ВІЛ інфекція

ПЛАН РЕФЕРАТА.

Нові варіанти вірусу СПИД.

Статистика.

Будова вірусної частки ВИЧ.

Будова вірусного геному і експресія генів ВИЧ.

Гени й білки ВИЧ.

Регуляція експресії вірусних генов.

Теорії походження ВИЧ.

Передача ВИЧ-инфекции.

Ко-факторы ВИЧ-инфекции.

Патогенез і клініка ВИЧ-инфекции.

Патогенез.

Механізми взаємодії ВІЛ з різними ланками імунної системы.

Вплив ВІЛ на Т-хелперы.

Взаємодія ВІЛ з Т-супрессорами.

Результати взаємодії ВІЛ з В-клетками.

Макрофаги і ВИЧ.

Взаємодія ВІЛ з моноцитами.

Взаємодія ВІЛ коїться з іншими клітинами организма.

Система інтерферону при ВИЧ-инфекции.

Клінічні проявления.

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия.

СПИД-ассоциированный комплекс.

Опортуністичні інфекції і опухоли.

Особливості інфікування і захворювання детей.

Вірус імунодефіциту людини типу 2 (ВІЛ 2).

Географічне распространение.

Будова вируса.

Эпидемиология.

Клінічні отличия.

Лабораторна диагностика.

Діагностика ВИЧ-инфекции.

Лечение.

Можливості розробки вакцин.

Укладання.

ВІЛ-інфекція, подібно пожежі, охопила зараз майже всі континенти. За надзвичайно короткий час вона почала проблемою номер один для Всесвітньої організації здоров’я та ООН, відтіснивши на друге місце раку і сердечнососудистые заболевания.

Мабуть, жодна хвороба не задавала ученим такі серйозні загадки на таку незначний термін. Війна з вірусом СНІДу ведеться планети з наростаючими зусиллями. Щомісяця у світовому наукової пресі публікуються нові інформацію про ВІЛ-інфекції та її збудника, які найчастіше змушують докорінно змінювати думку на патологію цього заболевания.

Поки загадок больше…

Насамперед — несподіванка появи і швидкість поширення ВІЛ. До цього часу не вирішене запитання про причини її виникнення. До цього часу невідома от середня і максимальна тривалість його прихованого периода.

Встановлено, що є кілька різновидів збудника СНІДу. Мерехтливість його унікальна, тому є підстави очікувати, що знайдуться чергові варіанти збудника у регіонах світу, але це може різко ускладнити диагностику.

Ще загадки: як і зв’язок СНІДу в людини зі СПИД-подобными захворюваннями у тварин (мавп, кішок, овець, великої рогатої худоби) та яка можливість вбудовування генів збудника СНІДу спадковий апарат зародкових клеток?

Далі. Чи правомірне саму назву? СНІД розшифровується як синдромом набутого імунодефіциту. Інакше кажучи, головна ознака хвороби — поразка імунної системи. Але кожним роком накопичується дедалі більше даних, які доводять, що збудник СНІДу вражає як імунну, а й нервову систему.

З цілком непередбачуваними труднощами зіштовхуються розробки вакцини проти вірусу СПИДа.

До особливостям СНІДу те, що це, очевидно, перший історії медицини набутий імунодефіцит, пов’язані з конкретним збудником і характеризується епідемічним поширенням. Друга його особливість — майже «прицільне» поразка Т-хелперов. Третя особливість — це перше епідемічне захворювання людини, викликане ретровирусами. По-четверте, СНІД по клінічним і лабораторним особливостям скидається на які інші придбані иммунодефициты.

ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТТЯ СПИД.

Термін СНІД вперше виник Щотижневому Звіті про Захворюваності і Смертності центрів по Контролю Захворювань в 1982 року щоб описати «…захворювання, стримано яка передбачає про дефекті клітинної ланки імунітету, що надибуємо без відомих причин зменшення резистентності до тієї болезни…».

Початковий список Центру Контролю Захворювань про СПИД-определяющих умовах, куди входили саркому Капоши, пневмоцистоз, комплекс Mycobacterium avium та інші умови, кілька разів був модифікований зі значними змінами (Центр Контролю Захворювань (ЦКЗ), 1985а, 1987а, 1992а).

Нині ЦКЗ визначає СНІД в дорослому і такому віці 13 років і більше як одночасна присутність однієї з 25 СПИД-индикаторных умов, як-от саркома Капоши, пневмоцистоз чи диссеминированный комплекс Mycobacterium avium. Діти молодший 13 років визначення СНІДу подібно з таким у підлітків і дорослих, крім те, що до списку СПИД-определяющих умов входять також лимфоидный пневмонит і хронічні бактеріальні інфекції (ЦКЗ, 1987b). Далі буде приведено список ВИЧ-маркерных захворювань. Область визначення серед дорослих і підлітків розширили в 1993 року включенням у цей список ВІЛ-інфекції в людини зі зниженням у крові кількості CD4+ T-лимфоцитов менш 200 один мм3. Поточні спостереження замінили критерії, опубліковані 1987 року, хто був засновані на клінічних симптоми, а чи не на визначенні CD4+ T-лимфоцитов.

Отже, термін СНІД розшифровується як синдромом набутого імунодефіциту, але придбаних імунодефіцитів багато, а СНІД — один. Тому сьогодні правильніше сказати так: СНІД — це таке набутий імунодефіцит, який відрізняється з інших наявністю певного комплексу властивостей і специфічного збудника. Про це специфічному збудника далі та пенсіонерів піде речь.

ІСТОРІЯ ОТКРЫТИЯ ВИЧ.

Взимку 1980;81 року у госпіталь Нью-йоркського університету надійшли кілька людей із незнайомій для лікарів формою саркоми Капоши — захворювання, відкритого ще 1872 року Моритцем Капоши. На шкірі нижніх кінцівок з’являються вузлики коричневато-красного чи голубовато-красного кольору. Іноді вони изъязвляются і омертвевают, але, звичайно вражають внутрішніх органів, і вважаються злоякісними пухлинами (в багатьох хворих саркома Капоши триває 8−1 років і добре піддається химиотерапевтическому лечению).

У і країнах Західної Європи саркома Капоши спостерігається надзвичайно рідко: 1−2 випадку на 10 мільйонів населення, причому, зазвичай, тільки в чоловіків понад 60 років. А чоловіки що надійшли в Нью-йоркский госпіталь були дітьми віком 30 років. Усі вони виявилися гомосексуалістами. Саркома Капоши протікала вони злокачественно і більша частина з них загинула протягом 20 месяцев.

Навесні 1981 року лікарі Лос-Анджелеса виявили ще одне категорію хворих — зі злоякісної формою пневмоцистной пневмонії. Це захворювання викликається найпростішим Pneumocystis carinii і трапляється дуже рідко що в осіб з пригніченою функцією імунної системи — наприклад, які піддалися інтенсивної иммунодепрессивной терапії після трансплантації органів. Пневмоцистная пневмонія був зареєстрований молоді люди, які виявилися гомосексуалистами.

Влітку 1981 року у США налічувалося вже 116 подібних случаев…

Хоча клінічна картина вказувала на відомий вже до того часу синдром імунодефіциту, причина та шляхи захворювання залишалися неясними. Несподіване поява хвороби, блискавичне поширення, дивна зв’язок із злоякісними пухлинами, пневмоцистной пневмонією, на гемофілію, гомосексуалізмом, венеричними хворобами, надзвичайно тривалий прихований період, і відсутність ефективних коштів лікування — усе це викликало шок лікарі та закордонних вчених. Вірус, знаний нині як збудник СНІДу, був лише 1983 року, та її називали по-разному.

Група учених Національного інституту з раку США, керованих відомим иммунологом і вирусологом Робертом Галло, відкрила збудника Тклітинного лейкозу, захворювання, зареєстрованого кінці 1970;х років у країнах Карибського басейну й у Південної Японії. Лейкоз протікав дуже важко: хворі гинули за 3−4 месяца.

Успіху Галло сприяло те, що у середині 1970;х років то побачив чинник економічного зростання Т-клеток, який називають интерлейкином-2. Це й дозволило культивувати Т-лімфоцити в пробирке.

Збудником гострого Тклітинного лейкозу в людини виявився ретровирус. Галло назвав «свій» агент вірусом Т-клеточной лейкемії людини — HTLV-1. І припустив, що він з’явився у Африці, де їм заразилися примати Старого Світу, та й чоловік також, що до Америки і країни Карибського басейну вірус проник завдяки работоргівлю. З’ясувалося, що багато видів африканських мавп у крові містяться антитіла до HTLV-1. Деякі різновиду вірусу, особливо виділені у зелених мавп і шимпанзе, мали багато подібного з HTLV-1. Надалі виявилося, що HTLV-1 передається переливання крові. Виділено іще одна вірус цієї групи, викликає рідкісне захворювання крові, — HTLV-2.

Саме цей час у США почалася епідемія СНІДу, однією з шляхів передачі котрого також було переливання крові. Тому Галло припустив, що HTLV-1 — збудник СНІДу. І це дійсно в деяких хворих вдалося виділити антитіла до HTLV-1, а й у частини вдалося виділити й сам вірус. Проте Галло ошибся.

Група учених Пастерівського інституту, у Парижі під керівництвом Люка Монтаньє, оснащена значно нижча групи Галло, була з метою вивчити можливий зв’язок ретровірусів з пухлинними захворюваннями імунної системи, выражающимися у збільшенні лімфатичних вузлів (лимфаденопатии). Для виявлення шуканих вірусів французькі вчені використовували відкритий групою Галло интерлейкин-2. При дослідженні пацієнта, який хворів лимфаденопатией протягом кілька років, було виділено вірус, ідентифікований як ретровирус. За властивостями він нагадував HTLV-1, але мав деякі особливості. Потім аналогічний вірус виділили від хворих СПИДом.

У1983 року в журналі «Сайєнс» надрукував статтю французьких учених. Вони про наявність в 2 з 33 хворих на СНІД ретровируса, який, на відміну HTLV-1, володів здатністю проводити злоякісному переродженню Т-лімфоцитів. Автори дали йому назва LAV (вірус, асоційований з лимфоаденопатией). Він викликає не розмноження, а, навпаки, загибель Т-лимфоцитов.

Між обома групами учених почався інтенсивний обмін ідеями, біологічними матеріалами. Група Галло, користуючись розробленими нею методами, виділила від хворих на СНІД новий ретровирус, під назвою HTLV-3. Вдалося отримати особливу лінію Т-лімфоцитів, у якій вірус інтенсивно розмножувався, але Т-клітини не гинули. На початку 1984 року американці повідомили про відкритому ними вірус у пресі. І тоді ж встановили, що HTLV-3 і LAV ідентичні. Тому вірус стали позначати як HTLV-3/LAV. У 1986 року Комітет із таксономії і номенклатурі вірусів запропонував дати збудника СНІДу нову назву — HIV/ВИЧ (вірусу імунодефіциту человека).

Отже, збудник СНІДу відкрили два роки після опублікування перших статей про новий захворюванні, а метод його діагностики розроблений менше ніж за 2.5 року після перших публікацій. Це спричинило з того що на першої Міжнародної конференції зі СНІДу, що відбулася у квітні 1985 року у Атланті панувала атмосфера оптимизма.

Проте нові тривоги виникли щодо унікальних особливостей возбудителя.

ОСОБЛИВОСТІ ЗБУДНИКА СПИДа.

ВІЛ відкрили. Роберт Галло і його працівники спочатку вважали, що HIV і HTLV-1 належать одного сімейству — HTLV, тому що в них загальних властивостей. Обидва збудника мають спорідненістю до Т-лимфоцитам-хелперам з молекулой-рецептором CD4 лежить на поверхні. Обидва вірусу переносяться переливання крові. У обох випадках вірусоносійство супроводжується накопиченням відповідних антитіл у крові. Є подібність у структурі оболочечных (env) генов.

Однак у міру вивчення ВІЛ з’ясувалися та її суттєві відмінності між HTLV-1. Вони надають діаметрально протилежне патологічне дію: HTLV-1 перетворює нормальну Т-клетку в злоякісну і невтримне розмноження Т-хелперов, тоді як ВІЛ вбиває ці клітини. Неоднаковим виявилося і їхню будову. Дослідження А. Ф. Быковского і Л. Монтанье показали, що з сердцевиныHTLV-1 сферична форма, а й у ВІЛ вона конусовидная.

Істотні відмінності виявилися й у геномах вірусів. У порівняні з HTLV-1 геном ВІЛ містить кілька додаткових генів. Головний білок серцевини ВІЛ — р24 — немає аналогів в інших ретровірусів. Процес транскрипції геному ВІЛ відбувається у тисячу разів швидше, ніж в клітинних генів, що у значною мірою пояснює разючу швидкість розмноження ВИЧ.

Встановлено, що ВІЛ стоїть найближче лентивирусам, що викликають важкі хронічні інфекції у копитних тварин. Особливо чітко видно подібності ВІЛ з вірусом мэди-висна, що дає хронічну інфекцію у овець, призводить, як і СНІД люди, до смертельного исходу.

Подібно мэди-висна, ВІЛ характеризується крайньої мінливістю — вона у 30 -100, а, по деякими даними й у мільйон разів більше, ніж в вірусу грипу. Стосується вона лише штамів вірусу виділених від різних хворих, а й у різні пори року від тієї самої хворого. Це властивість різко утрудняє можливість отримання вакцин проти ВИЧ.

НОВІ ВАРІАНТИ ВІРУСУ СПИД.

У 1986 року у журналі «Сайєнс» було опубліковано повідомлення, що з американських учених на чолі з Эссексом, виділила у здорових людей Сенегалі вірус, подібний з вірусом африканських зелених мавп: сироватки заражених людей реагували з антигенами вірусу мавп, але з давали реакції (або їх були слабкими) з антигенами ВІЛ. Передбачалося, що вірус міг стати попередником ВІЛ. Автори найменували виділений вірус HTLV-4.

HTLV-4, подібно ВІЛ, інфікує Т-хелперы, але з вбиває їх. Електронний мікроскоп не зафіксував його відмінностей від ВІЛ. На думку Ессекса, хоча HTLV-4 інфікує Т-хелперы у клінічно здорових людей, цілком можливо, що надалі вони заболеют.

Наприкінці 1986 року Монтаньє і працівники оголосили про відкриття нового вірусу двох хворих на СНІД. З власного будовою не відрізнявся від ВІЛ, теж вбивав Т-хелперы. Але, на противагу ВІЛ, в сыворотках хворих були відсутні антитіла до останнього і ДНК обох вірусів були ідентичні. Автори позначили новий вірус як HIV-2 (ВИЧ-2). Сироватки хворих при ВИЧ-2 реагували з вірусом зелених мавп, тому Монтаньє вважає, що вони то, можливо загальне происхождение.

Порівняльне вивчення геномів ВІЛ-1 і ВИЧ-2 показало, що у еволюційному плані ВИЧ-2 далеко віддалений від ВІЛ-1. Автори висловлюють припущення, що обидві вірусу існували набагато раніше виникнення сучасної епідемії СНІДу. У деяких країнах Західної Африки зустрінуті типові випадку СНІДу за відсутності антитіл до ВІЛ. Хворих виділено ретровіруси, які подібно ВІЛ-1, мають спорідненістю до CD4-хелперам і викликають їх загибель. ВИЧ-2 можна знайти головним чином Західної Африці. ВИЧ-2 родственен збудника СПИД-подобного захворювання в макак. Він здатний інфікувати різновиди приматів, віддалені від чоловіка на драбині еволюції, тоді як ВІЛ-1 заражає тільки ті і шимпанзе. Докладніше про ВИЧ-2 буде вказано ниже.

Є думка, що непатогенний вірус HTLV-4 еволюціонував в нешкідливий вірус африканських зелених мавп, який перетворився на патогенний ВИЧ-2 — попередник ВИЧ-1.

Вивчення СНІД стимулювало пошуки подібних збудників. Крім ВІЛ-1, за кордоном, переважно у Західної Африці, «живуть» різні ВИЧ-подобные варіанти вірусу, патогенні і непатогенні в людини. З іншого боку у цих країнах циркулюють варіанти мавпячих вірусів — патогенні для мавп і патогенні їм. Можливо, нові ВИЧ-подобные віруси людини більше подібні за своїми біологічним і антигенным властивостями з мавпячими вірусами, ніж із ВИЧ.

Не виключено, що в міру досліджень буде знайдено невідомі раніше різновиду ВІЛ-подібних вірусів человека…

Повідомлення одного із таких відкриттів з’явилося 1990 року. Передбачається, що виділено новим типом вірусу імунодефіциту людини — ВИЧ-3.

Вірус було виділено від клінічно здорової жінки, що була статевим партнером позитивного по антитіл до ВІЛ чоловіки. Сироватка жінки була слабоположительной в ІФА, з низьким титром в непрямому иммунофлюоресцентном тесті з антитілами до ВІЛ-1 і давала слабкі смуги у заключних положеннях, притаманних білків р24 і gp41 в иммуноблоте. Аналіз виділеного ретровируса з допомогою модифікованого тесту на зв’язування антигенів показав, що виділений ізолят перестав бути ВІЛ-1. Порівняння білків виділеного изолята — ANT70 — з білками ВІЛ-1 і ВИЧ-2 показало, що й молекулярна маса відрізняється від відповідних білків ВІЛ-1 і ВИЧ-2. Сироватки жінки, і потім і його партнера краще реагували з ANT70, ніж із ВІЛ-1 і ВИЧ-2. Пізніше вірус ANT70 було виділено і зажадав від статевого партнера женщины.

Нуклеотидная послідовність геному виділеного вірусу істотно відрізняється від послідовностей геномів ВІЛ-1 і ВИЧ-2. Послідовність довгого концевого повтору (LTR — long terminal repeat) на 3` кінці вірусного геному відрізняється приблизно за 30% від підстав LTR ВІЛ-1 і як на 50% від LTR ВИЧ-2. Коли ж врахувати, що для різних штамів ВІЛ-1 LTR різняться приблизно за 15%, то виявлені у виділеного штами відмінностей у 30% і більше дають підстави вважати, що виділено новий, третій представник сімейства вірусів-збудників СНІД — ВИЧ-3.

СТАТИСТИКА.

За даними ВООЗ наприкінці 1994 року у світі зареєстровано 17 мільйонів ВІЛ-інфікованих. Причому 66% перебувають у Африці на территорияхюжнее Сахари (11.2 мільйона чоловік). У Південної і Південно-Східної Азії вже налічується близько 3 мільйонів носіїв вірусу СНІД. В Австралазии зареєстровано лише 12.000 заражених. У 15 країнах (усі вони розташовані на півметровій територіях південніше Сахари) кількість ВІЛ-інфікованих становить районі 500 осіб у 10.000 населення. У 50 країнах цей показник коливається у районі 5 осіб у 10.000 населення. У країнах він нижчий. Отже, спостерігається дуже нерівномірне поширення вірусу СНІД, проте захворювання має масштаби пандемии.

Різниться і частота виявлення вірусу серед верств населення. Серед мужчин-гомосексуалистов вона становить 60−90%, серед наркоманів, вживають наркотики внутрішньовенно — 13−20%. Хоча у останнім часом починає спостерігатися зворотна картина. Перша хвиля епідемії поширювалася серед мужчин-гомосексуалистов, а нинішня — серед наркоманів, які використовують внутрішньовенні ін'єкції, що дозволить епідемії більшою мірою захопити і гетеросексуальную більшість населення. Перехід епідемії на гетеросексуальную більшість населення відбуватиметься завдяки бисексуальным чоловікам, наркоманам і повіям. Сьогодні відсоток жінок є серед хворих СНІДом становить близько 5−10%, серед яких 50% хворих — ін'єкційні наркомани, 29% заразилися при гетеросексуальних статевих контактах. Щоправда, вивчення гетеросексуального шляху поширення виявило розбіжності у ефективності передачі вірусу — вона максимальна у жінок, партнери яких хворі СНІДом, а передачі від хворий жінки до її партнерам становить 65%.

Накопичено також переконливі дані про те, що у Африці ВІЛ поширюється переважно завдяки гетеросексуальним статевим контактам, причому співвідношення між числом хворих чоловіків і жінок становить приблизно 1:1. Крім статевих контактів важливе значення мають переливання зараженої крові, і, можливо, голки для лікувальних маніпуляцій, і навіть вертикальний шлях передачі. Зараз встановлено, перші випадки СНІДу мали місце у Африці ще наприкінці 1970;х років. Епідеміологічні дані для низки африканських країн показали, що у певних групах відсоток заражених дуже високий: 80−90% повій, 30% своїх клієнтів, 30% хворих що у венерологические відділення, 10% донорів крові, 10% жінок, відвідували клініки пренатального профілю. І хоча високий рівень інфікованості був спочатку характерний лише районів Центральної Африки, вірус і викликане їм хвороба поширилися звідти майже з всьому континенту.

Далі наводяться деякі конкретні цифри й економічні показники за поширеністю ВІЛ/СНІД на нашої планете.

Кількість зареєстрованих ВООЗ випадків СНІДу різними континентах.

Засноване на повідомленні від 15 грудня 1995 года.

НОВІ ВИПАДКИ СНІДу.

ГОДАфрикаАмерика Азія ЕвропаОкеанияВСЕГО.

19 790 2 0 0 0 2.

19 800 185 117 0 203.

19 810 322 120 0 343.

19 822 1156 180 91 1330.

1983 17 3352 8 29 563 678.

1984 187 6680 8 570 767 521.

1985 521 12 682 27 147 514 214 847.

1986 543 821 322 86 239 525 229 493.

1987 16 854 34 562 150 964 032 462 848.

1988 28 212 47 697 176 1 081 159 887 494.

1989 41 295 56 202 288 14 355 699 112 839.

1990 54 528 65 041 478 17 311 770 138 128.

1991 72 756 78 579 838 18 937 897 172 007.

1992 73 631 99 881 2039 20 697 866 197 114.

1993 67 124 100 731 7368 22 053 879 198 155.

1994 65 684 834 751 170 723 541 888 185 313.

1995 16 486 47 793 54 541 190 617 481 816.

________________________________________________________.

УСЬОГО 442 735 65 966 228 630 154 103 66 801 291 810.

УСЬОГО ВИПАДКІВ СПИДа.

ГОДАфрика Америка Азія Європа Океанія ВСЕГО.

1979 0 2 0 00 2.

1980 0 187 1 170 205.

1981 0 509 2 370 548.

1982 2 1665 3 117 91 1878.

1983 19 501 711 412 97 5556.

19 842 061 169 719 982 17 313 077.

19 857 272 437 946 2457 31 527 924.

1986 616 545 701 132 4852 56 757 417.

1987 2 301 980 263 28 214 492 891 118 947.

1988 51 231 127 960 458 253 031 489 206 441.

1989 92 526 184 162 746 396 582 188 319 280.

1 990 147 054 2 492 031 224 569 692 958 457 408.

1 991 219 810 3 277 822 062 759 063 855 629 415.

1 992 293 441 4 276 634 101 966 034 721 826 529.

1 993 360 565 528 394 114 691 186 565 600 1 024 684.

1 994 426 249 611 869 231 761 421 976 506 1 209 997.

1 995 442 735 659 662 286 301 541 036 680 1 291 810.

______________________________________________________.

УСЬОГО 442 735 659 662 286 301 541 036 680 1 291 810.

Дані отностительно конкретних країн можна знайти у приложении.

Але, на жаль, точні цифри числа уражених хворобою і інфікованих у світі невідомі. Це пов’язано з кількома причинами. По-перше, сама статистика недосконала — ВООЗ реєструє лише хворих на вираженої картиною захворювання і враховує на осіб із пре-СПИДом і вірусоносіїв. По-друге, деяких країнах дають неповні дані тому що в них тестуванню на ВІЛ піддається небагато людей, які стосуються категорії великий ризик. Це переважно Африка та Азії, де відсутність коштів на постановки відповідних досліджень перешкоджає повноцінному виявлення інфікованих, передусім донорів крові. Третя причина у тому, що уряди деяких країн побоюються публікації цих відомостей, що вони не зашкодили іноземному туризму, що є там однією з головних джерел національного дохода.

БУДОВА ВІРУСНОЇ ЧАСТКИ ВИЧ.

Вирион має сферичну форму, діаметром 100−150 нм. Основні риси будівлі подібні коїться з іншими представниками підродини лентивирусов. Зовнішня оболонка вірусу, чи «конверт» складається з бимолекулярного шару ліпідів, який має походження з клітинної мембрани клітини хазяїна. У цю мембрану вмонтовані рецепторні освіти, з вигляду схожі на гриби. «Капелюшок гриба» складається з чотирьох молекул гликопротеида gp120, який має спорідненістю до молекул CD4. «Ніжка гриба» складається з чотирьох молекул гликопротеида gp41, яке вмонтовані в мембрану. Оскільки мембрана має клітинне походження, то, на його поверхні й усередині неї зберігається безліч клітинних білків. Під зовнішньої оболонкою розташовується серцевина вірусу (корів), має форму усіченого конуса і освічена білком р24. Проміжок між зовнішньої вірусної мембраною і серцевиною вірусу заповнений матриксным білком р17. Усередині серцевини розташовуються дві молекули вірусної РНК, пов’язані з низкомолекулярными білками (р9 і р7) основного характеру. Кожна молекула РНК містить 9 генів ВІЛ. Три їх — gag, env і pol — є структурними. Є також три регуляторних гена: tat, rev і nef, і трьох додаткових гена: vpu, vpr і vif. Ці гени містять інформацію, необхідну продукції білків, що керують здатністю вірусу інфікувати клітину, реплицироваться і викликати захворювання. Кінці кожної молекули РНК містять дубльовану послідовність РНК, так званий довгий кінцевий повтор — LTR. Ділянки LTR діють як перемикачі керувати процесом вірусної транскрипції, взаємодіючи з білками ВІЛ чи з білками клітини хазяїна. Крім РНК там-таки перебувають вірусні ферменти: зворотна транскриптаза, що складається з двох субодиниць — р64/53, протеаза — р22, эндонуклеаза (интеграза) — р31. Зворотний транскриптаза здійснює синтез вірусної ДНК з молекули вірусної РНК. Эндонуклеаза виробляє убудовування вірусної ДНК в геном клітини хазяїна, у результаті утворюється провірус. Протеаза бере участь у «нарезании» попередників вірусних білків при дозріванні нової вірусної частицы.

БУДОВА ГЕНОМА І ЕКСПРЕСІЯ ГЕНІВ ВИЧ.

Важливість дослідження будівлі геному ВІЛ зумовлена тим, що у основі патологічних процесів, що відбуваються при зараження вірусом, лежить експресія вірусних генов.

Вивчення структури генетичного апарату ВІЛ з допомогою молекулярного клонування виявило його складну організацію та влитися значні різницю між изолятами. ДНК провируса має 9283 пари нуклеотидів (п.н.) і оточена довгими кінцевими повторами — LTR — в 638 п.н. У LTR виявляються всі звичайні регуляторні елементи. (див. Малюнок 1).

Як початку при синтезі мінус ланцюга ДНК ВІЛ використовується тРНКлиз, тоді як «більшість ретровірусів ссавців використовують тРНКпро. ТРНКлиз використовують і при синтезі минус-цепи ДНК вірусу пухлини молочних залоз мишей (MMTV), який має і дуже подібну послідовність полипуринового тракту. Однак цим подібність ВІЛ і MMTV закінчується. Як зрозуміли цей ретровирус має мало і з ретровирусами людини HTLV-1 і HTLV-2, хоча у ранніх повідомленнях йшлося про їх взаємної гомології. Найбільш близькими до ВІЛ як у морфології, і за течією викликаний захворювання виявилися віруси групи лентивирусов. Клонована провирусная ДНК вірусів висна і інфекційної анемії коней, які стосуються подсемейству лентивирусов, утворює стабільні гібриди з провирусной ДНК ВІЛ. Аналіз первинної послідовності нуклеотидів цих провирусных ДНК виявив великі ділянки гомології, особливо у областях генів gag і pol.

ГЕНИ І БІЛКИ ВИЧ.

gag. Перша відкрита рамка кодує внутрішні білки вириона. Ці білки разом із білками, кодируемыми геном pol, прочитуються, як й інших ретровірусів, з полноразмерной РНК в 9300 нуклеотидів. Через війну трансляції цієї иРНК (див. Малюнок 2) утворюється попередник з мовляв. Масою 55 кБ. У процесі подальшого протеолитического розщеплення цього білка нарезается на p17, p24, p9 і р7. Відповідно до спостереженням, в сыворотках хворих СНІД виявляються антитіла до цих продуктам. Значну фракцію становлять антитіла до р24 — основному внутрішньому білку вириона. Антитіла до р24 зазвичай є ранніх стадіях захворювання і найчастіше зникають у його прогрессирования.

pol. Як і в інших ретровірусів, кодируемые цим геном білки зчитуються як gag-pol попередника. Оскільки рамка зчитування гена pol не збігаються з рамкою gag, при дозріванні иРНКpol має відбуватися видалення невеликого интрона, сдвигающее рамку зчитування. Аналіз первинної нуклеотидної послідовності області перекривання генів gag і pol виявляє присутність там кількох ділянок, які можуть опинитися виконувати функцію акцепторных сайтів сплайсингу. Іншим механізмом суміщення рамок зчитування є так званий «перескок рамки» при трансляції. Через війну рибосоми «перестрибують» через стоп-кодон, обмежує рамку gag, і прочитують pol вже у правильної рамці зчитування. Такий механізм описаний декому ретровирусов.

Ген pol кодує 3 ферменту: протеазу (р22), зворотний транскриптазу (р64/53) і эндонуклеазу (р31). Ці білки утворюються у результаті протеолитического розщеплення попередника з благаю масою 150кД. Попри щодо небагато цих білків в вирионе (майже двом молекули на вирион), антитіла до них виявляються в сыворотках хворих на СНІД. Найяскравіше виражена реакція з р31.

sor .Tретья відкрита рамка перекривається з 3`-концом гена pol і кодує білок з благаю масою 23 кБ. Антитіла до цього білку вдається виявити в сыворотках хворих на СНІД. Очевидно, білок транслюється зі сплайсированных полиаденилированных РНК розміром 5500 і 5000 нуклеотидів (див. Малюнок 2). Як засвідчили досліди з допомогою інфекційної провирусной ДНК ВІЛ, мутації у сфері гена мало впливали на здатність вірусу реплицироваться надавати цитопатогенное дію на CD4-клеточную лінію, окрім невеликого уповільнення цих процесів проти вихідним вірусом. Проте, висока консервативність нуклеотидної послідовності гена sor свідчить про наявність якийсь функції продукту цього гена в життєвому циклі вірусу. Можливо, цю функцію важлива при реплікації в нелимфоидных клітинах, наприклад, у нервових і ретикулоэпителиальных.

env. иРНК, кодирующая білки оболонки вириона, утворюється внаслідок сплайсингу, що призводить видалення з геномної РНК великого интрона, що містить гени gag, pol і sor (див. Малюнок 2). Що Настає иРНКразмером4300 нуклеотида.

містить відкриту рамку з типовим який ініціює AUG, яка може спрямовувати синтез білка, що складається з 861 аминокислотного залишку з мовляв. масою 97.5 кБ. Цей білок попередник надалі рясно гликозилируется, у результаті його мовляв. маса зростає до 160 кБ. Попередник містить 3 гидрофобные області, характерні для оболочечных білків інших ретровірусів. Перший гидрофобный ділянку (з 17-ї по 31-ю амінокислоти) відповідає сигнальному пептиду, другий перебуває у межах сайту протеолитического розщеплення белка-предшественника, третій є частиною трансмембранного білка. Через війну протеолитического розщеплення утворюється 2 сильно гликозилированных білка: зовнішнє білок оболонки gp120 і трансмембранный білок gp41. Цікавою особливістю трансмембранного білка служить наявність незвичайно довгою послідовності (у 150 амінокислотних залишків) гидрофильных амінокислот за гидрофобной частиною трансмембранного білка. Ця послідовність, очевидно, є внутриклеточным фрагментом gp41. Ще й як показали дослідження, правильний процессинг gp160 відбувається переважають у всіх клітинних лініях. Від що це залежить, поки неизвестно.

3`-orf. Ця відкрита рамка розташована між 8347-м і 8992-м нуклеотидами і простирається, в такий спосіб, в U3 область 3`-LTR. Кодируемый цим геном білок має мовляв. масу 27 кБ і транслюється зі сплайсированной иРНК розміром 1800 нуклеотидів (див. Малюнок 2).

Хоча антитіла до цього білку вдається виявити у крові хворих на СНІД, вона є абсолютно необхідним реплікації вірусу. Продукт 3`-orf впливає на цитопатогенность вируса.

tat-3. Явище трансактивации було описано для ретровірусів людини HTLV-1 і HTLV-2. Білок, здійснює функцію трансактивации, кодується У цих вірусів невеличкий відкритої рамкою, розташованої на 3`-конце геному після гена env. Механізм його дії залежить від активації транскрипції структурних генів вірусу, унаслідок чого ген, який кодує белок-трансактиватор, було названо tat (transactivator of transcription).

Феномен трансактивации виражений у ВІЛ кілька порядків сильніше, ніж в HTLV-1 і HTLV-2. Як тепер зрозуміли, цей процес у ВІЛ відповідають по крайнього заходу, 2 гена: tat-3 і art (trs). Перший кодується иРНК близько 2000 нуклеотидів, образующейся внаслідок складного сплайсингу (див. Малюнок 2). Механізм дії білка tat-3 у ВІЛ виявляється значно складнішим, ніж в аналогічних білків tat вірусів HTLV-1 і HTLV-2.

Продукт гена tat-3 — білок з мовляв. масою 14 кБ, выявляемый з допомогою сироваток хворих СНІД. Мутації в 5`-области першого що кодує экзона tat-3 порушують здатність вірусу синтезувати структурні білки, й реплицироваться. Ці мутації може бути комплементированы у клітинних лініях, постійно экспрессирующих tat-3 білок. Зараз отримано лінії як Уі Т-лімфоцитів, стабільно трансформованих tat-3 геном і які продукують белок-трансактиватор. Інші клітинні лінії, наприклад HeLa, продукують функціональний tat-3 білок, також можуть підтримувати розмноження мутантного по tat-3 ВІЛ. Використання таких клітинних ліній і клонованих провирусных ДНК, містять різного розміру делеции в tat-3 гені, дозволило вивчити механізми дії кодованого цим геном белка.

art (trs). Іншим білком, бере участі у регуляції експресії структурних генів ВІЛ є продукт гена art (antirepression transactivator — антирепрессорный трансактиватор). Транслюється він, очевидно, з иРНК, що належить при цьому класу молекул розміром 2000 нуклеотидів, як і иРНКtat-3. Які Кодують экзоны гена art перекриваються экзонами tat-3 (див. Малюнок 2), а при сплайсинге використовуються самі акцепторные і донорные сайти. Проте за трансляції art функціонує инициаторный AUG з координатою 5500, а чи не 5412, як гена tat-3. Через війну, art читається зі зсувом рамки отностительно tat-3, що зумовлює зменшенню її яка кодує рамки у першому транслируемом экзоне з 214 до 76 нуклеотидів і до підвищення у другому з 44 до 271 нуклеотида. Синтезируемый білок складається з 116 амінокислотних залишків, причому основна частка посідає амінокислоти, виявляють основні властивості. Такі білки мають спорідненістю до нуклеиновым кислотам і найчастіше регулюють експресію генов.

Дія продукту art складає посттранскрипционном рівні. Очевидно, він активує трансляцію иРНК структурних генів gag і env, знімаючи дію специфічних негативних регуляторів (див. нижче). Поруч із продукт art бере участь й у регуляції сплайсингу РНК, у зв’язку з ніж для зазначеного гена запропонували іншу назву — trs (transregulator of splicing — трансрегулятор сплайсинга).

РЕГУЛЯЦІЯ ЕКСПРЕСІЇ ВІРУСНИХ ГЕНОВ.

Як відзначалося вище, геном ВІЛ, крім звичайних ретровірусних генів (gag, pol, env), має ще ряд генів, функції яких полягають у регуляції експресії синтезу структурних білків вириона. Якщо про функцію продуктів генів sor і 3`-orf малий, що відомо, ще, що вони є необхідні реплікації вірусу, про дії продуктів генів tat-3 і art є багато даних, укладывающихся у певну схему.

Перші вивченню синтезу деяких ферментів у клітинах, трансформованих рекомбінантними ДНК, що містять гени цих ферментів під медичним наглядом LTR ВІЛ, показали, що його специфічних иРНК різко зростає (в 100−1000 раз) після введення клітини додатково активно экспрессирующегосяtat-3 гена. Подальші досліди показали, що продукт гена tat-3 збільшує кількість специфічних иРНК приблизно 10 раз, і його дію опосередковано послідовністю, наявною у R-элементе LTR ВІЛ. Проте задля максимального ефекту tat-3-зависимой трансактивации необхідно присутність послідовності U3 — елемента LTR. Отже, продукт гена tat-3 викликає активацію транскрипції, та її активирующее дію складає етапі ініціації транскрипции.

Важливою частиною tat-3-зависимой трансактивации є активація трансляції иРНК. Цей посттранскрипционный ефект tat-3-белка також опосередкований послідовністю R-элемента LTR ВІЛ. Ця послідовність було вказано TAR (trains acting responsive) і локалізована між -17 і +80 нуклеотидами в LTR ВІЛ. Аналіз первинної нуклеотидної послідовності цієї ділянки показав наявність там 24-х нуклеотидного наверненого повтору (між 1-му і 59-му нуклеотидами), котрі можуть формувати петлю в иРНК. Така вторинна структура иРНК може заважати 40S субъединице рибосоми пересуватися вздовж иРНК при ініціації трансляції і перешкоджати, в такий спосіб, синтезу продукту. Взаємодія продукту гена tat-3 з цим ділянкою иРНК релаксирует структуру та знімає, в такий спосіб, перешкода для трансляції. Під час експерименту з’ясовано, що делеции в TAR ділянці знімали гальмує дію R-элемента на трансляцію, але абсолютно ліквідували ефект трансактивации. Отже, tat-3 кодируемый білок чи індуковані їм клітинні чинники дізнаються TAR послідовність як і ДНК (провірус), і у иРНК і активує відповідно транскрипцію чи трансляцию.

Дія іншого гена-трансактиватора — artвідбувається лише на посттранскрипционном рівні. Продукт гена art (trs) бере участь у регуляції сплайсингу. Він знімає репресію специфічних негативних регуляторів трансляції, розташованих на иРНК, яка кодує білки gag і env. За відсутності активного гена art (trs) порушується синтез саме цих білків, тоді як експресія інших генів (наприклад tat-3) не нарушается.

Якщо додати наведене, можна запропонувати таку модель регуляції експресії генів ВІЛ. Продукт гена tat-3, взаємодіючи з TAR послідовністю в LTR провируса, активує транскрипцію провирусной ДНК. Можливо, це відбувається поза рахунок зменшення гальмуючої дії на процес транскрипції специфічного негативного регуляторного елемента (NRE), розташованого між -340-м і -185-м нуклеотидами в U3 послідовності LTR ВИЧ.

Той-таки tat-3 білок активує і трансляцію иРНК, знімаючи ингибирующее дію на ініціацію трансляції TAR-элемента. Для повноцінного синтезу структурних білків вириона необхідно експлуатацію ще одного білка — продукту гена art (trs). Цей білок з’являється у результаті описаних вище подій і переключає сплайсинг виробництва иРНК структурних генів. Той самий білок знімає дію негативних регуляторів трансляції, розташованих на иРНК, які кодують структурні білки (gag і env). Ймовірна ланцюг подій представлена малюнку 3.

Звісно, гадана схема містить багато «білих плям». Так, поки що невідомо, що вихідним поштовхом до активації провируса. Така активація відбувається за антигенної стимуляції зараженого ВІЛ Т-лимфоцита, проте молекулярні механізми цього явища не вивчені. Важливу роль активації провируса може відігравати й взаємодія вірусних генів з клітинними білками. Так, чинник транскрипції Sp1, присутній у клітинах ссавців, пов’язують із промоторным ділянкою в LTR промотора ВІЛ і активує синтез РНК в 5−10 раз.

ТЕОРИИ ПОХОДЖЕННЯ ВИЧ.

Питання походження ВІЛ 1-го і другого типів одна із ключових в сучасному розумінні за проблему СНІДу, оскільки його прийняти рішення значною мірою визначає напрями діагностики, лікування та профілактики профілактики даної патологии.

Отже, відомі такі збудники СПИД:

* вірусу імунодефіциту человека (ВИЧ) — LAV/HTLV-3 (HIV, ВІЛ-1), побутував у Америці, Європі, центральних, східного й південного районах Африки;

* родинні мавпячим віруси підгрупи західно-африканських Т-лимфотропных ретровірусів (LAV-2, HIV-2, ВИЧ-2), виділені групою Л. Монтанье в 1986 р. Від хворих СНІД африканців з Гвинеи.

* вірус HTLV-4, виділений американськими вченими від представників груп підвищений ризик (Сенегал). Поширений переважно у Африке.

Описано випадки одночасного існування в людини ВІЛ-1, ВИЧ-2 і HTLV-4 у різних сочетаниях.

Що стосується походження вірусів імунодефіциту людини у літературі представлено багато даних, часом суперечливих і не повних. Суперечки тривають. В міру накопичення матеріалу виникли гіпотези походження ВІЛ, основні із яких наведено ниже.

1.Вирус штучно створений наприкінці 1970;х років нинішнього століття у вигляді методів генної інженерії з урахуванням нових знання вплив різноманітних випромінювань, імунодепресантів і мононуклеарных антитіл різні ланки імунної системы.

2. У природничих умовах вірусу імунодефіциту дозволить мати антропогенний походження, а именно:

*ВІЛ — типовий экзогенный ретровирус, існуючий люди віддавна і еволюціонував разом із людиною за його розселення на Земле;

* в глухих уголкахЦентральной Африки ВІЛ циркулировал і викликав ендемічні захворювання СНІД тривалий час, потім через про. Гаїті потрапив у навіть у майбутньому досить швидко поширювався попри всі континенты;

* ВІЛ — не африканського походження, а з’явився хтось і до нинішньої пандемії, існував у країнах поміркованого клімату (Північна Америка, Європа), з слабкої патогенності викликаючи окремі захворювання, мало диагностируемые як СПИД.

3. Зоонозное походження вірусу імунодефіциту людини, що могло б бути реалізовано такими путями:

* на початку 1950;х років нашого століття конструювання ВІЛ сталося при генетичних рекомбинациях (певне, випадкових) вірусу лейкозу людини і тварин (ретровируса типу З) з вірусом пухлини молочної залози мишей (ретровирус типу У) чи з вірусом мавпячого СНІД (ретровирус типу D);

* у часи мутанти вірусу імунодефіциту зеленої мавпочки трансформувалися і знайшли нового хазяїна — человека;

* структурою геному і біологічним властивостями ВІЛ близький до лентивирусу висна і вірусу інфекційної анемії коней, відзначається виражена спільність своїх внутрішніх (сердцевинных) белков.

Ряд авторів стверджують, що прогалину у структурі і властивості між вірусами імунодефіциту мавп і поставити людину вже частково заповнений подібними вірусами HTLV-4, ВИЧ-2, і навіть недавно відкритим шведським ученим вірусом SBL, і цей буде продолжаться.

Проте проблема СНІДу сьогодні настільки нетривіальною і багатопланової, що традиційний епідеміологічний підхід до зазначеного захворювання як до звичайної антропозоонозной інфекції навряд може бути вичерпним у трактуванні генезу ВІЛ. У пояснення цього потрібно відзначити, що у еволюційному аспекті ретровіруси (насамперед онкогенні) вони часто й абсолютно виправдано розглядаються в нерозривний зв’язок з мобільними клітинними елементами геному эукариот. Показовим є факт дивного структурного подібності провирусных нуклеотидних послідовностей і переміщаються елементів эукариотических геномов.

Передусім привертає увагу те що, що і проретровирусы, і мобільні генетичні елементи обмежені по обидва боки регуляторними послідовностями — довгими кінцевими повторами (LTR).

Понад те, LTR проретровирусов і рухливих генетичних елементів самі характеризуються подібністю молекулярної організації. В усіх перелічених полинуклеотидных послідовностей LTR несуть на кінцях инвертированные кінцеві повтори. Поява коротких кінцевих повторів з обох боків проретровирусов і переміщаються елементів геному эукариот пов’язані з подвоєнням сусідніх ділянок ДНК, тобто свідчить про загальний механізм їх інтеграцію з клітинним геномом. Однією із характеристик процесу інтеграції в геном мобільних елементів (ретропозонов) і ретровірусів є використання зворотної транскрипції.

Подібним чином здійснюється та його пряма транскрипція: як провіруси, і мобільні генетичні елементи транскрибируются як полноразмерной РНК з початку одного LTR остаточно іншого. Обидва виду які виникають транскриптів мають майже однакову длину.

Наведені вищою, і деяких інших ознаки структурно-функционального подібності ретровірусів і мобільних генетичних елементів дали підстави Х. Темину висунути гіпотезу про походження ретровірусів з мобільних клітинних елементів эукариотического геному. За припущенням Теміна еволюція ретровірусів починалося з те, що два невеликих мобільних елемента, перемістившись до краях гена ДНК-полимеразы, надалі у вигляді єдиного транспозона мігрували що з названим геном, причому останній поступово трансформувалася на ген РНК-зависимой ДНК-полимеразы (оборотної транскриптази), а фланкирующие послідовності перетворилися на LTR. Надалі такий новостворений мобільний елемент у процесі транспозиції міг захопити і може включити до свого складу інші структурні гени, характерні для ретровірусів (gag, env).

Однією з переконливих сучасних підтверджень Теміна можуть бути дані, що вказують на високий рівень структурно-функциональной близькості ретровірусів і мобільного елемента геному дріжджів Ту. Ретротранспозон Ту має довгими кінцевими повторами і двома структурними генами: Ту Проте й Ту У. У цьому ген Ту, А є аналогом гена gag ретровірусів, що кодує синтез сердцевинных білків вириона, а Ту У — аналогом гена pol, управляючого синтезом оборотної транскриптази і протеазы.

Якщо визнати правомочним що з викладеного припущення походження ВІЛ з ретротранспозонов лимфоидных клітин людини, то наступним закономірним етапом було б вирішення питання механізмах активації певних ретротранспозонов і набуття ними автономності з наступним функціонуванні у вигляді ВИЧ.

Слід зазначити, ідея зв’язку иммунодефицитных станів загалом із нестабільністю геному вже здобула досить стала вельми поширеною в клінічних спостереженнях і експериментальних дослідженнях. Проте як характеристики нестабільності геному у переважній більшості проаналізованих робіт розглядається лише рівень хромосомних аберацій, є показником грубих порушень структури хроматина. Конкретні молекулярні механізми лабилизации геному прориви в загаданих дослідженнях не освещены.

Однією з таких принципових механізмів вважатимуться неспецифічні реакції клітинного стресу, що супроводжуються синтезом білків теплового шоку. Переконливо показано, що теплової шок і пояснюються деякі хімічні індуктори клітинного стресу, що призводять до екстреному синтезу стресових білків, різко активують експресію довгих кінцевих повторів ВІЛ, а культурі клітин. Понад те, зона LTR ВІЛ, яка пов’язує білки, розпізнавальні ДНК, виявляється гомологичной відповідної зоні у складі генів синтезу білків теплового шоку. Це свідчить про чітку взаємозв'язок експресії генетичних елементів ретровируса (ретротранспозона?) з клітинним стресом. Якщо такі явища мають місце in vivo, це дозволило б наблизитися до розуміння як самих внутрішньоклітинних процесів, а й природи конкретних біохімічних медіаторів (типу білків теплового шоку), які сприяють зростанню лабільності генома.

Серед факторов-индукторов клітинного стресу особлива роль належить ультрафіолетового випромінювання. Продемонстровано інтенсивна напрацювання мРНК, гибридизующейся з ДНК гена білка теплового шоку hsp 70, під впливом ультрафіолету in vivo.

Отже, СФ, индуцируя синтез білків теплового шоку в опромінених клітинах, мала б цим посилювати експресію елементів геному ВІЛ. Справді, в експериментах встановлено факт більш як 150-кратного збільшення експресії ВИЧ-специфичных LTR, інтегрованих в геном клітин HeLa, після опромінення їх СФ. Понад те, рівень її інтенсифікації виявилася пропорційної дозі излучения.

При аналізі результатів досліджень постійно поставало питання конкретних механізмах дії УФ-излучения як чинника геномного стресу, що призводить активації експресії LTR ВІЛ. Особливу увагу привернула гіпотеза участі у названий процесі УФ-эндонуклеазы — ферменту, катализирующего освіту однонитевых розривів ДНК під впливом УФ-излучения і ініціюючого її репарацию.

Після низки експериментів на утвердження даної гіпотези дійшли висновку, що лімфоцити крові хворих ВІЛ-інфекцією характеризуються підвищеної лабильностью геному, ступінь якого зростає з розвитком захворювання. Однією з ключових патобиохимических механізмів дестабілізації геному лімфоцитів цих умовах є процеси свободнорадикального окислення. Атака ДНК лімфоцитів вільними радикалами викликає освіту однонитевых розривів, що водночас служить який ініціює сигналом для репарації зазначених повреждений.

УФ-эндонуклеаза, активируемая під впливом УФ-миметического дії активних форм кисню, ініціює репарационные процеси, що з своєї надлишкової інтенсивності призводять до формуванню олигонуклеотидных послідовностей вищою протяжності, ніж потрібно для репарації розривів ДНК. Можливо, що утворені послідовності можуть бути або чинниками регуляції продукції і на експресії ретротранспозонов (залежно від сайтів його втілення в репарирующую ДНК), чи навіть структурними їх елементами. На користь цього припущення у спосіб свідчать результати своєї роботи, за якими теплової шок і окисний стрес істотно посилюють транскрипцію ретротранспозонов у дрозофилы.

Наступна автономізація ретротранспозонов в лимфоидных клітинах (зокрема у процесі пассирования через організм реципієнта генетичного матеріалу лімфоцитів) у вигляді відповідних реаранжировок і сплайсингу, поданою гіпотезі, призводить до поступової трансформації ретротранспозонов в ВИЧ.

Безсумнівно, значення факту значної лабилизации геному лімфоцитів за умов ВІЛ-інфекції то, можливо інтерпретоване неоднозначно. Не виключено, що дестабилизированный геном лімфоїдної клітини є значно більше сприйнятливою інтеграції до нього ДНК-транскриптов ВІЛ отже, подібні лімфоцити є лише «благодатним грунтом» поширення ВІЛ-інфекції. Проте є низка результатів, які можуть свідчити на користь запропонованої вище гипотезы.

Під час обстеження семи пацієнтів, у клітинах яких був відсутній генетичний матеріал ВІЛ (за отриманими даними методом ДНК-зондов), а сироватці були відсутні антитіла до білків ВІЛ, було встановлено, що дозволить після переливання донорської крові (яка мала ніяких маркерів ВІЛ) і наступного процедури реинфузии аутокрови, облученной ультрафіолетом, у найкоротші терміни від 1 до 3 місяців сироватці цих пацієнтів з’являються антитіла до білків р17 і р24 ВІЛ. Результати виявлення провирусных послідовностей з допомогою ДНК-зондов в лимфоцитах обстежених досі оцінюються як неопределенные.

Безумовно, ці дані ще важко трактувати як однозначні, проте загалом можуть бути підтвердженням становища: проблема СНІДу як і фундаментальних, і у прикладних її аспектах може бути розв’язано нелегку для рамках традиційних підходів до аналізованої патології як до тривіальної вірусної инфекции.

Вочевидь, що з наявних даних та гіпотез про природу збудника синдрому набутого імунодефіциту людини вимагають уточнення, додаткових досліджень, і всебічного анализа.

ПЕРЕДАЧА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

ВІЛ передається типовим всім ретровірусів способами, тобто «вертикально» (дитині від) і «горизонтально», особливо в статевих контактах. Крім цього «горизонтальному» шляху передачі ставляться парентеральный — ін'єкційний, потрапляючи будь-який біологічної рідини від ВІЛ-інфікованої на шкіру слизові за наявності ними микротравм. Слід, щоправда, відзначити, що у різних біологічних рідинах титр вірусу може дуже різний: максимальна концентрація зокрема у сперми і крові, а, наприклад, в слині чи слізної рідини можуть бути лише окремі екземпляри вірусу. Ще один обставина впливає передати інфекції: деякі носії ВІЛ виділяють набагато більше вірусу ніж інші, хоча титр вірусу в зараженому матеріалі виміряти досить складно. Передача вірусу визначається також іншими чинниками, такі як травми, вторинні інфекції, ефективність епітеліальних бар'єрів, і навіть присутність або відсутність клітин із рецепторами для ВІЛ. Ці чинники дозволяють пояснити, чому за одних обставин, наприклад, при гомосексуальних контактах, вірус поширюється швидше, аніж за других.

Важливим чинником, впливає на заразність, то, можливо стадія інфекції. При більшості вірусних інфекцій найвищі титри вірусу досягаються на ранніх стадіях, ще до його освіти антитіл. Що стосується ВІЛ цю фазу важко вивчати, оскільки він зазвичай бессимптомна, а гуморальний противірусний відповідь ще слабкий чи взагалі виявляється. Проте, ця стадія, очевидно, найнебезпечнішою для оточуючих. Є й дані про те, що знову стає більш інфекційним, коли вже розвивається СПИД.

Підсумовуючи усе сказане вище, можна виокремити такі чинники, що впливають передачу ВИЧ-инфекции:

* титр вируса.

* травма.

* вторинна инфекция.

* епітеліальні рецепторы.

* інтенсивність экспозиции.

* фаза инфекции.

КО-ФАКТОРЫ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

У пандемії ВІЛ-інфекції велика роль ко-факторов, тобто чинників, сприяють її поширенню. Вони або активізують ті чи інші шляхи інфікування, або підвищують чутливість організму до заражению.

Одне з важливих ко-факторов — число статевих партнерів. Гомосексуалісти, хворі СНІДом, мають у своєму середньому у плин життя близько 1100 статевих партнерів, здорові гомосексуалісти — 500, гетеросексуалисты -25.

Полегшують поширення епідемії і захворювання. Через з’являються в такому разі виразки та інші тріщини слизових оболонок і шкірних покровів статевих органів проникає вірус СПИДа.

Різні вірусні інфекції послаблюють, або навіть зводять нанівець імунітет організму. Передусім йдеться про вірусному гепатиті У. У налічується приблизно 200 мільйонів носіїв цього. Їм щорічно заражаються 10−15 відсотків гомосексуалістів — чимало їх хронічно інфіковані. Різко підвищують чутливість до ВІЛ такі інфекції, як туберкульоз. Гомосексуалісти зазвичай схильні до иммунодепресси через систематичного надходження у організм сперми, яка має вираженим иммунодепрессивным действием.

До ко-факторам ставитися також вік: 90% хворих на СНІД занедужує у віці між 20 і 45 роками. СНІД — причину смерті чоловіків у проміжку між 25 і 44 роками, що пов’язані з великий сексуальної активністю і з наркоманією саме цей период.

Більше злоякісне протягом СНІДу в дітей віком пояснюється незрілістю їх імунної системы.

Повторні інфекції і переливання крові в хворих на гемофілію стимулюють імунну систему, що теж сприяє загострення чутливості цих осіб до ВИЧ.

Ко-факторами можуть і віруси, що відкриті нещодавно виявили в хворих на СНІД. Вчені з американського Інституту патології Збройних Сил США виділили з організму 23 з 24 хворих на СНІД раніше невідомий вірус. Передбачається, що кооперація цього з ВІЛ веде до саркоме Капоши, що найчастіше розвивається при СПИДе.

Р.Галло з працівниками відкрили новий вірус, належить до групі герпесу. Його виявили у клітинах хворих на лимфоаденопатией, хто був інфіковані ВІЛ. Вірус було названо NBLV (людський В-лимфотропный вірус). Цілком можливо, що він — ко-фактор ВІЛ і «бере участь» освіти пухлин лімфоїдної ткани.

ПАТОГЕНЕЗ І КЛІНІКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

ПАТОГЕНЕЗ. У різних індивідуумів «чуйність» організму на зараження ВІЛ неоднакова. Це від специфіки їх системи гістосумісності. У ВІЛ-інфікованих частіше, ніж в інших, зустрічається HLA-B35 фенотип. Встановлено, що хоча б фенотип — головний чинник ризику для зараження на ВІЛ наркоманів, які вводять наркотики внутривенно.

У організмі вірус впроваджується у чутливі клітини. Основні клітини мішені CD4-лимфоциты (хелперы), з їхньої поверхні є молекули CD4-рецепторы, здатні зв’язуватися з поверховим білком ВІЛ — gp120. У меншої кількості вони утримуватися на мембранах макрофагів, ще меншому на мембранах В-лимфоцитов. З іншого боку, ВІЛ проникає в ЦНС, вражаючи нервові клітини, і клітини нейроглии, в хромаффинные клітини кишечника, в сперму.

МЕХАНІЗМИ ВЗАЄМОДІЇ ВІЛ З РАЗЛИЧНЫМИЗВЕНЬЯМИ ІМУННОЇ СИСТЕМЫ.

Відомо, що продуктивне взаємодія вірусу і клітини включає кілька фаз: адсорбцію вірусу та її насичення клітину, «роздягання» вірусу, біосинтез вірусних компонентів, формування вірусних частинок і вихід вірусу з клітки. Вірус істотно змінює метаболізм клітини, і трансформоване клітина вже якось по-особливому взаємодіє і з родинними, і коїться з іншими клітинами организма.

Початок захворювання зазвичай проявляється і натомість інтенсивної репродукції вірусів у клітинах РЕМ, епітелії дихальної чи травної систем, крові й ін. Виникаючі внаслідок імунної системи антитіла певною мірою перешкоджають поширенню вірусу в організмі, але істотно не впливають до процесів з його репродукції. Складається враження, що антитіла як не визначають результат первинної вірусної інфекції, навпаки, можуть маскувати який циркулює вірус у крові та інших рідинах організму. Більше виражені в початковий період інфікування чинники неспецифічного захисту — підвищена температура, підвищення рівня різних інгібіторів, інтерферону і др.

У патогенезі СНІД, на думку більшості дослідників, вирішальне значення має тут виборче цитопатическое вплив вірусу СНІД на Т-лимфоциты-хелперы-индукторы, що у першу чергу проявляється у зниженні противірусного, противомикробного і протипухлинного імунітету. Наслідком зазначеного є накопичення вірусу у крові та інтенсивне його поширення організмі, збільшення течії і необоротне розвиток опортуністичних інфекцій, прискорення злоякісного зростання внаслідок преморбидного дії персистирующего у клітинах пухлини частинок вірусу та поразки натуральних кілерів. Первинне селективне цитодеструктивное дію вірусу на Т-хелперы-индукторы проявляється у розвитку лимфопении, зниженні числа які у крові Т4-клеток, порушенні співвідношення Т4/Т8 і пригнічення проліферації Т-лімфоцитів у відповідь дію митогенов (фитогемагглютинин, конкавалин А, специфічні антигени), зниженні чи повної відсутності реакції шкірної гіперчутливості до шкірним алергенам, зниженні проліферації аутологичных лімфоцитів в змішаної реакції, зменшення продукції гамма-глобуліну лейкоцитами хворих опортуністичними інфекціями, ослаблення экспресси Т-клеточных рецепторів до интерлейкину-2, дефектності продукції лимфокинов, поликлональной активації В-лимфоцитов з продукцією значної частини фракцій гамма-глобулина.

Імунологічні порушення під час СНІД виявляються також у підвищенні рівня що циркулюють імунних комплексів, антилимфоцитарных антитіл нез’ясованої специфічності, у кількості і лабільності альфа-интерферона. Проте згадані вище імунологічні аномалії є суворо специфічними саме з СНІД, вони трапляються й дещо при імунодефіцитах інший етіології; диференціація специфічності поразки особливо скрутна в початковий період заболевания.

Збудник СНІД має виражений тропізм до Т-лимфоцитам та інших клітинам з антигенної формулою — ОКТ-4 (Т-хелперы, В-клетки, моноцити, макрофаги). Зазначене спорідненість зумовлено надзвичайно високим аффинитетом гликопротеида зовнішньої оболонки вириона до рецептору Т4 (CD4), располагающемуся лежить на поверхні Т-хелперов. Було доведено, що мембранний білок лімфоцитів CD4 служить рецептором для вірусу СНІД. Що ж до вірусних білків, лише них з молекулярної масою 11 000 Д (білок gp120) здатний зв’язуватися з CD4 белком.

Для низки вірусів людини встановлено зв’язок клітинної чутливості з певними хромосомами людських клітин. Наприклад, в хромосоме19 локалізовано гени чутливості до вірусів поліомієліту, в хромосомі 3 — до вірусу герпесу, в хромосомі 21 — до вірусів Коксаки У. У якій хромосомі існують гени чутливості до вірусу СНІД, доки установлено.

Генетичні засвідчили зв’язок розвитку СНІД з певним типом антигенів головного комплексу гістосумісності (МНС). Встановлено, що з хворих СНІД дуже важливо кількість осіб, мають HLA-DR5 антигени. Підтверджено, що перші особи з такою фенотипом лімфоцитів становлять групу з підвищеним ризиком захворювання саркомою Капоши, трапляється в 6 раз частіше, ніж у сусідніх группах.

Відомо, що иммунореактивность залежить як від структури антигену, і від генетичних особливостей організму, що пов’язані з однією з типів клітин чи його субпопуляций, що у імунних реакціях. У слабко реагує організму немає Ir-гена (чи що вона з якоїсь причини не реалізує своїх функцій), що дозволяє Т-хелперам розпізнати антиген та обіцяє надати допомогу В-лимфоцитам. Недостатність імунної системи лише на рівні В-клеток нерідко обумовлена відсутністю іншого гена, контролюючого синтез речовин клітинної поверхні (акцепторів), котрі сприймають додатковий сигнал від Т-хелперов (Leu 3a+). Ланцюг подій у імунної системі розгортається так. Антиген, захоплений макрофагом, руйнується до окремих фрагментів гидролитическими ферментами. Потім у роботу вступають Ir-гены, які контролюють освіту сімейства про Ia-белков. У різних индивдуумов чи ліній тварин ці білки відрізняються одна від друга структурою, відбиваючи розбіжність у генах, що забезпечують їх синтез. Якщо білки макрофагів здатні у взаємодію Космосу з даним антигеном, то зчинений комплекс антиген-белок мігрує до мембрани макрофага і раптом з’ясовується їхньому поверхні. Через війну створюються умови до роботи Т-хелперов. Т-хелперы можуть найчіткіше розпізнавати антиген лише у асоціації його з Ia-белком. Ідентифікувавши антиген, змінений Ia-белком, Т-хелперы надають необхідну допомогу В-клеткам, які самотужки не розпочинають синтезу імуноглобулінів. Помічниками Т-В-кооперации служать й різні білки регулятори, лимфокины, секретируемые Т-клетками.

Виявлено антитіла, нейтралізують вірус СНІД, в хворих зі СНІД і СПИД-комплексом.

Останнім часом встановлено, що ВІЛ в імунної системі інфікує передусім макрофаги і моноцити, з допомогою яких і було поширюється в організмі. Місцем збереження цілком може статися тромбоцити, В-лімфоцити, епітеліальні клітини, глиальные клітини нервової системы.

Антиген зустрічається з клітинами Лангерганса, які мають його (комплексно з антигеном гістосумісності) Т-клеткам, запрограмованим відповідати даний антиген (докладніше про клітинах Лангерганса нижче). Активовані в такий спосіб клітини экспрессируют рецептори до интерлейкину-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 крім лимфоидных клітин має і інших клеток-мишеней, що зумовлює множинну спрямованість біологічну активність цієї речовини і його у низці процесів, не стосовних власне до імунним. Виділений кератиноцитами (і, можливо, клітинами Лангерганса) чинник змушує активовані Т-клітини секретировать интерлейкин-2 (ІЛ-2) — найважливіший тип лимфокина. Рецептором для ІЛ-2 на клітині є структура що носить назву Tac-антигена. ІЛ-2 входить у зв’язку з рецепторами лежить на поверхні інших Т-клеток, відповідальних даний антиген й перебувають в дермі, лімфатичних вузлах, селезінці, і ініціює їх пролиферацию. Результатом зазначеного є нова популяція Т-клеток, які б виробляли антитіла до цього антигену.

ВПЛИВ ВІЛ НА Т-ХЕЛПЕРЫ.

Існує ціла ряд доповнюють одне одного механізмів взаємодії ВІЛ з клітинами Т-хелперов. Останні стимулюють роботу Т-киллеров і макрофагів, індукують продукцію антитіл В-лимфоцитами. Лимфоциты-носители молекул Т8 (CD8) можуть бути або кілерами, або супрессорами. Деякі з механізмів ще спірні, зазнають змін; постійно з’являються нові деталі нюанси впливу ВІЛ на імунну систему.

1-ї механізм. При продуктивному процесі що відбулася репродукції і масованому (кілька тисяч вирионов у генерувальників однієї клітини) виході з лімфоцитів ВІЛ інтенсивно лизирует Т-хелперы. Але якщо віруси спонтанно відбруньковуються від Т-клетки-хелпера (без її лізису), клітина не встигає відновлювати цілісність мембран, молекули цитоплазми вільно элиминируют з клітки, і Т-хелпер гине. Оскільки Т-хелперы становлять близько 60% що циркулюють Т-клеток, швидка їх загибель призводить до глибоким порушень імунної системи інфікованого людини. СНІД розвивається і натомість гострої недостатності CD4-лимфоцитов.

2-ї механізм. З огляду на загальної стимуляції метаболізму лімфоцитів після їх інфікування вірусом, яка призводить їх до «загибелі від виснаження», відбувається інтеграція геномів вірусу і клітини. Диссиминация інфекції захоплює дуже багато хелперных Т-лімфоцитів CD4+ фенотипу, у своїй хронічні інфекції й інших впливів ведуть до додаткової стимуляції CD4+ популяції. Посилена проліферація Т-клеток веде до активації супрессорных механізмів, збільшення кількості CD8-лимфоцитов (Leu2a+ - Т-супрессоры) і різкого підвищення їх функции.

3-й механізм. Частинки ВІЛ змінюють реактогенные зони поверхні Т-хелперов, що зумовлює освіті нежиттєздатних синцитиев. Компоненти вірусної оболонки, синтезовані у процесі репродукції вірусу, різко порушують цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина: внаслідок елімінації протоплазми клітини зливаються, утворюються нежиттєздатні многоядерные структуры.

Дослідження підтвердили, що вірус різко змінює мембрани Т-лімфоцитів і призводить до злиттю в нежиттєздатні многоядерные клетки-монстры. Освіта синцитиев можливо на кшталт гемагглютинирующего ефекту, коли здорові лімфоцити при поєднанні з інфікованими на свій оболонку включають поверхневі білки вірусу, і зміцнити взаємодію рецепторних зон призводить до утворення великих нежиттєздатних конгломератів.

4-й механізм. ВІЛ не руйнує CD4-лимфоциты, а змінює і уповільнює їх зростання на періодичної культурі, тоді як решта видів Т-клеток продовжують розмножуватися нормально. Відзначено, що швидкість загибелі заражених клітин пропорційний кількості CD4-рецепторов з їхньої поверхні. Згодом число CD4-клеток ставати менше, хоча деяка частина їх виживає і зберігає вірус в латентному стані вигляді провируса.

5-ї механізм. ВІЛ маскує CD4-маркер. Було показано, що у выживших CD4-лимфоцитах вірус може маскувати CD4-маркер лежить на поверхні клітин чи запобігати її появу там. У результаті виходить, що кількість CD4-клеток ще менша, ніж насправді. З зникненням CD4-клеток падає рівень ІЛ-2 і цього сповільнюється зростання клонів зрілих Т-клеток, индуцируемых цим лимфокином. Через ослаблення синтезу интерлейкина і інтерферону падає активність К-клеток і макрофагів, які у номе стимулируютя цими белками.

У інфікованих ВІЛ клітинах відбувається зниження білків МНС класу 1 з їхньої поверхні. Оскільки цитотоксические CD8-лимфоциты можуть пов’язувати антиген лише разом із білками МНС класу 1, цей ефект перешкоджає пізнанню і руйнації інфікованих вірусом клітин. Таким шляхом ВІЛ уникає будь-яких впливів із боку імунної системи, тобто створюється ситуація «імунного паралича».

Антигени 1 класу головного комплексу гістосумісності - молекули HLA-A, B, C і 2 класу — HLA-DRмолекули, наявні лежить на поверхні макрофагів, В-лимфоцитов, активованих Т-лімфоцитів. Молекули 1 класу необхідні розпізнавання поверхневих клітинних антигенів, а 2 класу — контролю відповіді. ВІЛ перетворює Т-хелпер в донора супрессивного чинника. Р. Галло повідомили, що ВІЛ викликає як зменшення кількості CD4-клеток і виділення розчинної чинника супрессии які залишилися лимфоцитами, а й робить ці вцілілі клітини нездатними здійснювати першу вирішальну стадію імунної системи — впізнавання антигену. Це можна пояснити тим, що вірус викликає ушкодження рецепторів антигену лежить на поверхні CD4-клеток. Цей рецептор подібний до замку: у тому, щоб почався Т-клеточный відповідь до нього може бути вставлено «ключ», яким служить поєднання антигену й білків МНС класу. Можливе також, що вірус кодує білок, потрапляє на поверхню інфікованої клітини, і що перешкоджає нормальної рецепции.

6-ї механізм. У інфікованих CD4-клетках ВІЛ викликає секрецію розчинної чинника супрессии. Це речовина блокує імунні реакції, залежать від Т-клеток як in vitro, і in vivo. У цьому душиться освіту специфічних антитіл і проліферація Т-клеток.

Вважають, геноми вірусу не кодує послідовність розчинних чинників супрессии, лише індукує в CD4-клеткет його синтез. Той самий механізм, можливо, є основою імуносупресії за інших інфекції. Цікаво було б порівняти цей супрессивный чинник з иммуносупрессивным чинником продуктів перекисного окислення липидов.

7-й механізм. Вірус імунодефіциту людини викликає поверхні CD4-лимфоцитов, який провокує їх знищення як далеких імунної системі. CD4-клетки, будучи інфікованими, гинуть від цього, що у них нападають Т-лимфоциты-киллеры. Таким шляхом йде безупинне зниження кількості Т-хелперов у крові, лімфовузлах, селезінці та інших тканинах. У той самий час кількість супрессорных CD8-лимфоцитов не зменшується і навіть дещо зростає, що зумовлює зниження показника Тх/Тс.

8-ї механізм. Проникший в лімфоцити ВІЛ змінює геном Т-хелперов, у результаті вони позбавляються здатність до трансформації і нормальному відповіді на ИЛ-2.

ВЗАЄМОДІЯ ВІЛ З Т-СУПРЕССОРАМИ.

Дж.Леви з працівниками Каліфорнійського університету встановили, що імунна система організму здатна контролювати розмноження вірусу СНІД на заражених клітинах, а Т-супрессоры придушувати розмноження ВІЛ. З огляду на, що тільки цитотоксические клітини, і Т-супрессоры здатна придушувати розмноження ВІЛ, які рецептори влаштовані в такий спосіб, що антиген пов’язується лише разом з білками МНС класса1, на відміну Т-хелперов, связывающихся з білками МНС класу 2, можна зробити висновок можливий ушкодженні ВІЛ білків МНС класу 2.

РЕЗУЛЬТАТИ ВЗАЄМОДІЇ ВІЛ З В-КЛЕТКАМИ.

Крім Т-клеток при ВІЛ-інфекції порушується иммунорегуляторная роль та інших субпопуляций лімфоцитів. Попри нормальне кількість що циркулюють В-лимфоцитов, реакція їх у Т-зависимые антигени різко знижена, як знижено і на Т-зависимые і незалежні поликлональные активатори. У той самий час збільшено число В-лимфоцитов спонтанно секретирующих иммуноглобулины.

Співробітники Інституту Алергії і Інфекційних Захворювань в Бетесде (Bethesda) встановили, що ВІЛ безпосередньо без посередництва Т-клеток, активує В-лімфоцити. Пік інтенсивності дозрівання і диференціювання В-лимфоцитов відзначається на четверту добу з інкубації його з вірусом HIV, а умовах на активацію В-лимфоцитов Т-клетками йде значно більше часу. Максимум виділення антитіл посідає 10-те сутки.

У хворих СНІД підвищено рівень IgA і IgG. Рівень IgM не змінено, до того ж час підвищено рівень острофазных білків, наприклад, С-реактивного білка. Оскільки в В-лимфоцитов відсутні рецептори CD4, а вірус все-таки сорбируется з їхньої поверхні, мабуть, що ретровирус HIV здатний взаємодіяти і коїться з іншими рецепторами чи рецепторными полями иммунокомпетентных клеток.

МАКРОФАГИ І ВИЧ.

У багатьох робіт переконливо показано, що епідермальні макрофаги (клітини Лангерганса) «представляють» антиген в такий спосіб, що активується цикл Т-хелперов. Якщо такі клітини вивести ринок із імунної гри (наприклад, вбивши великий дозою УФ-облучения, радіацією), чи антиген будь-яким шляхом мине їх, в організмі може виникнути специфічний імунний «параліч». Такий розвиток подій можливо, й при ВІЛ-інфекції. Інші «які мають клітини», наприклад дендритные клітини Грэнстейна, безпосередньо стимулюють активність специфічних Т-супрессоров, що доповнює висловленої предположение.

Відомо, що лише наявність трьох клітинних типів (Т і В-клеток і макрофагів) у споживчій кооперації індукує повноцінний імунна відповідь. Будь-який одна чи дві із зазначених популяцій клітин неспроможні дати стимул до антителообразованию. При ВІЛ-інфекції швидше за все неповноцінні дві ланки — Т-хелперное і макрофагальное.

При ВІЛ-інфекції з клітин РЕМ макрофаги уражаються насамперед. Будучи інфіковані вірусом, ці клітини гинуть негаразд швидко, як лімфоцити. Це можна, пояснюється малим кількістю рецепторів CD4 з їхньої мембране.

Припускаючи, що ВІЛ тропен до однієї з популяцій макрофагів, саме — до клітинам Лангерганса, простежимо за зрушеннями в імунної системі інфікованого ВІЛ. Наявність у крові таких досить високого рівня антитіл до вірусу імунодефіциту людини свідчить у тому, що Ir-гены макрофага реалізують повною мірою своє завдання, тоді як низькі концентрації специфічних антитіл пояснюються поразкою макрофагів. Поразка макрофагів окремих органів (кісткового мозку, селезінки, лімфовузлів, легких), і навіть гистиоцитов сполучної тканини, микроглии, остеокластов, перитонеальних і плевральних макрофагів, зірчастих ретикулоцитов печінки зумовлює спрямованість переважного поразки тієї чи іншої органу чи тканини, що виявляється в клінічному перебігу СНІД і фазах його розвитку. У той самий час взаємодія ВІЛ з клітинами Лангерганса і Грэнстейна передує локальним поразок інших популяцій макрофагів і є тлом ще агресивного прояви Т-киллеров, що обумовлюють загибель клеток-мишеней.

Взаємодія ВІЛ з клітинами Лангерганса і Грэнстейна цікаво й з іншого боку. Коли Ia-белок з на структурні особливості антигену неспроможна утворити з нею комплекс, останній виявляється лежить на поверхні макрофага у вільному формі. Такий антиген кооперується з Т-супрессором; внаслідок спостерігається придушення чи повну відсутність імунної системи. Відомо, що супрессорные клітини можуть пов’язувати антиген з допомогою молекул, подібних з иммуноглобулинами.

Подібно іншим макрофагам, клітини Лангерганса несуть рецептори для Fc і C3. Завдяки їхньому наявності клітини Лангерганса можуть почуватися як клеток-киллеров. Якщо це, то цілком зрозумілі дуже часті пухлинні процеси при СНІД, оскільки клітини новоутворень насамперед обследуются «киллерами».

ВІЛ, потрапивши у організм, починає «представлятися» макрофагам різних популяцій, Т-киллерам, Т-хелперам, Т-супрессорам, В-клеткам організму. Зміна числа та зняття функцій клітин Лангерганса призводить до порушень в імунологічної ланцюжку «макрофаг (клітина Лангерганса) — Т-хелпер — В-клетка». Багато роботах безпосередньо чи опосередковано стверджується, що Т-хелпер, переважно, отримує антиген від клітини Лангерганса, а антиген Т-супрессорам, переважно, представляє клітина Грэнстейна. Тому незрілі Т-хелперы що неспроможні активізуватися, дозріти, розмножитися і (бо їх число скоротиться проти кількістю активованих, дозрілих і размножившихся у своїй Т-киллеров і Т-супрессоров, отримали від «своїх» макрофагів антиген) активізувати В-клетку. Тим паче зменшення популяції Т-хелперов, інфікованих ВІЛ одними з перших при парентеральном зараження чи отримали ВІЛ від заражених клітин Лангерганса (за інших, включаючи парентеральный засобах зараження), то ставати очевидним, що кількість Т-клеток-хелперов невдовзі стане помітно меншим, оскільки заражені ВІЛ клітини знищуються «кілерами». Звідси й всі порушення у поведінці В-клетки. Оскільки вони можуть і має відреагувати на вірус СНІДу крові, поруч із невеликою кількістю антитіл проти ВІЛ з’являється збільшене число спонтанно секретируемых В-лимфоцитами імуноглобулінів. Оскільки знижений «союз» з Т-хелперами, попри нормальне кількість що циркулюють В-лимфоцитов, реакція їх у Т-зависимые і Т-независимые поликлональные активатори різко знижена. У цьому саме собою проникнення «непредставленного» макрофагом антигену в лимфоузлы не індукує імунітет, у своїй не виникають клітини памяти.

Представлена картина порушень при ВІЛ-інфекції, викликана тропностью вірусу до клітинам Лангерганса, дуже близька до механізмам імунних порушень «хвороби Т-хелперов». Не виключаючи останнього, тобто що з СНІД гинуть передусім Т-хелперы, можливо, що таки велика роль належить клітинам Лангерганса як первинним мішенях і резервуарам накопичення ВІЛ і наступного зараження Т-хелперов (з одного клітиною Лангерганса можуть одночасно контактувати від 1 до 7 Т-хелперов). Певне, під впливом ВІЛ в організмі з’являються чи речовини гнобителі дані клітини (на кшталт кортикостероїдів) або ж при подальшої активації черговий інфекцією клітини Лангерганса піддаються прискореної загибелі, оскільки, відреагував про всяк новий антиген, клітина Лангерганса обов’язково «представить» у своїй поверхні велику дозу CD4 рецепторів, необхідних їй для зв’язки України із Т-хелперами.

ВЗАЄМОДІЯ ВІЛ З МОНОЦИТАМИ.

Моноцити під впливом ВІЛ гинуть повільніше, ніж CD4-лимфоциты.В заражених клітинах вірус здатний розмножуватися (резервуар вірусу в організмі), що призводить або до загибелі, або до зменшення кількості виділених ними чинників зростання CD4-лимфоцитов. Моноцити хворих на СНІД виявилися здатні продукувати розчинну супрессивный чинник, пригнічує відповідь Ті В-лимфоцитов на митогены. Цей чинник залежить від Т-клеток і, певне, пов’язані з збільшенням супрессирующего впливу з їхнього боку. При СНІД антимікробні функції моноцитів зберігаються, але де вони втрачають спроможність до хемотаксису, падає їх цитотоксическая активність та здатність до продукції интерлейкина-1.

ВЗАЄМОДІЯ ВІЛ З ІНШИМИ КЛІТИНАМИ ОРГАНІЗМУ .

Крім клітин крові резервуаром вірусу може бути клітини ендотелію кровоносних і лімфатичних судин, епітеліальні клітини шкіри родинних тканин, глиальные клітини нервової системи та нервові клітини. Звичайні при СНІД психози і атрофія мозку розвиваються саме через здібності вірусу інфікувати ЦНС. Клітини поза судинного русла який завжди містять поверхневі рецепторні білки до вірусу, яка дозволяє йому адсорбироваться і проникати у клітину безпосередньо, проте інфікування може статися за злитті з зараженими CD4-клетками і макрофагами.

Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, вірус викликає у головному мозку аномальне розмноження глиальных клітин, оточуючих нейрони, і навіть поразки, наступаючі внаслідок втрати білого речовини мозку, розвитку первинної лімфоми мозку і атрофії деяких нервів (зорового під час першого очередь).

Поразка нервової системи відзначається третини хворих на СНІД і виявляється чотири основних клінічних формах:

* абсцеси мозку (прогресуюча многоочаговая лейкоэнцефалопатия, криптококовий менінгіт, підгострий енцефаліт, можливо, цитомегаловірусною этиологии.);

*пухлини мозку, наприклад первинна і вторинна лімфоми головного мозга;

*поразки судин мозку (церебральные геморагії) та покликом серця (небактериальный тромботический эндокардит);

* осередкові поразки оболонок мозку, які характеризуються самоограничиващимся менингитом.

СИСТЕМА ІНТЕРФЕРОНУ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

Система інтерферону (ІФ) є інтегральної частиною імунної системи та забезпечує координацію проліферації, диференціювання і активації эффекторных клітин імунітету. У процесі імунної системи ІФ виконує роль короткодистантных медіаторів міжклітинних взаємодій. ІФ визначає ефективність імунного розпізнавання антигенів, впливаючи на експресію антигенів головного комплексу гістосумісності 1-го і другого класів, і навіть карциноэмбриональных і пухлинних антигенів. ІФ грають визначальну роль процесах елімінації антигенно-измененных «своїх» і чужорідних клітин, будучи основними активаторами цитолитических і фагоцитирующих эффекторов иммунитета:?-ИФ є незамінним чинником диференціювання В-лимфоцитов.

ВІЛ-інфекція характеризується прогресуючій дисфункцией імунної системи, поєднану з глибокими порушеннями у системі ІФ. Для зручності викладу ВІЛ-інфекція розділена на 3 традиційні стадії: 1) ВИЧ-сероконверсию, як у сироватці періодично виявляються антитіла до ВІЛ, а інші клінічні ознаки відсутні, 2) стадію генералізованої неспецифічної лимфаденопатии і трьох) клінічно виражений СНІД. Дефекти у системі ІФ простежуються з кожної з стадій, та їх характері і глибина цілком различны.

ВІЛ має интерфероногенными властивостями, зумовлені наявністю в лидерной послідовності РНК 3`-LTR до промотора SP-6 подвійної спіралі, що з 40 пар нуклеотидів. Ця особливість геному ВІЛ вказує на потенційну чутливість вірусу до индуцируемым ІФ класичним противовирусным механізмам — дсРНК-зависимым 2`, 5`-олиго (А)синтетазе і протеинкиназе чинника ініціації синтезу білка eiF2. Проте під впливом ІФ немає повного придушення репродукції ВІЛ. У цьому плані ретровіруси принципово різняться від литических вірусів. При дії ІФ активність оборотної транскриптази і синтез вірусних білків знижуються лише з 70%.

Повного придушення репродукції ВІЛ вдалося домогтися на експериментальної моделі при постійної продукції ІФ эндогенно. У клітини нирок зелених мавп запровадили плазміду, що містить ВИЧ-промотор (3`-LTR), інтегрований з геном людського ?2-ИФ, експресія якого регулюється трансактивирующим чинником — продуктом гена tat. Експресія плазмидного гена ??-ІФ в трансфектных клітинах сприяла активації внутрішньоклітинної 2`, 5`-олиго (А)синтетазы. Можливість повної елімінації ВІЛ з культури при постійної експресії ІФ эндогенно представляє значний інтерес. Хоча механізм цього явища доки встановлено, навряд чи викликає сумніви необхідність вивчення індукторів ІФ по крайнього заходу на 1 стадії ВИЧ-инфекции.

У клінічних спостереженнях були переважно підтверджені експериментальні даних про неповному придушенні ВІЛ під час лікування екзогенним ІФ. При щоденному підшкірному запровадження 35.000.000 МЕ рекомбинантного ?-ІФ протягом 8−12 тижнів хворим СНІД, вони зазначено значне, а деяких навіть повне придушення вірусних антигенів в циркуляції. Проте якого або впливу ИФ-терапии на динаміку що циркулюють антитіл до кору ВІЛ виявлено був, що підтверджує персистенцию инфекции.

У здорових осіб ІФ в сироватці, зазвичай, немає чи циркулює в гранично низьких титрах. При різних вірусні інфекції, і навіть онкологічних і аутоімунних захворюваннях ІФ в сыворотках з’являється постійно, причому титр його наростає паралельно тяжкості захворювання. На цей час нагромаджено великий матеріал, дозволяє укласти, що ІФ в сироватці може служити біологічною маркером вірусної інфекції, тоді як у багатьох і онкологічного захворювання. Причому який циркулює ІФ, зазвичай, належить до виду??? але з крайнього заходу, частина циркулирующего ІФ відрізняється незвичним властивістюкислотолабильностью.

Присутність кислотолабильного ?-ІФ в циркуляції в хворих СНІД було встановлено вже в ранніх етапах дослідження інфекції: він виявляли у 60−80% хворих на генералізованої лимфоаденопатией і клінічно вираженим СНІДом. Титр циркулирующего кислотолабильного ?-ІФ наростав зі збільшенням клінічної тяжкості інфекції: на стадії генералізованої лимфаденопатии титр загалом дорівнював 7,7 МЕ/мл, а при прояві клінічних симптомів СНІД — 28,7 МЕ/мл. За інших спостереження засвідчили, що передвиборне збільшення титру циркулирующего ІФ корелювало з гематологічних симптомами імунодефіциту. Зворотний кореляція простежувалася із загальною кількістю лімфоцитів і з субпопуляцией Т-хелперов, і пряма — з концентрацією IgA в сыворотке.

За даними багатьох досліджень поява циркулирующего у крові кислотолабильного ?-ІФ знаходять у середньому за 6,5 місяців до клінічних симптомів СНІД і може бути найбільш раннім прогностичною показателем.

Проте, кислотолабильный ?-ІФ виявляли тільки в 65−70% хворих. Інші серопозитивные хворі або не мали цього діагностичного ознаки. Це до нашого часу недоотримав освідчення та заслуговує спеціального исследования.

Отже, наявність циркулирующего кислотолабильного ?-ІФ у постійних титрах >16МЕ/мл групи ризику є прогностичною ознакою і свідчить про високу ймовірність (60−80%) розвитку клінічних симптомів СНІДу протягом кількох месяцев.

Інший особливістю ВІЛ-інфекції, що має діагностичне значення, є присутність у циркуляції інгібітору (чи инактиватора ИФ).

Відомо, що у фізіологічної нормі в сироватці периферичної крові можуть виявлятися інгібітори ІФ типу 1 (?? и??? При вірусної інфекції частота їх виявлення істотно возрастает.

Під час вивчення сироватки хворих СНІД ускладненим саркомою Капоши, інгібітор виявлено в 80%, причому двох третин їх його титр був достатній для інактивації понад 50 відсотків МЕ/мл ?-ІФ. Разом про те, на другий групі хворих на саркомою Капоши, які мали діагностичних ознак СНІДу, в жодного хворого інгібітору в сироватці був. Не выявлялся інгібітор і в неускладнених хворих на лимфоаденопатией. Отже, який циркулює інгібітор ІФ типу 1 є діагностичним ознакою, що виявляється на III стадії ВІЛ-інфекції, разом з клінічними ознаками СПИДа.

Хімічна природа інгібітору ІФ типу 1 вивчена ще досить. За деякими даними його структура нагадує структуру ?-ИФ.

Взаємодія ІФ з клітиною здійснюється через специфічні рецептори з виключно високим аффинитетом. Імунобіологічні ефекти ІФ реалізуються лише крізь рецептори. ІФ типу 1 мають загальний рецептор з мовляв. масою 110 кБ, распознающая частина є ганглиозидом. Рецептор ?-ІФ складається з 2-х білкових компонентів з мовляв. масою 50 і 90 кД.

Експресія рецепторів на клітині схильна до функціональні зміни і придушується під впливом ІФ. Постійне присутність кислотолабильного??-ИФ в циркуляції при ВІЛ-інфекції призводить до придушення експресії клітинних рецепторів до ІФ типу 1, до того ж час експресія рецепторів до ІФ типу 2 усім клінічних стадіях не изменяется.

Біологічні ефекти ІФ обумовлені специфічними змінами у метаболізмі клітини. Відомо, під дією ІФ в цитоплазмі з’являється більш 20 нових білків. Найбільш вивченим ИФ-зависимым ферментом є 2`, 5`-олиго (А)синтетаза, яка активується усіма 3 видами ІФ (???і ?? у присутності двуспиральной РНК по крайнього заходу з 20-ти нуклеотидів. Під впливом цього ферменту з урахуванням АТФ синтезується ряд коротких полиаденилатов, з'єднаних незвичайної 2`-5`-фосфодиэфирной зв’язком. 2`, 5`-олигоаденилаты є сильними активаторами клітинних эндонуклеаз, зокрема РНКазы L. Активація эндонуклеаз запобігає зчитування вірусної информации.

При ВІЛ-інфекції відзначені деформації у системі 2`, 5`-олиго (А)синтетазы. У хворих на стадії генералізованої лимфаденопатии активність цього ферменту значно зростає, а при ускладненні СНІД опортуністичними інфекціями чи саркомою Капоши сягає максимальних значений.

У цьому підвищений фон активності 2`, 5`-олиго (А)синтетазы в хворих СНІДом супроводжується зниженням чутливості ферменту до активирующему дії ИФ.

У хворих на СНІД описаний дефект в іншому ланці 2`, 5`-олиго (А)синтетазы — лише на рівні РНКазы L. Уже стадії генералізованої лимфаденопатии активність цього ферменту був у середньому становив 55% нижче, ніж в здорових доноров.

Цитолиз антигенно змінених клітин природними кілерами (ЄК) є важливим механізмом противірусного імунітету. Детермінантами для імунного розпізнавання мішеней для ЄК служать антигени головного комплексу гістосумісності, тому їх активність залежить від сенсибілізацію, присутності антитіл чи комплементу. ВІЛ-інфіковані лімфоцити виявляються високочутливими до дії ЄК. Моноцити і макрофаги, інфіковані ВІЛ, також інтенсивно піддаються цитолизу ЄК, виділеними з крові ВИЧ-серонегативных людей. Проте, ЄК, виділені від ВИЧ-серопозитивных людей давністю сероконверсии 15 місяців, мали вже у 2−2,5 рази меншої суми активністю. Ще глибока депресія ЄК відзначено у 90% хворих на клінічно вираженим СПИДом.

Відомо, що цитолитическая функція перебувати під аутокринным-паракринным контролем ІФ. При взаємодії з антигенно зміненої клеткой-мишенью ЄК продукують ?? или??? ИФ, забезпечуючи рекрутування эффекторных клітин з попередників та його активацию.

У той самий час, ЄК, виділені від ВИЧ-серопозитивных донорів чи хворих на СНІД при взаємодії з клетками-мишенями продукували лише незначна кількість ІФ. Це свідчить про глибоку депресію ЄК в хворих з клінічно вираженим СПИДом.

Отже, з усього вищесказаного можна зрозуміти, що систему ІФ залучена до патогенез ВІЛ-інфекції. Глибина деформацій системи ІФ зростає паралельно з утяжелением клінічних проявів інфекції. На стадії сероконверсии основним дефектом, у яких прогностичне значення, є в сироватці периферичної крові хворого кислотолабильного ?-ІФ. Який Циркулює ІФ неминуче призводить до придушення експресії клітинних рецепторів до ІФ типу 1 і постійному підвищеному рівню активності 2`, 5`-олиго (А)синтетазы. На стадії генералізованої лимфаденопатии зазначені дефекти продовжують заглиблюватися й починає виявлятися рефрактерность клітин крові до продукції ?-ІФ у відповідь вірусну чи антигенну індукцію. Одночасно (і може бути завершений і як наслідок) знижується цитолитическая активність ЄК щодо ВІЛ-інфікованих клітин. Знижується активність РНКазы L.

На стадії клінічно вираженого СНІДу депресія системи ІФ ще більше наростає, в сироватці з’являється ингибитор/инактиватор ?-ИФ.

При аналізі стану системи ІФ при ВІЛ-інфекції необхідно враховувати, що це згадані вище явища імунодепресії виявляються лише до ІФ типу 1, переважно ?-ІФ. Система??? ИФ усім стадіях ВІЛ-інфекції будь-яким істотним деформаціям не подвергается.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ. Клінічна картина і при зараження ВІЛ може бути різноманітної, починаючи з гострої сероконверсии і закінчуючи повністю вираженим істинним СНІДом багато років. Інфекція може протікати безсимптомно чи виявлятися клинически.

Початковий період після першого контакту з вірусом зазвичай буває бессимптомным і може тривати досить до шести тижнів. Коли нарешті з’являються симптоми, часто носять неспецифічний характер. Виникає так звана хвороба сероконверсии. У період гострої сероконверсии спостерігається захворювання, схоже на запаленням залоз: хворий страждають від лихоманки, нездужання, млявості, болів у м’язах і суглобах, катару горла, лимфаденопатии. У початковий період він може відзначати поправна енцефалопатія із утратою орієнтації, пам’яті, зрушеннями свідомості, гострий менінгіт, миелопатия і невропатия.

Мабуть, в всіх, хто має відбулася сероконверсия, справа сягне хронічної інфекції. В багатьох можливий перехід інфекції в латентну фазу. Проте, й у цю фазу хворий є інфекційним, хоча й такою мірою як під час сероконверсии чи стадію вираженого СПИДа.

Хронічна інфекція також може бути бессимптомной. Її відомі клінічні ознаки включають цитопению, мінорні супутні інфекції і шкірні захворювання, лимфаденопатию, і навіть СПИД-ассоциированный комплекс.

Класифікація станів при інфекції ВИЧ.

Група 1: Гостра инфекция.

Група 2: Бессимптомная инфекция.

Група 3: Персистирующая генерализованная лимфаденопатия.

Група 4: Інші болезни.

Підгрупа А: Конституціональні заболевания.

Підгрупа У: Неврологічні заболевания.

Підгрупа З: Побічні інфекційні болезни.

Категорія С1: Побічні інфекційні хвороби, перелічені всписке CDC як які стосуються СПИДу.

Категорія С2: Інші вторинні інфекційні болезни.

Підгрупа D: Побічні злоякісні опухоли.

Підгрупа E: Інші заболевания.

ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ.

Лимфаденопатию, спостережувану за хронічної інфекції, називають синдромом персистирующей генералізованої лимфаденопатии. Визначення цього синдрому таке: збільшені лимфоузлы щонайменше 1 див в діаметрі у двох або як несоприкасающихся внепаховых локусах, зберігають свій вигляд по меншою мірою місяці за відсутності будь-якого поточного захворювання чи лікування, яка могла б викликати такий эффект.

Лимфоузлы бувають порушено симетричні; найчастіше збільшуються вузли, які працюють у передній і задньою шийних ланцюжках, соціальній та пахвової і підщелепної областях, рідше — в субмеатальной, заушной, эпитрохлеарной і забрюшинной областях. Приблизно в третини хворих є також асоційована спленомегалия. Біопсія вузла зазвичай виявляє доброякісну фолликулярную гиперплазию, яку більш пізніх стадіях слід інволюція фолікулів. Найчастіше в біопсії немає потреби. Свідчення до твору біопсії розглядатимуться далее.

СПИД-АССОЦИИРОВАННЫЙ КОМПЛЕКС.

Якщо в хворого є певні загальні симптоми чи ознаки СНІДу без додаткових інфекцій чи пухлин, можна зустріти на пізніх стадіях захворювання, це стан описують як СПИД-ассоциированный комплекс. Цей термін охоплює широке коло явищ. Нині, коли розроблений тест на антитіла, це поняття має менше значення, проте вони досі може бути корисною у клінічній практиці виділення тієї групи хворих, де можна очікувати переходу до стадії справжнього СНІДу. Більше надійні клінічні показники з метою оцінки прогнозу розглядатимуться трохи ниже.

І, насамкінець, хронічна інфекція ВІЛ супроводжується поруч мінорних додаткових інфекцій і шкірних захворювань. Сюди відносяться себоррейный дерматит і волосиста лейкоплакия, і навіть вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, що більш докладно будуть описані далее.

Діагноз «СПИД-ассоциированный комплекс» переносити у разі, коли пацієнт має як двох симптомів, зберігалися протягом 3 або більш місяців, і навіть аномалії за даними більш як двох лабораторних тестов.

Симптоми чи признаки.

Лихоманка: ~ 38шС, перемежована чи постоянная.

Втрата ваги: > 10%.

Лимфоузлы: персистирующая генерализованная лимфаденопатия.

Діарея: переміжна чи постоянная.

Швидка утомляемость.

Нічний пот.

Відхилення в лабораторних показателях.

Лимфопения, лейкопения.

Тромбоцитопения.

Анемия.

Знижений співвідношення між CD4 і CD8.

Знижений кількість Т-хелперов.

Пригнічений бластогенез.

Підвищений рівень гамма-глобулинов.

Шкірна анергия.

ОПОРТУНІСТИЧНІ ІНФЕКЦІЇ І ОПУХОЛИ.

Два основних прояви СНІДу — це пухлини і кілька опортуністичних інфекцій. Саркома Капоши — найпоширеніший і описаний першим приклад; нині виділяють та інші пухлини: неходжкиновская лімфома (зазвичай экстранодальная) і плоскоклеточные карциноми ротової порожнини і пряма кишка. Більшість хворих спочатку виникає пневмонія, викликана Pneumocystis carinii, яку ідуть інші додаткові інфекції і саркома Капоши.

Різноманітні супутні СНІДу інфекції зачіпають будь-яку систему організму. Найбільше поширена і й у хворих як і США, і у Великобританії пневмоцистная пневмонія. Збудниками пневмонії в хворих СНІДом можуть і інші організми (див. таблицу).

У хворих на СНІД у Африці саркома Капоши може поєднуватися з так назывемой хворобою Слима (діарея) та інші опортуністичними інфекціями. Більше типові для Африканського континенту — туберкульоз, криптококкоз, криптоспоридиоз.

Спектр клінічних проявів дедалі розширюється. Спочатку описані прояви саркоми Капоши і певмоцистной пневмонії ставилися до хвороби з коротким инкубационным періодом. Проте в тих хворих, які мають СНІД розвивається після більш тривалого, клінічна картина може бути іншої. Це начебто вже спостерігається: наприклад, з’являються нові види пухлин і неврологічних захворювань. Нарешті, накопичуються дані за те, що пізня стадія хвороби пов’язані з лімфоїдної интерстициальной пневмонією, гранулематозным гепатитом і энтеропатией.

Середня тривалість життя хворих на СНІД після встановлення діагнозу варіює залежно наявних клінічних проявів. У Америці вона становить близько 9 місяців для хворих на пневмоцистной пневмонією і 31 місяць для хворих на саркомою Капоши.

Завдяки різноманіттю проявів інфекції ВІЛ — від безсимптомного стану до розгорнутого СНІДу — Центри контролю за захворюваннями спробували розділити весь діапазон інфекцій чотирма групи.

Тепер опишемо послідовність розвитку клінічних симптомів при ВИЧ-инфекции.

Приблизно через 2−4 тижні, після впровадження ВІЛ половина заражених з’являється лихоманка, що триває від 2 до 10 днів, збільшуються лімфатичні вузли, печінка та селезінка, знижується кількість лімфоцитів у крові. Потім усі проходить нібито безслідно: інфікована осіб), ні потім не скаржиться. Проте кілька місяців (а частіше років) в нього повільно але неухильно починають виявлятися симптоми заболевания.

Відзначено, що з переливанні крові, інфікованої ВІЛ, середня тривалість інкубаційного періоду складає в дітей двох років, у осіб — п’ять років, люди середнього віку — восемь.

Зазвичай, як розгорнутися повної картині захворювання, хворий настає пре-СПИД: поступово підвищується температура до 38−39шС, відзначається рясне потовиділення, особливо у нічний час, різка стомлюваність, розбитість, зникає апетит. Важливий, або навіть самий ранній ознака — стійке збільшення лімфатичних вузлів: шийних, підщелепних, потиличних, але, зазвичай, не пахвинних. Засмучується діяльність кишечника: частий водянистий стілець. Відбувається прогресуюча втрата веса.

Всі ці симптоми розглядаються як пре-СПИД в тому разі, якщо в хворих встановлено вірусоносійство і якщо обстеженні імунної системи можна знайти зниження кількості Т-хелперов при щодо збільшеному чи незміненому кількості Т-супрессоров. У присутності вірусу особливе значення має тут лимфаденопатия неясною етіології. І аби внеможливити лімфоми, сифіліс, туберкульоз, робиться біопсія лімфатичних узлов.

Надалі хворобливі симптоми починають наростати. Схуднення може становити 10−15 кілограмів і більше. Нерідко приєднуються опортуністичні інфекції, і пневмоцистная пневмонія. У значній своїй частині хворих розвивається саркома Капоши. Наявність її в осіб молодший 60 років у поєднані із позитивними результатами лабораторних досліджень (поява антитіл до ВІЛ, зниження кількості Т-хелперов) служить безсумнівним доказом СНІДу. Як лімфоми головного мозга.

Злоякісні пухлини притаманні 40% хворих на СНІД, причому з цієї цифри 85% посідає саркому Капоши і десяти% на злоякісні лимфомы.

Захворювання триває і від кількох місяців до 4−5 років. Результат його — смерть.

При СНІД може бути періодичні загострення і тимчасові поліпшення. У різних хворих відзначається переважання тих чи інших симптомів: тільки в уражаються переважно легкі, в інших — нервова система, третіх мучить гостра діарея та інших. Але, зазвичай, самий ранній ознака — лимфаденопатия, тим паче коли вона триває більше двох місяців без видимих причин.

При діагностиці приймаються до уваги епідеміологічні дані: особливо підозріло, якщо саркома Капоши і лімфоми діагностуються у гомосексуалістів, наркоманів, на осіб із безладними статевими связями.

Останніми роками турбує супроводжують СНІД, і навіть пре-СПИД ознаки поразки центральної нервової системи. Найбільш небезпечний і частий симптом — прогресуюче слабоумство (деменція) як наслідок атрофії кори мозку. Цей симптом реєструється приблизно у 50% хворих. На думку багатьох фахівців, мозкові порушення, переважно слабоумство, можуть розвинутися в кожного людини, інфікованого ВІЛ. У у 2/3 хворих, померлих від СНІДу, спостерігалася атрофія тканини мозга.

Передбачається, що з дорослих порушення нервової діяльності можуть наступити навіть за 20−30 років тому після зараження І що середня тривалість прихованого періоду «зріючого» недоумства становить 15 років. З’являються також поразки судин мозку, менінгіт. Хворі часто скаржаться на головний біль, зниження гостроти зору. Виникають абсцеси, викликані токсоплазмами, мікобактеріями, грибами Candida.

Розмноження ВІЛ у клітинах мозку призводить до втрати короткочасною пам’яті, порушення координації, м’язової слабкості, розладу промови, психіки. У цьому поразка мозку який завжди супроводжується иммунодефицитом.

При ретельному неврологічному обстеженні ті чи інші «збої» у роботі мозковий діяльності - ослаблене увагу, утруднена координація рухів, повільність реакцій — вдається розпізнати і в про бессимптомных носіїв. Тому надто важливо піддавати такому обстеження всіх інфікованих осіб, тим паче коли від нього залежить життя і здоров’я іншим людям. Що стосується, якщо в них підтверджуються відповідні зміни до функціях мозку, їх звільняють работы.

Лікарів дуже турбує, що епідемія недоумства пошириться як серед молоді, інфікованої ВИЧ.

Разом про те початкові і виражені мозкові порушення простежуються в дітей, особливо — у які заразилися в утробі матері або після рождения.

Особливості інфікування і захворювання дітей.

ВІЛ-інфекція в дітей віком вочевидь пов’язана з захворюванням матерів, переливанням зараженої крові при гемофілії, неякісними ін'єкціями, наркоманією. Перенесення ВІЛ від заражених матерів практикується в 25−30%потомков.

Сама собою вагітність сприяє розвитку СНІДу, оскільки він зазвичай супроводжується иммунодепрессией, особливо депресією клітинного імунітету. При нормальної вагітності, головним чином третьому триместрі, ставлення числа Т-хелперов до Т-супрессорам знижується. Імунітет відновлюється приблизно 3 місяці ж після пологів. Є свідчення про підвищений ризик вагітних жінок на відношенні СНІДу, оскільки родини в інфікованих ВІЛ, очевидно, сприяють швидшому розвитку заболевания.

Зараження дітей відбувається в матці, пологових шляхах і ж після пологів. ВІЛ здатний проникати через плаценту. Зараження нащадків може пов’язуватися і з грудним вигодовуванням, оскільки вірус виділено із молока інфікованих матерей.

Описано випадки, коли інфіковані матері народжували близнюків, із яких лише один був инфицирован.

Діти заражені від матерів занедужують через 4−6 місяців після інфікування, і із них зазвичай гине протягом 2 лет.

СНІД в дітей віком характеризується поруч особливостей. Але вони менше, ніж в дорослих, тривалість прихованого періоду, часто він триває не роки, а місяці. Діагностувати захворювання в дітей важче, особливо у перший рік тривають життя. Пояснюється це передусім тим, вже саме визначення вони антитіл до ВІЛ пов’язаний із значними труднощами: неясно, отримав хворий антитіла з крові матері через плаценту або ж вони утворюються в нього внаслідок зараження. Проблему можна вирішити, виділивши вірус. Але це складно. Тут нерідко спостерігається рецидивирующая інфекція дихальних шляхів — лимфоидная інтерстиційна пневмония.

Поразка ЦНС в дітей віком може виражатися в втрати основних віх розвитку. Наприклад, дитина, що у відповідність до віком міг вже сидіти і говорити, втрачає це. В нього перестає збільшуватися розмір голови. До початковим ознаками захворювання належить і відсутність нарощування вазі, хронічний пронос, бактеріальні инфекции.

Найважливіше імунологічна особливість дітей, хворих на СНІД, — його присутність серед їх крові виключно високого змісту імуноглобулінів і водночас нездатність виробляти антитіла під час введення антигенів, що викликають в нормальних умов освіту антитіл, зокрема до ВИЧ.

Отже, тоді як період новонародженості внаслідок зараження через плаценту або за переливанні крові відбувається зараження ВІЛ, то прогноз тих дітей виключно несприятливий: вони можна очікувати прогресуючого розвитку захворювання особливо із поразкою ЦНС, обумовленого безпосередньо ВИЧ.

Усе вище підводить до однозначного висновку: дітей нічого не винні народжувати як інфіковані жінки, а й ті, що спілкуються з інфікованими партнерами.

ВІРУС ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ ТИПУ 2 (ВИЧ-2).

ВИЧ-2 уперше виділено в 1985 році отримала від хворих на СНІД в Гвинее-Биссау і Островах Зеленого Мису. Надалі прокуратура вивчила особливості збудника й у меншою мірою клинико-эпидемиологические особливості інфекції. Нині доведено, що ВИЧ-2 і ВІЛ-1 є самостійними інфекціями, бо є розбіжності у особливостях збудників, клініці і епідеміології. Нижче наводиться огляд відомостей, отриманих на сьогодні по ВИЧ-2.

Географічне поширення. Важливою характерною рисою інфекції ВИЧ-2 є його переважне поширення країнах Західної Африки. Антитіла до ВИЧ-2 виявлено жителі 15 африканських країн: Анголи, Буркіна-Фасо, Гани, Гамбії, Гвінеї, Гвинеи-Биссау, Зімбабве, Камеруну, Кот Д`Ивуар, Малі, Мозамбіку, Сенегалу, Сьєрра-Леоне, Тільки й Центральноафриканської Республіки. Інфекція поза Західної Африки реєструється досить редко.

Слід пам’ятати, що деякі країнах Західної Африки, як-от Гвінея-Бісау, ВИЧ-2 є практично єдиним яка циркулює серед населення вірусом імунодефіциту. У Сенегалі, Гамбії, Малі і Мозамбіку загалом інфікованих ВІЛ частку інфікованих ВИЧ-2 доводиться від 37 до 68%. Привертає увагу його присутність серед цих країнах великої кількості осіб (до 50%) з подвійним инфекцией.

Але інфіковані ВИЧ-2 дуже рідко зустрічаються у Європі Америці. У зв’язку з цим йдеться про доцільності обстеження у країнах донорів на інфікованість ВИЧ-2. Обстеження з цими двома тест-системами значно дорожче. Але щоб не прогледіти навіть одиничних випадків, пропонується використовувати методи, які найчастіше дають перехресні реакції між ВІЛ-1 і ВИЧ-2. Або пропонується розробити такі тест-системи, які містять одночасно антигени ВИЧ-2 і ВІЛ-1. Зокрема такі (combitest) вже запропоновані поруч комерційних фірм. Оскільки ризик зараження ВИЧ-2 у Європі Америці вельми малий, у разі недостатності комбінованих тест-систем рекомендується обстежити на ВИЧ-2 лише про тих донорів, які мали зв’язку з Західної Африкою чи статеві контакти з вихідцями з цих країн. Рекомендується також обстежити на ВИЧ-2 тих донорів, які мають невизначена реакція на ВИЧ-1.

Будова вірусу. Проведені детальні дослідження властивостей ВИЧ-2 показали, що за певного схожість із ВІЛ-1, він відрізняється від нього по антигенної структурі та по послідовності підстав в нуклеїнових кислотах. ВИЧ-2 ближчий за своїми властивостями (зокрема по антигенної структурі та складу генетичного матеріалу) до вірусу імунодефіциту мавп (SIV/ВИО), ніж до ВИЧ-1.

ВІЛ-1 і ВИЧ-2 інфікують самі популяції клітин, пов’язуються з тими самими CD4-рецепторами. Проведено аналіз повного геному ВИЧ-2. У цілому нині його організація подібна до такою ВІЛ-1. На додачу до класичним ретровирусным генам gag, pol і env обидва вірусу містять гени vif, vpr, tat, nef і rev.

Однією з найістотніших різниці між вірусами служить наявність у ВІЛ-1 гена vpu, не що є у ВИЧ-2. У водночас ВИЧ-2 містить ген vpx, якого немає в ВІЛ-1. Продуктом гена vpu є білок з молекулярної масою 14−16 кБ, а гена vpx — білок з молекулярної масою 12−14 кБ. Продукт гена vpu дуже важливий для дозрівання і вивільнення вірусу з клітки. Гени tat, ref і nef необхідні вірусної реплікації і экспресси вірусного геному. Роль генів vif і vpr поки незрозуміла. Вважають, що vif може зайняти позицію в посттрансляционной модифікації вірусних белков.

Найбільш консервативними ділянками геномів ВІЛ-1 і ВИЧ-2 є гени gag і pol. Вони відповідно мають 57 і 59% гомології. Менш консервативний ділянку, який кодує оболонкові білки, особливо які у зовнішньої частини оболонки вірусу (37% ідентичних амінокислот). Встановлено, більшість цистеиновых залишків в ВІЛ-1 і ВИЧ-2 стабільно, це засвідчує лише тому, що третинна структура білка може мати важливе функціональне значення. Трансмембранная частина оболочечного білка — gp41- стабільнішою, ніж зовнішня — gp120. Важливу роль цитопатогенности ВІЛ відводять С-концу трансмембранного білка. N-терминальный кінець нинішнього білка є абсолютно унікальним регіоном, специфічним кожного з ВІЛ. З цієї унікальності можна здійснити диференціацію ВІЛ-1 і ВИЧ-2.ВИЧ-2 відрізняється від ВІЛ-1 по оболочечным гликопротеинам й у меншою мірою — по серцевинним антигенів. Сироватки більшості людей, інфікованих ВИЧ-2, не реагують з оболочечными антигенами ВІЛ-1, але дають перехресні реакції з антигенами, кодируемыми геном gag.

Є розбіжності у молекулярної масі білків ВІЛ-1 і ВИЧ-2. Зокрема, зовнішнє оболочечный гликопротеин має молекулярну масу 120 кБ, у ВИЧ-2 цього білка має мовляв. Безліч 140 кБ. Трансмембранный білок у ВИЧ-2 — 36 кБ, а й у ВІЛ-1 — 41кД Бєлки кодируемые геном gag у ВІЛ-1 мають мовляв. Безліч 24 і 17 кБ, а й у ВИЧ-2 — 26 і 15 кД.

Епідеміологія. Епідеміологія ВИЧ-2 вивчена щодо мало. Вважають, що поширення ВИЧ-2 поки лише починається. ВИЧ-2 передається тими самими шляхами, як і ВІЛ-1. Вірус виділено як від на осіб із клінічно вираженим СНІДом, і від бессимптомных носіїв. Оскільки інфіковані особи не були ні гомосексуалістами, ні наркоманами, вважають, що ВИЧ-2 передається переважно шляхом гетеросексуальних статевих зв’язків. Під час обстеження різних груп населення виявили, що кількість сероположительных результатів до ВИЧ-2 був у 10−15 разів більше серед повій, ніж серед інших груп населення. У країнах Західної Африки число сероположительных з антигенами ВІЛ-1 було значно нижчі від, ніж із такими ВИЧ-2. Разом про те ВИЧ-2 практично був відсутній в центральноафриканских країнах. Трирічне нагляд повіями показало, що хвороба у заражених ВИЧ-2 розвивається значно повільніше, аніж за інфікуванні ВІЛ-1. Через 3 року після виявлення серопозитивности до ВИЧ-2 був виражених лимфаденопатией чи СНІДу, що, можливо, свідчить про меншою вірулентності ВИЧ-2. З відмінностей у цитопатической активності різних штамів ВИЧ-2, вважають, що штами ВИЧ-2 можуть широко варіювати в патогенності і вірулентності в людини. Вич-2 менш вирулентен, ніж ВІЛ-1. Привертає увагу, що зростання відсотка інфікованості в групах підвищений ризик збільшується із віком. Зокрема, Півдні Сенегалу групи з 140 повій інфікованість ВИЧ-2 досягала 40%. Найбільше позитивних результатів виявили в жінок старше 50 років, мали найбільше статевих партнеров.

Систематичні спостереження свідчать, що ВИЧ-2 не передається настільки легко, як ВІЛ-1. Для передачі ВИЧ-2 необхідні повторні контакти. Основним через передачу інфекції є гетеросексуальний шлях (у 50% сімей були сероположительны обоє). Не зареєстровані випадки вертикальної передачі ВИЧ-2, не спостерігалася також передача інфекції внаслідок годівлі грудьми. Було виявлено, більшість серопозитивных дітей одержало інфекцію переливання крові. Проте нещодавно повідомлено про разі вертикальної передачі від до дитини. Попередні дані свідчать, що інкубаційний період є досить длительным.

Судячи з серологическим даним і з одночасному виділенню обох вірусів від самих і тих осіб чи з іншим вірусним маркерам, околицях циркуляції обох вірусів мають місце подвійні інфекції. Разом про те, треба сказати, що факти подвійний інфекції, засновані виключно на сіркологічних даних, повинні інтерпретуватися дуже обережно у зв’язку з наявністю перехресних реакций.

Клінічні відмінності. Більшість дослідників, вивчали ВИЧ-2, знайшли, що ця інфекція розвивається повільніше, ніж ВІЛ-1. Симптоматика СНІД викликаного ВИЧ-2 загалом не відрізняється від симптоматики СНІДу, викликаного ВІЛ-1. Вірус типу 2 викликає самі клінічні синдроми. У хворих спостерігається різке зниження кількості що циркулюють CD4-лимфоцитов. Попередні дані свідчить про більш сприятливому перебігу СНІДу, викликаного ВИЧ-2. У осіб інфікованих ВИЧ-2 через 3 року було виражених лимфаденопатией чи СНІДу. У зв’язку з подібними спостереженнями вважають, що ризик розвитку СНІДу люди, інфікованих ВИЧ-2 нижче, аніж за зараження ВІЛ-1. Разом із цим у спостереженнях Clavel 7 з 17 хворих на СНІД, викликаним ВИЧ-2, померли протягом 1 года.

Отже, питання важкості перебігу інфекції потребує подальшому вивченні. Залишається також незрозумілим вплив подвійний інфекції (ВІЛ-1 і ВИЧ-2) на тяжкість клінічного течения.

Лабораторна діагностика. Для виділення ВИЧ-2 використовують тих самих методів, що у ВІЛ-1. Лімфоцити хворих сокультивируются з нормальними, стимульованими ФГА лимфоцитами, при постійному присутності интерлейкина-2. За наявності ВИЧ-2 виявляються многоядерные гігантські клітини, зменшується загальна кількість клітин, з’являється обратнотранскриптазная активність, яка сягає вищої точки через 2−3 недели.

Спостерігаються широкі штаммовые варіації швидкістю наступу і виразності описаних явлений.

Що ж до виявлення антитіл до ВИЧ-2, то цілому існуючі лизатные діагностичні системи ІФА, призначені для діагностики ВІЛ-1, дозволяють також розпізнати інфекцію ВИЧ-2 в 82−84% випадків, оскільки антигени, кодируемые генами gag і pol, виявляють значну гомологию. Перехресні реакції можуть спостерігатися у ІФА, а й у иммуноблоте, й у реакції нейтралізації вірусів. Значно рідше перехресні реакції мають місце під час використання конкурентного ИФА.

Разом про те жодного з згаданих методів під час використання антигенів ВІЛ-1 це не дає 100% чутливості з антитілами до ВИЧ-2. Це розбіжність особливо чітко виявляється в хворих СНІДом, які в міру розвитку захворювання втрачають антитіла саме до антигенів, що дає перехресні реакції. Тож отримання тест-систем зі 100% специфічністю і чутливістю стосовно ВИЧ-2 рекомендується використовувати типоспецифические пептиди ВИЧ-2 отримані синтетичним чи рекомбінантним методом. При змішанні пептидів ВІЛ-1 і ВИЧ-2 вдається ІФА одночасно виявляти антитіла до обох вірусам (так званий комбитест фірми «Аббот»). Наступне випробування з роздільними антигенами дозволяє провести типоспецифическую диагностику.

Великі сподівання покладаються до можливості диференціації антитіл з допомогою антигенів, кодованих генами vpu і vpx, які, відповідно унікальні для ВІЛ-1 і ВИЧ-2.

У цілому групах населення, де можлива циркуляція обох вірусів, рекомендується ІФА, заснований на застосуванні синтетичних чи рекомбінантних пептидов.

ДІАГНОСТИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

Антитіла до ВІЛ з’являються починаючи з три тижні близько трьох місяців після інфікування вірусом, й надалі їх можна майже завжди знайти, навіть якщо вірус придушує певною мірою функцію лімфоцитів і вироблення антитіл. Проте титр виявлених нейтралізують антитіл низький, а дію незначно — де вони припиняють помітно розвиток інфекції і заболевания.

Для цілей діагностики ВІЛ можна виділяти багато з клітинних ліній, очищати і використовувати як антиген в сіркологічних тестах. Є кілька типів тестів на антиВИЧ-АТ. Ось троє фахівців з них, які у продажу:

Непрямий метод ELISA:

Антиген — проба — анти-Ig фермент.

Конкурентний метод ELISA:

Антиген — проба.

антиВИЧ-АТ.

«Сэндвичевый» метод ELISA чи агглютинация:

Антиген — проба — Антиген (з приєднаним ферментом).

ELISA — Enzyme-Linked Immunosorbent Assay чи імуноферментний аналіз — ИФА.

У багатьох тестів застосовується коньюгат антигену з ферментом, а сигналом слугує кольорова реакція між специфічно пов’язаним ферментом та її субстратом. За інших тестах використовують радіоізотопи, антиген-флуоресцин чи агглютинацию покритих вірусом частинок латексу чи желатины.

З того часу, як і 1985 року тести на антиВИЧ-АТ надійшли у продаж, вони широке використання у розвинених країнах і лабораторіях з діагностики і переливання крові. Точність тестів — як його чутливість, і специфічність — неухильно підвищується: випадки ложнонегативных і ложнопозитивных відповідей стають все реже.

На додачу до тестів, що виявляє антитіла до ВІЛ «сумарно», існують більш тонші тести виявлення тих чи інших компонентів імунної системи. Реакція на індивідуальні білки ВІЛ детально вивчена методами иммуноблотинга і радиоиммунопреципитации. Поруч із можна визначати окремі класи імуноглобулінів у крові та інших рідинах. Особливо цікаві з погляду антиВИЧ-иммуноглобулины класу М, оскільки вони у початку інфекції настають трохи швидше, ніж IgG.

Для масових досліджень на антиВИЧ-АТ в неоптимальных лабораторних умовах розробляються спрощені варіанти тестів. Вони зручні тоді, коли результат необхідно одержати терміново. Розглядається зокрема можливість використання слини як матеріалу для диагностики.

У багатьох країнах запроваджені додаткові процедури, щоб забезпечити достовірність результатів. Перевірка у тому, у разі позитивної відповіді проба на антиВИЧ-АТ повторюється, тестируемые матеріали перевіряються іншими, методично незалежними способами. Хоча те й призводить до деякою затримки, зате результат виходить точнішим. Найбільший залишковий ризик після цього пов’язаний із тим, що з окремих інфікованих осіб може бути антиВИЧ-АТ, чи їх концентрація буде не дуже низька, що чутливі тести не зможуть їх. Це дуже можливо на ранніх стадіях інфекції, і подальшого спостереження таке трапляється легко пропустить.

Крім антитіл, в сироватці присутні вірусні антигени, зокрема, основний білок серцевини р24. Його можна виявляти що він ще надлишку стосовно антитіл проти, — зазвичай, у на самому початку інфекції. Тести на ВИЧ-антиген надійшли у продаж і може використовуватися як доповнення до тесту на антитіла. Вони допомагають у діагностиці ранньої фази інфекції, соціальній та розпізнаванні інфекції в дітей віком. На пізніших стадіях присутність антигенів ВІЛ в сироватці свідчить про імунному виснаженні і може бути показанням для противірусної терапии.

Виремия, яку вказує можливість виділити ВІЛ з лімфоцитів, то, можливо виявлено на тлі високих титрів антитіл до р24 та інших білкам вірусу. Проте виділення вірусу — процедура, потребує часу, й у успішної лабораторної діагностики ВІЛ люди малим кількістю антитіл чи взагалі без для них важливіше регулярно отримувати проби в період. Спостереження над розвитком інфекції з зараження показують, що і титр, і набір антитіл до ВІЛ зазвичай збільшуються. У осіб, заражених кілька місяців тому, чи раніше майже завжди виявляється сильний антивірусний ответ.

Крім зазначених вище методів діагностики ВІЛ-інфекції на практиці використовують полимеразную ланцюгову реакцію (ПЛР) і ДНК-зондовые методи. ПЛР використовують із кількісної оцінки активності реплікації вірусу за кількістю вірусних РНК. ДНК-зондовые методи дозволяють виявляти ВІЛ у вигляді провируса. Особливо це необхідно, коли тести на антитіла до ВІЛ і антигени дають негативні результати., в латентний період болезни.

ЛЕЧЕНИЕ.

У різних країнах ведуться інтенсивні дослідження виявити ефективні лікувальні кошти проти СНІДу. Основні стратегічні напрями цих робіт — пошук противірусних препаратів, які впливають ВІЛ у різні стадії його розмноження, й застосування їх методів відновлення порушених при СНІД функцій імунітету. З іншого боку, вивчаються оптимальні умови лікування та розвитку при СНІД інфекційних ускладнень і пухлин, особливо саркоми Капоши.

Одне з перспективних шляхів — пошук препаратів, блокуючих синтез оборотної транскриптази, тобто процес, коли відбувається переписування генетичної інформації з РНК на ДНК. Зараз найперспективнішими себто протидії зворотної транскриптазе вважаються аналоги нуклеотидів. Серед перших більш-менш ефективних препаратів став азидотимидин (зидовудин, AZT). Він збільшує середнє час виживання хворих на далеко зашедшей стадії СНІДу приблизно рік. Проте азидотимидин значною мірою токсичний — від цього найбільше страждає мозок, що зумовлює анемії. Нині намагаються застосовувати інші аналоги нуклеотидів самостійно, чи у різних комбінаціях друг з одним. Більшість препаратів ще перебувати у стадії клінічних випробувань. У зв’язку з цим клініки і лабораторії постійно виробляють набір волонтерів при цьому. Ось перелік основних препаратів, котрі з травень 1997 року у стадії клінічних випробувань, і давали найефективніші результаты:

Adefovirdipivoxil — відрізняється ацикличным залишком цукру й однієї фосфатной групою, у зв’язку з ніж легше фосфорилируется у клітині, ніж інші аналоги нуклеотидов.

Beta-fluoro-ddA — флюороаналог диданозина; завдяки атома фтору засвоюється краще, ніж диданозин. Ефективний проти тих штамів вірусу, які мають множинну опірність дидеоксинуклеотидам через мутації в 151 триплете гена зворотної транскриптазы.

Didanozine — менш токсичний ніж AZT, аналог нуклеотида; краще метаболизирует в клетке.

Інше напрям антивірусних препаратів — речовини, ингибирующие протеазу ВІЛ; цим придушується процес дозрівання вірусних білків, формуються неповноцінні, неінфекційні вірусні частки. Ці препарати також у стадії клінічних випробувань. Ось найефективніші з них:

Ritonavir, ABT-378 (удесятеро сильніше Ritonavir), Saquinavir, Indinavir. Ефективно комплексне використання цих препаратов.

Обнадійливі результати отримано при застосуванні Ro 24−7429. Його дія грунтується на зв’язуванні білка — продукту гена tat, тобто придушується ефект трансактивации вируса.

Отже, ефективні противірусні препарати отримати можливо, але справа ускладнює те що, що ВІЛ має дуже великі мінливістю. У першому організмі можна постійно виділяти нові сероварианты вірусу. У зв’язку з цим ВІЛ швидко набуває лікарську стійкість, й ефективні раніше препарати стають майже бесполезны.

Розробляються і силові методи симптоматической і патогенетической терапії. Один із обнадійливих розробок — препарат з розчинних молекул CD4, здатних зв’язуватися з ВІЛ і перешкоджати його адсорбції на мембранах специфічних клеток.

Поки ж головні заходи звернені на терапію саркоми Капоши, опортуністичних інфекцій. Сильнішими піддаються лікуванню захворювання, викликані грибки, токсоплазмами. Вплив на збудника пневмоцистоза негаразд ефективно. Ще менш дієво лікування інфекцій, викликаних деякими вірусами, активирующимися при СПИДе.

Спроби відновлення імунної системи з допомогою ІЛ-2, інтерферонів, тимусных чинників чи трансплантації відсталого мозку немає значних успіхів. Спостерігаються лише тимчасові поліпшення. У цьому, імунотерапія може спричинити посилення реплікації ВІЛ, оскільки вірус розмножується переважно у делящихся клетках.

МОЖЛИВОСТІ РОЗРОБКИ ВАКЦИН.

Імунізація проти хвороботворного агента, повреждающего важливий компонент імунної системи, пов’язані з особливими труднощами. До того перешкоджає сильна мінливість вірусу. Вона з переважно накопиченням мутацій. Не можна виключати роль і генетичних рекомбінацій — обміну генами між різними варіантами ВІЛ та інших вірусів, які найчастіше перебувають у організмі ураженому СНІДом, і навіть між генами ВІЛ і клітинними генами хворого. До цього часу переважають у всіх спробах імунізації проти вірусу використовувався очищений чи клонований гликопротеин оболонки. У експериментальних тварин він справді викликає освіту нейтралізують антитіл до вірусу, але до того що штаму, який використали для імунізації. Іноді виробляються нейтралізують антитіла, що діють сталася на кілька штамів, та їх титр, зазвичай, дуже низький. Понад те, досі достеменно невідомо проти якого компонента вірусу спрямовані нейтралізують антитіла. Проте оболонка вірусу зберігає своєї принадності як антигену для імунізації, оскільки процес зв’язування з молекулою CD4 виявився загальним всім вивчених нині штамів, і це означає можливості наявності загальних эпитопов в їхніх оболонок. Мабуть, нейтралізують антитіла до цих консервативним ділянкам можна отримати роботу, використовуючи як антигену антитіла до CD4 (антиидиотипический метод).

Результати експериментів із тваринами дозволяють думати, це важливо як то, який із компонентів вірусу використовується для вакцинації, але те, як саме вакцина «пропонується» імунної системі. Було показано, що на посаді вакцини можуть бути ефективні вірусні антигени, включені в «искомы» — імуностимулюючі комплексы.

З іншого боку, адекватна оцінка вакцин утруднена, оскільки досі ніхто не знає жоден вид, крім людини, яка має ВІЛ викликав такі СНІДу захворювання (хоча в деяких приматів можлива короткочасна инфекция).

Тому ефективність вакцин можна досліджувати лише з добровольцях. Такі випробування вже проводять у деяких країнах. Але як довго доведеться чекати результатів вивчення ефективності вакцини, якщо прихований період при СНІД триває багато років? У цьому полягає один із трудностей.

І все-таки деякі перспективи вже намітилися. Вивчаються генно-інженерні методи створення вакцини проти ВІЛ: в генетичний апарат вірусу коров’ячої віспи вбудовується ген однієї з білків ВІЛ. Викликає зацікавлення робота, яка сьогодні в Інституті імунології МОЗ Росії. Метод грунтується на застосуванні синтетичних иммуногенов, дозволяють стимулювати В-лімфоцити, минаючи Т-клеточный контроль.

У травні 1997 року у США з’явилася публікація у тому, що у найближчим часом мають початися клінічних досліджень вакцини, що діє на імуногенні клітини слизової оболонки статевих шляхів. У повідомленні говоритися у тому, що ще погано вивчений імунітет пов’язаний із слизуватими оболонками, але це міг би дуже сприятиме створенню духовних вакцини проти збудників, передача яких пов’язане зі слизуватими оболочками.

Імунологи пред’являють жорсткі вимоги до вакцині: вони повинні пропускати ВІЛ в клетки-мишени; нейтралізувати ВІЛ до проникнення їх у мозок; забезпечувати розпізнавання імунної системою всіх можливих варіантів ВІЛ і гарантувати захист інтересів усіх вакцинированных.

Так справи із отриманням вакцини проти ВІЛ. У дослідження включилися найбільші вчені ряду розвинених країн. Попри надзвичайну складність проблеми, намітилися різні шляхи розв’язання, постійно генеруються нові театральні ідеї, у деяких лабораторіях вже розпочато клінічних досліджень вакцини на людях. Усе це дає підстави сподіватися, що вакцина проти вірусу СНІДу буде отримана. І все-таки переважна більшість учених, що працюють у цій галузі, вважають, що широко він вакцини слід очікувати не раніше, як за 5−7 лет.

Якщо ж найближчим часом прогнозувати вакцину годі й говорити, так хоча для припинення зростання епідемії необхідно перекрити основні шляху передачі ВІЛ-інфекції. У зв’язку з цим ВООЗ створила спеціальні, створені задля це програми. Основні пункти цих программ:

* Санітарне просвещение.

* Запобігання передачі вірусу статевим путем.

* Запобігання передачі вірусу при ін'єкції наркотиков.

* Запобігання вертикальної передачі вируса.

* Боротьба передачею вірусу через кров, препарати крові, донорські органы.

* Професійні працівники охорони здоров’я як пропагандисты.

* Епідеміологічний надзор

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Отже, сьогодні вже багатьом ясно, що СНІД — одну з найважливіших і трагічних проблем, що виникли перед людством кінця XX століття. І це у тому, у світі вже зареєстровані не один мільйон інфікованих ВІЛ і більше 200 тисяч вже загинуло, що щоп’ять хвилин на земній кулі відбувається зараження одну людину. СНІД — дуже складна наукова проблема. До цього часу невідомі навіть теоретичні підходи до вирішення такого завдання, як очищення генетичного апарату клітин від чужорідної (зокрема, вірусної) інформації. Без розв’язання проблеми нічого очікувати перемоги над СНІДом. А таких наукових питань спричинити цю недугу поставило много…

СНІД — це дуже складне економічною проблемою. Зміст і лікування з онкозахворюваннями та інфікованих, розробка й виробництво діагностичних і лікувальних препаратів, проведення фундаментальних наукових і т. Д. Вже сьогодні стоять мільярди доларів. Дуже непроста і проблему захисту прав хворих на СНІД і інфікованих, їхніх дітей, рідних і близьких. Важко розв’язувати проблему і психосоціальні питання, які постали з цим заболеванием.

СНІД — це проблема лікарів і працівників охорони здоров’я, а й багатьох спеціальностей, державотворців і економістів, юристів й социологов.

Всі відшкодування повинні знати і розуміти, що СНІД ввійде з нами XXI століття. І, щоб вижити, зменшити ризик зараження та влучність поширення захворювання, якнайбільше людей в усіх країнах повинні багато знати про СНІД — про розвиток і зникненню клінічних проявах захворювання, його профілактиці та лікуванні, догляду хворих, психотерапії з онкозахворюваннями та инфицированных.

Список використаної литературы.

1. О. С. Шевельов, СНІД — загадка століття; М., 1991 г.

2. Б.І. Веркін, Ю. Л. Волянський, Л. Марчук та інших., Синдром набутого імунодефіциту. Можливі механізми взаємодії вірусу імунодефіциту людини з клітинами організму; Харків, 1988.

3. М. Адлер, Абетка СНІДу; М.: Світ, 1991.

4. М. К. Шарова, О. Г. Букринская, Особливості взаємодії білків у складі вирионов ВІЛ-1; Питання імунології, 1990, т.3, № 3, з. 202−206.

5. «Можливо виділено новим типом вірусу імунодефіциту людини — ВИЧ-3»; Питання вірусології, 1990, т.35, № 1, з. 82.

6. Л.А. Кожемякін, В. Г. Бондаренко; Нестабільність геному і СНІД. Біохімія, 1992, т. 57, в. 9, з. 1417−1426.

7. В.П. Кузнєцов. Система інтерферону при ВІЛ-інфекції. Питання вірусології. 1991, т. 36, № 2, з. 92−96.

8. Т. А. Бектимиров. Вірус імунного дефіциту людини типу 2. Питання вірусології. 1990, т. 35, № 3, з. 180−183.

9. М. И. Букринський. Будова геному і експресія генів вірусу імунодефіциту людини (огляд іноземної літератури). Питання вірусології. 1987, т.32, № 6, з. 649−656.

10. MED/96 036 380. Haubrich RH, Flexner З, Lederman MM, Hirsch M, Pettinelli CP, Ginsberg R, Lietman P, Hamzeh FM, Spector SA, Richman DD. A randomized trial of the activity and safety of Ro 24−7429 (Tat antagonist) versus nucleoside for human immunodeficiency virus infection. The AIDS Clinical Trials Group 213 Team. J Infect Dis 1995 Nov;172(5):1246−52.

11. MED/96 217 734. Jacobsen H, Hanggi M, Ott M, Duncan IB, Owen P. S, Andreoni M, Vella P. S, Mous J. In vivo resistance to a human immunodeficiency virus type 1 proteinase inhibitor: mutations, kinetics, and frequencies. J Infect Dis. 1996 Jun;173(6):1379−87.

12. MED/96 147 316. Goldman AI, Carlin BP, Crane LR, Launer З, Korvick JA, Deyton L, Abrams DI. Response of CD4 lymphocytes and clinical consequences of treatment using ddI or ddC in patients with advanced HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1996 Feb 1;11(2):161−9.

13. CDC AIDS Daily Summary 5/12/97. «AIDS Vaccine Proving to Be an Elusive Goal «.

Los Angeles Times—Washington Edition (05/12/97) P. A4; Cimons, Marlene.

14. Information presented at the 4th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections in Washington, DC, January 22−26, 1997.

Усі іноземні статті, статистика та інших дані про різним розділах взяті з Інтернету по адресам:

gopher://gopher.niaid.nih.gov (сервер Національного інституту з здоров’я США).

internet (сервер Національного інституту з здоров’я США).

internet.

gopher://gopher.hivnet.org.

internet.

internet.