Особливості сомато–статевого розвитку і функції системи гіпофіз–гонади та щитоподібної залози при порушеннях чоловічого пубертату за умов йодної недостатно

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ІМ. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ

МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ"

ГУРСЬКА ВАЛЕНТИНА АНАТОЛІЇВНА УДК:612.433.65:616.441:616.692−053.7−08−037

Особливості сомато-статевого розвитку і функції системи

гіпофіз-гонади та щитоподібної залози при порушеннях чоловічого пубертату за умов йодної недостатності

14.01.14 — ендокринологія АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Харків-2008

Дисертацією є рукопис Робота виконана в Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського Академії медичних наук України»

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Бондаренко Володимир Олександрович, Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського Академії медичних наук України», завідувач відділенням патології статевих залоз;

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Плехова Олена Ігорівна, Державна установа «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків Академії медичних наук України», заступник директора з наукової роботи;

доктор медичних наук, професор, Паньків Володимир Іванович, Український науково — практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, завідувач відділу профілактики ендокринних захворювань.

Захист відбудеться «26 «червня 2008 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61 002, м. Харків, вул. Артема, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61 002, м. Харків, вул. Артема, 10).

Автореферат розісланий «23 «травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Т.М. Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Висока поширеність порушень пубертату, яка спостерігається у 2,9 - 3,5% дитячого населення (Плехова О.І. та співавт., 2000; Большова-Зубковська О.В., Тронько Н. Д., 2002), тенденція до зростання даної патології серед дітей, які мають захворювання щитоподібної залози (Паньків В.І., 2003; Корзун В. Н. та співавт., 2004) вимагає вивчення патогенетичних механізмів їх розвитку, впровадження послідовних методів діагностики, профілактики та лікування.

Порушення функції щитоподібної залози сприяє формуванню затримки статевого та фізичного розвитку, особливо у хлопців, що мешкають у йододефіцитному регіоні (Кроха Н.В., 2003; Гобелецька І.Д., 2007). Частота патології щитоподібної залози у мешканців йододефіцитного регіону складає від 25,4 до 43,6% і займає одне з перших місць серед дитячої ендокринної патології (Вацеба О.А. та співавт., 2002; Боярська О. Я., 2003). Поширеність її серед дітей та підлітків значно вища в регіонах з вираженим йододефіцитом, порівняно з місцевістю з незначним йододефіцитом та достатньою йодозабезпеченістю (Караченцев Ю.І. та співавт., 2003). За даними Косовцевої Г. В. (2002), Зелінської Н.Б. (2003), частота супутніх захворювань у дітей ендемічним зобом першого ступеня (I ст.) вища на 24%, зобом II ст. на 45%. Наявність супутніх захворювань несприятливо впливає на формування репродуктивної функції і супроводжується відхиленням у функціонуванні імунної, нервової, серцево-судинної та травної системи (Олійник В.А. та співавт., 1998).

Більшість хлопців, які мають порушення пубертату страждають морально, їм в подальшому притаманне зниження сексуальної та репродуктивної функцій (Бондаренко В.О., 2004).

Підлітки із порушеннями чоловічого пубертату, зумовленого тиреоїдною патологією, які своєчасно не отримали необхідне лікування, не справляються з навчальними навантаженнями, вступають у життя зі зниженою працездатністю, у дорослому віці для цієї категорії хворих характерний високий показник стійкої втрати працездатності (Васильцев Я.С. та співавт., 1996; Боднар П. М., 2001).

Терапія порушень статевого розвитку у хлопців залежить від варіанту недостатності пубертату. Більшість вітчизняних та зарубіжних авторів з метою терапії чоловічого гіпогонадизму пропонують застосовувати препарати хоріогонічного гонадотропіну (ХГ), андрогени (Zachmann M., 1991; Горпинченко І.І., Імшинецька Л.П., 2002; Дєдов І.І., 2002; Лучицький Є.В., 2003; Бондаренко В. О., 2006). При затримці статевого розвитку або функціональній недостатності пубертату (ФНП) призначаються вітаміни (Плехова О.І. та співавт., 2006), гормоноредукована терапія (ГРТ), препарати з анаболічною дією (Демченко О.М., 2000). В той же час, немає однозначних даних про терміни і методи лікування порушень пубертату у хлопців - мешканців йододефіцитного регіону. Відсутні також дані щодо особливостей фізичного розвитку при пубертатопатіях і частоти різних форм гіпогонадизму за умов йодного дефіциту.

Таким чином, своєчасне виявлення та лікування порушень пубертатного розвитку у хлопців, які мешкають у йододефіцитному регіоні, є актуальною медико - соціальною проблемою. Вона торкається насамперед збереження фізичного здоров’я та інтелекту у підростаючого покоління, а в подальшому і репродуктивної функції у дорослих чоловіків.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом НДР «Механізми розвитку і шляхи корекції патоспермій, обумовлених диспубертатогенезом». Номер державної реєстрації 0101U000955, яка виконувалась в Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського Академії медичних наук України».

Мета та завдання дослідження. Мета роботи підвищення ефективності профілактики і реабілітації порушень чоловічого пубертату шляхом удосконалення методів їх діагностики і лікування за умов йодного дефіциту.

Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку завдань:

Вивчити частоту порушень пубертату та функцію щитоподібної залози у хлопців, які мешкають в регіоні йодного дефіциту.

Встановити особливості клінічного перебігу порушень пубертату у хлопців, мешканців регіону йодного дефіциту.

Дослідити гормональний стан системи гіпофіз - гонади та щитоподібної залози в залежності від особливостей перебігу пубертату.

Обґрунтувати підходи до терапії та профілактики порушень чоловічого пубертату за врахуванням клініко — гормональних особливостей його перебігу за умов йодного дефіциту.

Запропонувати алгоритм терапії порушень чоловічого пубертату для мешканців регіону йодного дефіциту.

Об^{,єкт дослідження - процес соматичного і статевого розвитку чоловічого організму у мешканців йододефіцитного регіону.}

Предмет дослідження - параметри фізичного і статевого розвитку організму, стану системи гіпофіз - гонади та щитоподібної залози при різних варіантах порушень пубертату.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне вивчення параметрів фізичного та статевого розвитку, функціонального стану системи гіпофіз — гонади і щитоподібної залози у хлопців — мешканців йододефіцитного регіону в період пубертату, встановелені особливості структури диспубертатогенезу за умов йодної недостатності. Визначено, що в механізмі формування порушень сомато-статевого розвитку у хлопців, які мешкають у йододефіцитному регіоні, суттєву роль відіграють дисфункціональні зміни в системі гіпофізщитоподібна залоза, притаманні явному або латентному гіпотиреозу.

Отримані дані дозволили теоретично узагальнити застосування диференційованих підходів до терапії патології пубертату у хлопців за умов йодної недостатності.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено нові диференційно — діагностичні критерії недостатності сомато — статевого розвитку при дефіциті йоду із урахуванням морфотипу, величини нормованого відхилення (д) в зрості, величини індексу маскулінізації (ІМ) і гормональних показників. Апробовано застосування модифікованої класичної гормональної терапії (МГТ) та модифікованої гормоноредукованої терапії (МГРТ) порушень пубертату у хлопців йододефіцитного регіону, ефективність яких через один — два роки лікування відзначена у 84,2% пролікованих хворих, що, вірогідно, вище від використовуваних дотепер методів терапії. З метою профілактики можливих порушень репродуктивної функції у зрілому віці, при порушені чоловічого пубертату, доведено доцільність раннього (12 — 14 років) початку лікування за модифікованими схемами терапії по два — чотири курси на рік.

Запропоновані критерії діагностики, профілактики та лікування хлопців із порушеннями пубертату в умовах йодного дефіциту впроваджені в поліклініці № 3 Рівненської центральної міської лікарні, в Чернівецькому обласному ендокринологічному диспансері, ендокринологічних кабінетах Збаражської та Монастириської центральних районних лікарень (ЦРЛ) Тернопільської області.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснювала обстеження, лікування і спостереження хлопців із порушеннями пубертату і функції щитоподібної залози. У ході виконання роботи здобувач провела статистичну обробку матеріалу, розробила таблиці і схеми для диференційної діагностики та лікування пацієнтів із порушеннями пубертату, проаналізувала результати дослідження і сформулювала основні положення та висновки роботи, підготувала до друку наукові праці та дисертацію до захисту. Інструментальні та лабораторні дослідження виконані автором під керівництвом д.мед.н. професора В.І. Кравченко спільно із співробітниками лабораторії епідеміології ендокринних захворювань інституту ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України та клініко-діагностичної лабораторії Рівненського обласного ендокринологічного диспансеру.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень заслуховувалися і обговорювалися на спільному засіданні науковометодичного товариства ендокринологів, міжобласній науково — практичній конференції лікарів — ендокринологів західного регіону України «Сучасні принципи діагностики і лікування йододефіцитної патології щитоподібної залози» (Тернопіль, 2004), Всеукраїнській науково — практичній конференції «Йододефіцитні захворювання щитоподібної залози. Лікувальна тактика, лікування» (Тернопіль, 2005). Основні положення дисертаційної роботи були представлені й обговорені на науково — практичних конференціях з міжнародною участю «Наукові та практичні проблеми ендокринної патології в різних вікових періодах» (Харків, 2006), «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (Харків, 2007). Фрагменти власних спостережень щодо запропонованого алгоритму терапії порушень пубертату висвітлені на VІІ з'їзді Асоціації ендокринологів України (Київ, 2007), де автор отримала нагороду за V місце в конкурсі молодих учених.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць у вітчизняних журналах і збірниках, в тому числі чотири статті у журналах, затверджених ВАК (дві одноосібних та дві у співавторстві), 6 публікацій у збірниках і матеріалах наукових з'їздів, конференцій. Матеріали дисертації відображені також в одному інформаційному листі.

Структура та обсяг дисертації. Роботу викладено на 141 сторінці машинописного тексту. Вона складається із вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та списку використаної літератури, який містить 294 джерела, що складає 32 сторінки. Дисертацію проілюстровано 25 таблицями та 10 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Було комплексно обстежено 7596 хлопців (12 - 17) - річного віку, які постійно проживають в умовах йодного дефіциту у Рівненській області. Із 545 виявлених пацієнтів, які мали порушення пубертату, відібрано для подальшого дослідження 181 хворий. Контрольну групу склали 20 хлопців 12−17 років - мешканців цієї ж місцевості, які постійно отримували препарати йоду і мали нормальні параметри фізичного та статевого розвитку.

Всім пацієнтам проводилося вивчення анамнезу та клінічне обстеження, яке включало вимірювання зросту, ваги тіла, ширини плечей і таза, довжини ніг, пальпацію щитоподібної залози, огляд статевих органів, пальпацію яєчок, вимірювання окружності яєчок (ОЯ) та довжини статевого члена, оцінку статевого оволосіння. Стан фізичного розвитку обстежених оцінювався згідно протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія», затверджених МОЗ України (2006). Оцінка ступеня дефіциту зросту проводилася із застосуванням перцентильних діаграм та за допомогою розрахунку коефіцієнта стандартного відхилення. За допомогою цього коефіцієнта оцінювали нормативну вагу для кожної вікової групи досліджуваних. Обчислення інтегрального показника статевого розвитку - індекса маскулінізації, встановлення варіанту порушення пубертатогенезу та визначення морфотипу проводилось за методикою запропонованою професором О. М. Демченком (2000). Рентгенологічне дослідження «кісткового» віку - для визначення дефіциту осифікації проводили за загальноприйнятою методикою оцінки появ ядер окостеніння і синостозування кістяка. Ультразвукове дослідження (УЗД) розмірів щитоподібної залози здійснювалось на апараті Shima - Sonic ZDL - 32 і оцінювалось згідно площі поверхні тіла за рекомендацією ВООЗ / МРКЙДЗ, 2001. Оцінку пальпатор - ного визначення розмірів щитоподібної залози проводили згідно міжнародної класифікації зоба (ВООЗ, 2001). Дослідження сечі на йодурію проводилось за методикою Sandell-Kolthoff. Визначення вмісту у сироватці крові лютеїнізуючого (ЛГ), фолікулостимулюючого (ФСГ) та тиреотропного (ТТГ) гормонів, пролактину (ПРЛ), тестостерону (Т), естрадіолу (Е₂), вільних трийодтироніну (Т_{3 вільний}) і тироксину (Т_{4 вільний}) проводились імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірм «Хема» (Росія), «Humen», «Elisa» (Німеччина), «Гранум» (Україна).

Статистичну обробку отриманих даних проводили з використанням програмного пакету «Statistica» із визначенням параметрів M та m. Вірогідність відмінностей середніх величин оцінювали по t критерію Ст’юдента. Проводився також розрахунок кореляцій між показниками, що вимірювались.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведене в роботі вивчення частоти порушень пубертату показало, що за умов йодного дефіциту недостатність статевого розвитку у хлопців (12 — 17) — річного віку відзначається у 7,1% спостережень. Враховуючи, те що серед школярів м. Харкова затримка процесів пубертатогенезу складає 5,6% (Плехова О.І. та співавт., 2006), то можна вважати зростання розповсюдженості пубертатопатій у мешканців регіону йодного дефіциту.

Дослідження ступеня відхилень ІМ від норми у 545 обстежених, які мали недостатність статевого дозрівання, показало, що у 391 (71,8%) хлопців мав місце середній і помірний ступінь недостатності пубертату, а у 154 (28,2%) хворих діагностовано виражений ступінь невідповідності нормі сумарного показника статевого розвитку. Серед осіб, що мали недостатність пубертату у 25,3% хворих встановлено в анамнезі перинатальну обтяженість, у 6,5% були травми, запальні процеси яєчок або оперативні втручання на яєчках. Крім того, у 3,9% хворих діагностовано справжню гінекомастію, у 2,5% - гіпоспадію статевого члена.

Пальпаторне обстеження щитоподібної залози показало, що у 56,9% хлопців з недостатністю статевого дозрівання відзначається її збільшення до І - ІІ ступеня. Проведене УЗД виявило збільшення щитоподібної залози при зіставленні з показниками для площі тіла у 28,3% хлопців 12 -14 років та у 31,3% хлопців 15 — 17 річного віку. Це відбувається на тлі зменшення екскреції йоду з сечею. Дослідження йодурії встановило, що переважна більшість хлопців (97,4%) мешкає в зоні дефіциту йоду середнього та легкого ступеня важкості. У 67 хлопців визначалися явні клінічні ознаки гіпотиреозу. У більшості з них була виражена недостатність статевого дозрівання.

Дослідження вмісту гонадотропних гормонів в обстежених хлопців із порушеннями пубертату показали, що величини ЛГ менше 1,0 МО/л реєструвалися у 18,4%, ФСГ — у 16,7% хворих, а показники рівнів ЛГ, ФСГ, що перевищували 10,0 МО/л спостерігались, відповідно, у 5,2 і 5,7% пацієнтів.

Проведене клінічне та гормональне обстеження дало можливість виділити патологічні та функціональний варіанти недостатності пубертату (ФНП). До ФНП увійшли пацієнти, які мали зниження показників ІМ від норми менше 1,2 ум. од. за О. М. Демченком, з констатацією затримки статевого дозрівання та відсутністю суттєвих відхилень у морфограмах і зменшенням рівнів ЛГ, ФСГ і Т. До патологічних варіантів недостатності статевого розвитку увійшли хворі на первинний гіпогонадизм, у яких були травматичні та запальні ураження яєчок, їх консистенція була щільною, яєчки мали нижньокалиткове розміщення. У цих хворих мало місце підвищення рівнів гонадотропінів і зниження вмісту тестостерону. У групу вторинного гіпогонадизму увійшли хворі, які мали верхньокалиткову локалізацію яєчок, їх гіпоплазію, а величини ІМ були меншими від нормативних показників більше на 1,2 ум. од., а рівні ФСГ, ЛГ, Т - знижені. Хлопці з гіпогонадизмом, які мали клінічні ознаки гіпотиреозу, збільшення щитоподібної залози І - ІІ ступеня склали групу корелятивного гіпогонадизму, а до ПДГ увійшли хворі з наявністю в анамнезі перинатального обтяження, асфіксії новонароджених. Серед обстежених хлопців частота корелятивного гіпогонадизму склала 43,5%, ПДГ 26,6%, вторинного гіпогонадизму 20,8% первинного - 9,1%.

Аналіз вмісту гонадотропінів в обстежених хлопців із порушеннями пубертату показав, що вони суттєво підвищені у хворих на первинний гіпогонадизм та, відповідно, значно знижені при вторинному гіпогонадизмі в обох вікових групах (табл. 1).

Таблиця 1

Рівні гонадотропінів та статевих гормонів у сироватці крові осіб з недостатністю чоловічого пубертату на тлі йодного дефіциту, (М±m)

Примітки:

1. Р₁ — вірогідність різниці показників контрольної групи 12−14 років та хворих аналогічної вікової групи;

2. Р₂ — вірогідність різниці показників контрольної групи 15−17 років та хворих аналогічної вікової групи.

У той же час, у хворих з корелятивним гіпогонадизмом та при ФНП середні величини ЛГ та ФСГ були знижені порівняно з контролем, однак, вони суттєво перевищували показники у хворих на вторинний гіпогонадизм. У хлопців із ПДГ рівні гонадотропінів відповідали контрольним значенням. Вивчення рівня пролактину (ПРЛ) у сироватці крові встановило його зростання у хворих на первинний гіпогонадизм в обох вікових групах та у осіб із корелятивним гіпогонадизмом вікової групи 12−14 років у порівнянні із практично здоровими хлопцями.

Зіставленя рівнів Т показало суттєві їх зниження у хворих обох вікових груп незалежно від варіанту недостатності пубертату. Звертає на себе увагу вірогідне зниження співвідношення Т/ЛГ у хлопців з ФНП, хворих на первинний, ПДГ та корелятивний гіпогонадизм, що свідчить про гіпореалізацію дії ЛГ на клітини Лейдіга (Бондаренко В.О., 2004).

Найменші величини Т/ЛГ були у хворих на первинний гіпогонадизм. І навпаки, при вторинниму гіпогонадизмі коефіцієнт Т/ЛГ навіть перевищував контрольні значення, що передбачає адекватну тестостеронпродукуючу відповідь сім'яників на стимуляцію їх ЛГ.

Встановлений у роботі позитивний кореляційний зв? язок між величинами ІМ і Т (r=0,297; Р<0,01), а також між ОЯ та Т (r= 0,220; Р<0,05) у хлопців 15 — 17 років з недостатністю пубертату свідчить про те, що в механізмі формування порушень статевого розвитку у хлопців, насамперед, має значення зниження рівня Т в сироватці крові.

Аналіз вмісту ТТГ і тиреоїдних гормонів показав, що незалежно від віку у хворих на корелятивний гіпогонадизм (з явними клінічними ознаками гіпотиреозу) суттєво знижені рівні Т_{3 вільного} і Т _{4 вільного} та підвищений вміст ТТГ, що свідчить і про лабораторні ознаки у них маніфестного гіпотиреозу (табл. 2). У той же час, звертає на себе увагу зростання середніх значень ТТГ й при інших варіантах недостатності пубертату, що говорить про ймовірність латентного гіпотиреозу серед даної категорії хворих.

На функціональний стан щитоподібної залози впливає рівень забезпеченості організму йодом. Про це свідчить наявність кореляційного зв’язку між величинами екскреції йоду з сечею і рівнем Т_{3 вільного} (r= 0,239; Р<0,02) та Т_{4 вільного} (r= 0,321; Р<0,001) у хлопців з пубертатопатіями (15 - 17) - річного віку. У них же існує негативна кореляція між величинами екскреції йоду та ТТГ (r= -0,267; Р<0,01). В свою чергу, тестостеронпродокуюча функція яєчок залежить від секреції тиреоїдних гормонів, що підтверджується позитивною кореляцією між рівнями Т_{3 вільного} та Т у хлопців 12 - 14 років як практично здорових (r=0,640; Р<0,05), так і з порушеннями процесів пубертатогенезу (r=0,312; Р<0,02).

Крім того, зниження секреції трийодтироніну може негативно впливати на розвиток первинних та вторинних ознак чоловічої статі. На це вказує кореляція між рівнями Т_{3 вільного} і величинами ІМ у хлопців з недостатністю пубертату у віці 12 — 14 років (r=0,286; Р<0,02) та у (15 — 17) — річному віці (r=0,221; Р<0,05).

Таблиця 2

Рівні тиреотропного та тиреоїдних гормонів у сироватці крові хлопців з недостатністю статевого розвитку за умов йодного дефіциту, (М±m)