція глюкози при діабеті, сопровождающемся кетозом почасти залежить від підвищення утилізації які виникають з білка пред-шественников. При инсулинозависимом діабеті із чи помірковано вираженої гіпергликемией змінюється зміст амінокислот у крові, їх поглоще-ние печінкою і звільнення м’язами. При спонтанному діабеті у чолостоліття неодноразово відзначали зниження концентрації (аланина) в плазмі і підвищення концентрації амінокислот. Попри зниження рівня аланина в плазмі, поглинання цієї глюкогенной амінокислоти та інших попередників глюкози печінкою збільшується вдвічі і більше (Wahren J., 1972). У результаті такого підвищення поглинання субстратів на частку глюконеогенеза припадає понад 30−40% загальної продукції глюкози печінкою, тоді як в здорової людини їх кількість составля-ет 15- 20%. Оскільки зміст аланина у крові при діабеті снижает-ся, збільшення його поглинання печінкою обумовлюється підвищенням фракційної екстракції цієї амінокислоти. За відсутності нормального «стримуючого» ефекту інсуліну на глюконеогенез печінку виступає у ролі сифона, котрий знижує концентрацію аланина в артеріальною кро-ви.

У діабетиків кількість азотистих продуктів в м’язі пос-ле прийому білкової їжі відновлюється важче, ніж у нормі. У відличие від інтенсивного й тривалого поглинання амінокислот з раветвленній ланцюгом мышичной тканиною супроводжує прийом білкової їжі у здорової людини, в хворих діабетом спостерігається лише транзитор-ное поглинення їх. У результаті знижується загальне поглинання аминокислот м’язами, а рівень амінокислот з розгалуженою ланцюгом в плазмі після прийому білкової їжі надмірно підвищується (Wahren J. et all, 1976). Це цілком узгоджується з відомим стимулюючим впливом інсуліну на поглинання м’язами амінокислот, особливо з розгалуженою ланцюгом збільшення концентрації в артеріальною крові, а зниження поглинання амінокислот після прийому білкової їжі зазначають, що діабет характеризується порушенням як до глюкозі, до білку. Наруше-ния білкового обміну при діабеті поглиблюються тим, що амінокислоти, захоплені м’язову тканину, не входять у білок, а преимущест-венно розпадаються (Felig P., 1985). Гальмування синтезу білка з амінокислот є для освіти їх вуглеводів. При цукровому діабеті освіту углеводов з білка, значно збільшується. Неоглюкогенез з білка возрастане під впливом АКТГ і глюкокартикоидов. Зміна нейроендокринної регуляції обмінних процесів наводить при СД і до порушення білкового складу плазми крові. Це виявляється у зменшенні змісту альбумінів, підвищенні альфа-2, Уі Y-глобулинов. Порушується обмін гликопротеидов, що виявляється щодо підвищення в сироватці крові альфа-2-гликопротеидов, і навіть гексод, що з білками. Порушення обміну гликопротеидов зумовлено, з одного сторо-ны, дефіцитом інсуліну, з другого — порушенням функції гіпофізу, надпочечников і статевих желез.

У процесі перетворення білка в вуглеводи утворюється аміак, сечіпровина, і всі інші продукти розпаду. У зв’язку з цим при не леченном чи декомпенсированном СД виникає гиперазотемы із наступною гиперазо-турией. Остання обумовлена посиленим освітою аміаку як і печінки, і у нирках з глютамина.

2.2.1 ВИЗНАЧЕННЯ ГЕМОГЛОБИНА.

Принцип: гемоглобін окисляют в метгемоглобин окисляют железосинеродистым калієм (червона кров’яна сіль); утворений з ацетонциангидрином забарвлений циан-метгемоглобин визначають як колориметрический. Реактив: Трансформирующий розчин: ацетонциангидрин — 0,5 мг.; калій железосинеродистый — 0,2 р.; натрію гидрокорбанат — 1 р.; дистильована вода до 1 л. Розчин жовтого кольору, прозорий. Калибровочный розчин гемоглобін ціаніду. Спеціальне устаткування: фотоэлектроколориметр (ФЭК-56М). Хід визначення: У пробірку до 5 мл трансформирующего розчину додають 0,02 мл крові (розведення в 251 раз). Вміст пробірки старанно перемішують і вони залишають стояти 10 хв. Вимірюють на ФЭКе при довжині хвилі 500−560 нм (зелений світлофільтр) в кюветі з товщиною шару 1 див проти холостий проби (трансформирующий р-р.). Вимірюють за ті самі умовах перетворюється на стандартний розчин. Розрахунок змісту гемоглобіну роблять за каліброваному графіку, побудованому за стандартним розчину гемиглобинцианида, або за формулою: [pic], де Еоп — экстинкция досвідченої проби; Їсть — экстинкция стандартного розчину; З — концентрація гемоглобинцианида в стандартному розчині, мг/%; До — коефіцієнт розведення крові; 0,001 — коефіцієнт для пересчёта мг/100 мл. в г/100 мл.

З використанням уніфікованим гемоглобинцианидным методом нормальне зміст Нв чоловіки становить від 132,0 — 164,0 г/л. у жінок становить від 115,0 — 145,0 г/л.

2.2.2. Швидкість осідання еритроцитів (уніфікований микрометод Панченкова). Принцип: Суміш крові, із цитратом при стоянні поділяється на два шару (нижній — еритроцити, верхній — плазма). У цьому ШОЕ, тобто. величина стовпчика плазми, буває різної залежно змін физико — хімічних властивостей крові. Реактиви: 5% р-р трёхзамещённого цитрата натрію. Спеціальне устаткування: Апарат Панченкова, що з штативів і капілярів. Пробірки і капіляри би мало бути хімічно чистими. Хід визначення: Перед використанням капіляра промити цитратом натрію і заповнити їм пробірку на ј. Кров набирають до мітки «0 ». Встановлюють капіляр в штатив за годину відзначають швидкість осідання еритроцитів по висоті відстояного шару плазми в мм.

ВИКОРИСТАНА ЛИТЕРАТУРА:

1. Фелик Ф., Бакстер Дж.Д., Бродус А.Є., Фромен Л. А. Ендокринологія і метаболізм: перекл. з анг. — М.: Медицина, 1985, стр.7−212. 2. Балаболкин М. И. Цукровий діабет. — М.: Медицина, 1994, стр.7−37;

45−95. 3. Клінічна ендокринологія: Руководство/под ред. Старковой Н. Т. ;

М.: Медицина, 1991, стр.188−245. 4. Агєєв О.К. Клітинний склад острівців підшлункової залози при інсулинонезависимых формах цукрового діабету. — Клінічна медицина., 1984, т.62 № 8 стор. 93−98. 5. Алексєєв Ю.П., Мирходжаев А. Х. Характер зміни секреції глюкагона в хворих на цукровий діабет. — Проблема эндокринологии,.

1978, т.24 № 4 стр.3−9. 6. Кіло Ч., Уильямсон Дж., Річмонд Д. Що таке діабет? Факти і реко;

мендации: перекл. з анг. — М.: Світ, 1993, стр.18−20. 7. Потьомкін В.В. Ендокринологія: М.: Медицина, 1978, стр.202−287. 7. Кахновский І.М., Кузнєцов Д.А., Давиденков Н. В. — Терапевтичний архів, 1980, № 9, стр.51−55. 9. Германюк О. Л. Гликолизированные білки крові при цукровому диабете.

Клінічна медицина., 1982, т.60, № 10, стр.17−21. 10. Ситникова А. М. — Терапевтичний архів, 1971, № 7, стр.119−123. 11. Баранов В. Г., Зарипова З. Х. Рівень ліпідів у крові в хворих при поєднанні ожиріння з прихованими явищами цукрового діабету. ;

Проблеми эндокринодогии, 1979, т.25, № 3, стр.3−6. 12. Маркосян А. А. Фізіологія тромбоцитів. — Л., 1970, стр.158−210. 13. Гусейнов Ч. С. Фізіологія і патологія тромбоцитів. — М., 1971, стр.640−645. 14. Вильчинская М. Н. Показники микроциркуляторного гемостазу у більных цукровим диабетом./Системы згортання крові й фибринолиз.

Саратов, 1975, ч.2, стр.362−363. 15. Файтельсон В.І., Файтельсон Г.І. Особливості агрегационных властивостей тромбоцитів в хворих на цукровий діабет молодого возраста/.

Патологія серцево-судинної системи при порушеннях нейро-гормональной регуляції. Л., 1978, стр.25−30. 16. Тихонова Е. П., Грінченка Т.С., Ревченко Т. В. Значення реактивних гіпоглікемій у розвитку судинних катастроф в хворих на цукровий діабет й старечого возраста/Современные проблеми геронтологии і гериазетрии, Тбілісі, 1977, стр.418−419. 17. Афанасьева С. — Тезовий доповідь 2-го Всесоюзного з'їзду эндокринологов.: Л., 1980, стр. 22. 18. Данилова А.І., Дектерева О. С. — Проблеми ендокринології, 1984, т.30,.

№ 5, стр. 29. 19. Козлов Ю. О., Тимофєєва Е.Е., Зінгер М.Г. — Бюлютень эксперементальіншої біології та східної медицини., 1986, № 4, стр. 407. 20. Зак К. П., Руденко О. Н. — Проблеми ендокринології., 1982, т.25, № 4, стр. 71. 21. Козлов Ю. О., Коврова В. С. — Експериментальна анкология, 1981, т.3,.

№ 4, стор. 7. 22. Мартынова М. И., Смирнов В. В., Мазурина Н. А. — Питання охорони малотеринства та дитинства., 1988, № 5, стр. 49. 23. Кравец Е. Б., Землякова З. М. — Проблеми ендокринології, 1984, т.30,.

№ 5, стр. 18. 24. Кудрякова С. В., Романовская Г. А., Славіна К.С. Взаємозв'язок, А — молестерина і триглецеридов у крові в хворих на цукровий діабет с.

ІХС і неї, — Терапевтичний архів, 1984, т.56, № 10, стр.98−101. 25. Марков І.Н. — Наукові праці центру інституту вдосконалення лікарів, 1970, т.153, стр.145−160. 26. Цирлина Д. Л., Бугрів Ю. С., Городецька Г. С. — Хірургія, 1974, № 4, стр.95−99. 27. Залевская О. Г., Бурина М. К., Благосклоная Я. В. — Проблеми эндокринологии, 1981, № 4, стр.24−27. 28. Окороков О. Н., Селіванов Р.М., Нємцов А.В. — Терапевтичний архив,.

1982, № 10, стр.27−30. 29. Всемирная організація охорони здоров’я: комітет експертів ВООЗ по цукрового діабету. Другий доповідь. Серія технічних доповідей. ;

М.: Медицина, 1985, стр.90−92. 30. Диагностика і лікування внутрішніх хвороб: Керівництво для врачей.

У 3-х томах./под редакцією Комалова Ф. И., т.2. Хвороби органів дыхания, нирок, ендокринної системы/Балаболкин М.И., Гембицкий Е. В.,.

Гоган Е.Е. та інших.; під ред. Гембицкого Є.В. — М.: Медицина, 1991, стр.468−469. 31. Васюкова Е. А., Гуляєва О.С., Кацнельсон М. И. та інших. НLA — антигени, гормональний профіль, антитіла до інсуліну в хворих ИЗСД з рети;

нопатией, — Клінічна медицина, 1981, № 11, стр.42−44. 32. Давиденкова Е. Ф., Ліберман І.С. Генетика цукрового діабету. — М.:

Медицина, 1988, стр.159−160. 33. Мазовецкий О. Г., Великов В. К. Цукровий діабет. — М.: Медицина,.

1987, стр. 103. 34. Савина Л. В., Червинський І.П., Гусєв А.В., Булевская Н. В. Ксеропротеинография сывороточной системи крові хворих на цукровий діабет ;

Проблеми ендокринології, 1987, № 5, стр.16−18. 35. Талантов В. В. Хвороба — ін'єкція — хвороба (ускладнення ін'єкціях терапії). — Казань.: 1989, стр.78−80. 36. Баранов В. Г., Стройнова О. С. Цукровий діабет — Л.: Медицина, 1980, стр.127−128. 37. Справочник по диетологии/под ред. Покровського А. А. и.

Самсонова М.А. — М.: Медицина, 1981, стр. 611. 38. Вахитова С. Х., Юсупов О. С. Безлекарственные методи лікування сахирного діабету. Уфа: Башк. кн. вид-во, 1988, стр.63−66. 39. Orci L.The microanatomy of the islets of Langerhans. — Metobalism, 1976, p.25. 40. Gepts W. Seguentiul changes in the cytological composition of the pancreatic islest in juvenici diabetes.- In: Diabetas. Proceedings of the IX cenyress of the International Diabetes Federation/Ed. Basaj J.B. — Amsterdam,.

Excerpta. Medica, 1977, p.299. 41. Kohner E.M. Diabetic retinopathy. — Clin. Endocrinol. Metab., 1977, p.6,345. 42. Zawalich W.S. Intermediary metabolism and insulin secretion from isolated rat isles of Langerhans — Diabetes, 1979, p.28,252. 43. Malase W.I., Hutton J.C., Kawazu S., Herchuels A., Valverbe M., Sener A.The.

stimulus sekretion coupling of glucose-incluced insulin release.XXXV.The links between metabolic and cationic events-Diabetologia, 1979, p16,331. 44. Porte D.Ir. Pupo A.A.Insulin responses to glucose ;cvidence for a two pool system in men.-G. clin. Invest, 1969, p48,2309. 45. Duckworth W .C., Stents F.B., Heinemann M., Kitabchi A.E.Initial site of insulin cleavage by insulin protease.-Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, p.76,635. 46. Rabkin R., Simon N., Steiner S., Colwell J.A.Effect of renal disease on renal up teke and excretion of insulin in men.-N.Engl. J.Med., 1970, p.282,182. 47. Cherrington A.D., Chiasson J.C., Lityenguist J.E., Iennings A.S., Keller U.,.

Lacy W.W. The reol of insulin and glucagon in the regulation of basal glucose production in the postabsorptive dog. — I. Clin. Invest., 1976, p.58,1407. 48. Gerich I.E., Raptis P. S., Rosenthal I. Somatostatin symposium. — Metabolism,.

1978, p.27. (Supp1), 1. 49. Sacca L., Sherwin R., Felig P. Effect of seguential in fasion of glucagon and epinephrine on glucose turnover in the dog. — Am. I. Physiol., 1978, p.235,.

E 287. 50. Deibert D.C., DeFronzo R. Epinephrine — induced insulin sesistance in man. — I. Clin. Invest., 1980, p.65,707. 51. Eigler N., Sacca L., Sheruin R.S. Synergistic interactions of physiologic increments of glucagon, epinephrine, and control in the dog. — A model for stress — indused hyperglycemia. — I. Clin. Invest., 1979, p.63,114. 52. Sacca L., Sheruin R., Felig P. Influence of comatostatin on glucagon — and epinephrine — stimulated hepatic glucose outsud in the dog. — An. I. Physiol.,.

1979, p.238 E113. 53. Brodows R.I., Ensinck I.W., Campbell R.G. Mechanism of plasma cyclic.

AMP response to hypoglicemia in man. — Metabolism, 1978, p.25,659. 54. Olefscy J.M. Effect of dexamethasone on insulin binding glucose transport ang glucose oxidation of isolated rat adipocytes. — I. Clin. Invest., 1975, p.56,.

1429. 55. Shervin R.S., Felig P. Glucagon physiology in health and dislase. — In: International Review of physiology/Ed. McCann S.M. Vol.16 Endocrine physiology. — Baltimor; University Park Press, 1977, p.151. 56. Serich G.E., Lerenri M., Schncider V. — New Engl. P. S. Med., 1975, vol.292, p.985−988. 57. Wahren G., Felig P., Cerasi E., Luft R. Splancnnic and peripheral glucose and amino acid metabolism in diabetes mellitus. — I. Clin. Invest., 1972, p.51,.

1870. 58. Felig P., Wahren I. Influence of endogenous insulin secretion on splanennic glucose and amino acid metabolism. — I. Clin. Invest., 1971, p.50,1702. 59. Felig P., Wahren I. Renal substrate ex change in human diabetes. — Diabetes,.

1975, p.24, 730. 60. Chase P.H., Glasgow A.M. Iuvenile diabetes mellitus and serum lipids and lipoprotein levels. — Am. I. Dis. Child., 1976, p.130,1113. 61. Brunzell I.D., Chait A., Bierman E.L. Pathophysiology of lipoprotein transport. — Metabolism, 1978, p.27. 62. Wahren J., Felig P., Hagenfeldt l. Effect of protein ingestion on speanchnic and leg metabolism in normal man and in diabetes mellitus. — I. Clin. Invest.,.

1976, p.57,987. 63. Bunn H.F., Gabbay K.H., Gallop P.M. — Sciense, 1978, vol.200, p.21−22. 64. Kohner E.M., Meneschi F., Cassar I. et al. — Diabetologia (Berl.), 1980,.

Bd.19, S.21. 65. Klujber L., Soltesz G., Gaszaiv V. et al., — Ibid., 1979, p.300. 66. Bolli I., Compagnuli P., Catechini M. et al — Diabetologia (Berl.), 1980, Bd.19,.

S.259. 67. Herold K.C., Huen T., Golld H., Traisman H., Rubenstein A.H. — Diabetologia.,.

1984, vol.27, supll.7, p.102. 68. Mahmoud A.A., Rodman H.M., Mandel M.A., Warren H.S. — I. Clin. Invest.

1976, vol.57, № 2, p.362. 69. Castelli W.P., Doyle I.T., Gordon T. — Circulation., 1975, vol.52, suppl.2,p.97. 70. Miller M.E., Backer L. — P.S. Pediat., 1972, vol.81, p.978−982. 71. Fajans S.S., Cloutier M.C., Crowther R.L. Clinical and etiologic heterogeneity of ediopathic diabetes mellitus. — Diabetic, 1978, № 27, p.1102. 72. Leslie R.D.G., Puke D.A. Genetic of diabetes. — The diabetes annual 3. — Eds.

K.G.Alberti, L.P.Krall. — Elsever science publischers.- 1987, p.39−55. 73. Yoon I.W., Austin M., Onodera T., Notkins A.L. Virus — induced diabetic ketoacidosis. — N. Engl. I. Med., 1979, p.300,1173. 74. Nerup I., Platz P., Ruder L.P., Thomsen H., Suejgaard A. HLA islet cell antibodies and types of diabetes. — Diabetes, 1978, suppl.1, p.27,247. 75. Hammer M.R., John P.N., Flinn M.D. et al. Glicated fibrinogen: A new index of shorttem diabetic control. — Ann. Din. Biohim, 1989, vol.26, № 1, p.58−62. 76. Lyons T.S., Kennedy L. Non-enzymatic glycosylution of skin collogen with type 1 diabetes mellitus and limited joint mobility — Diabetologia, 1985, vol.28,.

№ 1, p.2−5. 77. Oimomi M., Igaki N., Hata F. et al. Add — and diabetes accelerated glycotion in the human aorta — Arch. Gerontol. Geriatr., 1989, vol.8, № 2, p.123- 127. 78. Singer-Granick З., Hoffman R.P., Kerensky H. Glicagon us ponses to hypog;

lycemia in children and adolescents with ADDM — Diabetes care, 1988, vol.3, p.234−238. 79. Schade D.S., Santiago I.V., Suyler I.S., Rizza R. Intensive insulin therapy ;

N.Y.: Excerpta Medica, Prineeton. — 1983, p.207−209. 80. Baily S.I., Nattrass M. Treatment — metformin//Bailliere`s clin. Endocrin. Metabol. — 1985, vol.2, p.455−476.