Общие ставлення до патогенезі увеитов

Общие ставлення до патогенезі увеитов

Н.А. Ермакова МНИИ очних хвороб їм. Гельмгольца Увеиты є важкі запальним процесам на оці, найчастіше які що в осіб молодого віку і її нерідко закінчуються різким зниженням зорових функцій чи сліпотою. За даними М.С. Зайцевої з співавт., інвалідність зору при увеите становить 30%. [1].

Увеит був відомий ще давнини, хоча огляд очного дна стало можливим лише у другої половини дев’ятнадцятого століття. Назва це прижилося тому, що хориоидея часто була місцем внутріочного запалення. І хоча у справжнє час відомо, що не запальний процес локалізується лише у хориоидее, цей термін широко використовується для назви різних типів внутріочного запалення.

Явный прогрес до вивчення увеитов стався у останні десятиліття, і пов’язане це з досягненнями в імунології, гематології, біохімії, фармакології та інших суміжних науках.

В час досить ж добре відомо, що будь-який запалення опосередковується імунної системою. Тому важко переоцінити роль імунологічних реакцій в розвитку і перебігу внутріочного запалення. З розкриттям механізмів імунного реагування прийшло й розуміння розвитку тих чи інших видів запальних процесів на оці, і навіть можливість їх адекватного лікування.

В протягом протягом ряду років очей розглядався як привілейованого імунологічного органу, і пояснювалося це тим, що імунна систему було чи невідома, чи толерантна до антигенів очі. Це пов’язані з комбінацією різних чинників, однією із є нормального лімфатичного дренажу на оці, що передбачає зміна імунної системи.

Окружение, у якому пред’являється антиген, має значення у розвитку одного чи іншого імунної системи. Приміром, антиген, поміщений у зону із гарним лімфатичним відпливом, викликає імунну реакцію із заснуванням антитіл і клеточно-опосредованную реакцію. Той-таки антиген, запроваджуваний внутрішньовенно, може викликати у вигляді Т-супрессорных клітин зовсім інша імунна відповідь, направлений замінити виникнення імунної толерантності.

Замечено, що з приміщенні аллогенных имплантов в передню камеру, порушується розвиток клеточно-опосредованных імунних реакцій за збереження гуморального відповіді. Цього феномену названо придбаної імунної девіацією передній камери. Точний механізм цього явища доки відомий, але, по-видимому, важливим у цьому випадку є повільне виведення антигену через дренажну систему кута передній камери просто у венозні судини. Через війну активуються Т-супрессорные клітини, не розвивається клеточно-опосредованная реакція уповільненої типу, хоча антигенспецифические супрессорные клітини утворюються. Можна здогадуватися, що це феномен має відігравати певну роль розвитку аутоіммунного відповіді, в тому числі при інфекційних ураженнях.

Особое значення в розвитку запального процесу у оку надає будова оболонок очі й їх кровопостачання. Око має анатомічні особливості, які захищають його від виникнення мікробного увеита. Компоненти цієї системи захисту, яка дозволяє мікробів проникнути у очей, складаються з століття, струму слізної рідини, наявності лизоцима і лактоферрина в периокулярной плівці, образуемой слізної рідиною, наявності интактного епітелію кон’юнктиви і роговиці, присутності фагоцитирующих клітин на плівці, створюваної слізної рідиною. Волога передній камери, склоподібне тіло, увеальная оболонка вільні мікробів, і пов’язане це з наявністю що циркулюють фагоцитарных клітин, компонентів комплементу, інтерферону, і навіть щільних зв’язків ендотелію судин сітківки і пігментного епітелію, з так званого гематоофтальмического бар'єра. При запаленні цей бар'єр порушується, наводячи до чогось великого порушення функцій сітківки. Усі ці фактори перешкоджають эндогенному проникненню мікробів.

Хориоидея має кровопостачання, не на від інших органів прокуратури та тканин, і можна порівняти хіба що з гломерулами нирок. Хороше кровопостачання хориоидеи передбачає до відсіванню у ній гематогенно розповсюджуваній інфекції, особливо грибковою. Тому найчастіше грибкова інфекція проявляється у вигляді хориоидита. Хориоидея може діяти як депо иммуноактивных клітин, беручи він в екстремальних випадках функцію лімфатичного вузла. Тому хориоидея то, можливо центром імунних реакцій. Велика концентрація опасистих клітин на хориоидее і звільнення ними імунних чинників сприяють входу і виходу Т-лимфоцитов від цього депо.

Тот факт, що сітківка є мозковий тканиною, винесеною назовні, робить можливим її поразка нейротропными організмами, такі як токсоплазмоза і багато віруси герпетичної групи. Слід пам’ятати також, що сітківці високий рівень окисних реакцій, тому за певних умов можливо виникнення аутотоксичности из-за підвищеного освіти недоокислених радикалів.

Иммунная система надає протекції проти увеитов, викликаних мікробами, проте компоненти тієї ж системи можуть відігравати суттєву роль увеальном процесі. Клітини пам’яті, представлені У і Т-лимфоцитами, протягом досить тривалого часу персистируют в стекловидном тілі, райдужною оболонці, цилиарном тіло і хориоидее. Ці клітини можуть брати участь у рецидивах внутріочного запалення у вигляді 3-х механізмів:

— повторна зустріч із мікробом, що викликало у минулому імунну реакцію, призводить до анамнестическому відповіді;

— неспецифическая адъювант/поликлональная активація внутрішньоочних В-клеток, як результат внеглазной стимуляції імунної системи;

— автоімунна внутриглазная запальна реакція внаслідок молекулярної мімікрії (хламідії, иерсинии, клебсиеллы).

Интересным є факт взаємодії резидуальных очних клітин із клітинами імунної системи. Вочевидь, деякі клітини очі, включаючи пігментний епітелій сітківки, мюллеровские клітини, і ендотелій судин, мають функціональну схожість з клітинами імунної системи чи можуть нести маркери, які дозволяють брати участь в иммуноопосредованных подіях.

Способность відповідати імунним відповіддю на специфічний імунний стимул генетично детермінована. Під час експерименту показано неоднакова чутливість різних ліній мишей лише до й тієї бактеріальної інфекції. Головна система гістосумісності і контрольовані нею антигени (Iа) є ключовими чинниками в иммунологическом розпізнаванні і взаємодії клітин на імунному відповіді.

Понятие про головну системі гістосумісності виникла 40-е роки після встановлення генетичних законів сумісності тканин та обгрунтування наявності груп тісно зчеплених генів, відмінності якими зумовлюють найбільш різку несумісність тканин при пересадки і найбільш виражені реакції відторгнення. Згодом виявилося, що протягом головною системи гістосумісності локалізовано як гени, контролюючі головні трансплантационные антигени, а й гени, що визначають висоту імунної системи мали на той чи іншого конкретний антиген, звані гени імунної системи (Ir-гены). Ir-гены відкрили 1967 року Benacerraf У. з співавт. щодо імунного відповіді у морських свинок запровадження аминокислотного полімеру [2]. І ця система відповідальна за синтез поверхневих структур імунних клітин, що забезпечують їхню взаємодія. Продукти генів Iа грають ключову роль при первинному контакті клітин із чужорідними антигенами, забезпечуючи механізм подвійного розпізнавання. Головна система гістосумісності локалізується в 6 хромосомі чоловіки й подразделена на 3 класу:

Антигены, контрольовані I класом (локусы А, У, З), перебувають на всіх ядерних клітинах.

Антигены, контрольовані II класом (HLA-D/DR), знаходяться тільки на иммунокомпетентных клітинах, з допомогою здійснюється механізм подвійного розпізнавання при взаємодії імунних клітин. Ідентифікація продуктів поверхневих клітинних антигенів D-системы відбувається з допомогою змішаної культури лімфоцитів, тоді як DR-системы визначається серологическими методами. Локус HLA-D/DR вважається еквівалентом гена імунної системи, а контрольовані ними молекули на поверхні клітин названі Ia антигенами.

Значение Ir-гена важко переоцінити, оскільки імунна відповідь може відбутися лише у тому випадку, якщо клітини, що у ньому, несуть у собі ідентичні D/DR антигени. Це означає, що макрофаги одну людину можуть уявити антиген Т-клеткам в тому разі, якщо вони несуть у своїй поверхні подібні D/DR антигени. Наявність цих антигенів на резидуальных клітинах очі (пігментний епітелій сітківки, мюллеровские клітини, ендотелій судин) свідчить про їх потенційну роль, як імунологічно компетентних клітин.

Антигены, контрольовані III класом, це компоненти каскаду комплементу.

Наибольший теоретичний практичним інтерес для клініцистів представляють даних про зв’язку деяких захворювань з наявністю в генотипі тієї чи іншої людського лейкоцитарного антигену (HLA). Особливо це стосується захворювань з невідомої этиологией, захворювань з тенденцією до хронічному перебігу і імунологічні порушень. Вони мають характер кількісних кореляцій, але це не означає, що людина, що має специфічність HLA-В27, приречений на анкилозирующий спондилоартрит, проте можливість чи іншого захворювання серед на осіб із різними генотипами HLA різна. Відносний ризик певних захворювань у носіїв деяких генів зростає у 1,7−90 раз (табл. 1).

.

Связь наявності тієї чи іншої гена системи HLA із підвищеною чутливістю до інфекційним, зокрема, до вірусним агентам, дав можливість висловити дуже продуктивні гіпотези. Найцікавіші їх ставляться до деяких хворобам з нез’ясованої этиологией і складнішим нерозгаданим патогенезом, які мають підозра на вірусну етіологію, з безсумнівною роллю спадкоємності та наявністю аутоіммунного компонента. До таких захворювань ставляться ревматоїдний артрит системна червона волчанка, а останнім часом і розсіяний склероз.

Механизм розвитку запального процесу у оку залишається остаточно не з’ясованим, проте вже нині очевидно різницю між переднім і заднім увеитами.

Передний увеит часто-густо асоціюється з HLA-B27. У кишечнику хворих на B27 асоційованими захворюваннями часто визначаються деякі грамнегативні бактерії. Вважається, що компоненти клітинної стінки грамотрицательных бактерій і зокрема, эндотоксин, викликають передній увеит. Це підтверджується експериментальними роботами.

Ранее передбачалося, що переважним механізмом при очному запаленні є третій тип реагування, тобто. освіту імунних комплексів, проте останні спостереження доводять, що імунні комплекси не грають головній ролі у розвитку заднього чи интермедиарного увеитов. Запальний процес за цих формах опосередковується Т-клетками, переважно відбувається порушення функцій неспецифічних супрессорных клітин. Проте імунні комплекси все-таки можуть грати певну роль при запальних процесів у оку. Відзначено, що пацієнти, мають імунні комплекси, зазвичай мають найкращим прогнозом захворювання проти хворими, які мають їх майже немає [6]. Це, по-видимому, тим, що це імунний комплекс і двох антитіл: одного (идиотипического антитіла), оказывающего повреждающее дію, чи іншого (антиидиотипического антитіла), нейтралізуючого перше. Комплекс, що з идиотипического і антиидиотипического антитіла, надає протектирующее дію. До того ж, антиидиотипические антитіла активують супрессорные клітини. Идиотип/антиидиотип часто є у імунному механізмі захворювань. Приміром, при поликлональной стимуляції деякі идиотипические антитіла можуть сприйматися як чужорідні і просить викликати синтез антиидиотипических антитіл.

Примером гаданого антитело-опосредованного очного захворювання є канцер-ассоциированная ретинопатия. У цих пацієнтів утворюються антитіла, які перехресно реагують з пухлиною і елементами сітківки. Атака цими антитілами сітківки може спричинить процесу, схожим на увеит чи ангиит сітківки.

Большая роль виникненні запальних процесів відводиться аутоиммунным реакцій. Під аутоиммунитетом розуміється імунна відповідь, спрямований проти самого хазяїна. У нормі незначні кількості аутоантигенов циркулюють в організмі, не викликаючи порушень из-за існуючої толерантності Т-эффекторных клітин. При зриві цього механізму виникає захворювання. Можливий також інший механізм розвитку аутоімунних реакцій, заснований на молекулярної мімікрії, коли інфекційний агент має однакові антигенні детермінанти з клітинами тканин хазяїна. У разі імунна відповідь проти внедрившегося агента буде також спрямований та «проти тканин самого хазяїна. Неспецифическая поликлональная активація імунної системи вірусами чи іншими иммуностимулирующими агентами, такі як компоненти клітинної стінки грамотрицательных бактерій, він може спричинить подібним реакцій.

Кроме того, антигени головною системи гістосумісності комплексуются з вірусними антигенами, і саме ця комплекс розпізнається Т-лимфоцитами як чужорідний. Накапливающиеся цитотоксические лімфоцити руйнують уражені вірусом клітини. Ліквідація вірусної інфекції йде шляхом імунологічно опосередкованої деструкції клітин. І це отже, що сприйнятливість до цього вірусу і імунна відповідь нею залежить від спорідненості антигенів гістосумісності до інфекційному агенту. Великий гетерогенністю наборів цих антигенів в різних індивідуумів можна пояснити їх різна чутливість до вірусним агентам.

Следует відзначити, що з увеитах може бути місцевий гуморальний і клеточно-опосредованный імунна відповідь, позаяк у интерстициальной тканини увеального тракту виявляються макрофаги, лімфоцити і плазматические клітини [1, 8]. Локальна продукція антитіл досліджувалася R. Witner з співавт. and A.C. Martenet при туберкульозному, стрептококковом, токсоплазмозном, вірусному і ленс-индуцированном увеитах [7,11]. Ними виявляли співвідношення рівнів антитіл у волозі передній камери, й в сироватці крові.

Концепция про наявність у оку увеитогенного антигену чи антигенів було запропоновано Elsching A. в 1910 року [4]. Протягом тривалого часу вважалося, що антиген, викликає увеит, локалізується в хориоидее, можливо, в пігментом епітелії. Але це становище стало змінюватися з приходом робіт Waldon Wacker з співавт., засвідчили здатність ретинального екстракту викликати увеит [9]. Пік досліджень були поява очищеного S-антигена, протеїну з молекулярным вагою 55 000 дальтон, що містить небагато фосфолипида. Запровадження незначної кількості S-антигена з адъювантом тваринам у частині тіла, віддалені від очей, викликає очне запалення, що його експериментальним аутоиммунным увеитом.

Вторым увеитогенным антигеном є интерфоторецепторный ретиноид-связывающий протеїн. Ця субстанція з молекулярным вагою 140 kD було виявлено, очищена і охарактеризована B. Wiggert з cоавт. [10].

I. Gery з співавт. показали увеитогенные властивості цього антигену [5]. Увеитогенное дію можуть також надавати родопсин, трансдуцин та інших.

Наиболее вивченими є реакції, викликані S-антигеном і интерфоторецепторным ретиноид-связывающим протеїном. Експериментальний увеит, що виникає після запровадження интерфоторецепторного ретиноид-связывающего протеїну, має подібну картину з процесом, викликаним S-антигеном сітківки, але за першому спостерігається менш виражена экссудативная реакція склистого тіла, і частіше зустрічається хронічне протягом.

Важная роль розвитку імунних реакцій, що викликаються цими антигенами, відводиться Т-клеткам. З. Chan з cоавт. показали, що у початкову фазу експериментального аутоіммунного увеита, викликаного S-антигеном, на оці з’являються Т-хелперы, пізніше переважають Т-супрессоры/цитотоксические лімфоцити [3]. Така сама картина простежується при увеите люди. Виражена експресія Ia антигену на резидуальных клітинах на оці при аутоиммунном експериментальному увеите і в хворих є ще однією фактом, які б гіпотезу про локальному імунному відповіді.

Следует підкреслити, що не первинне запалення ініціюється лише увеитогенными антигенами, але вивільнення цих антигенів збільшується при інфекційному процесі згорання у оку, в такий спосіб збільшуючи автоімунний відповідь. Отже, так званий автоімунний увеит може розвиватися внаслідок багатьох причин.

Другую експериментальна модель увеита можна викликати під час введення липополисахарида (LPS, эндотоксин), що є компонентом клітинної стінки грамотрицательных бактерій, в найвіддаленіші від очі частина тіла. У разі з’являється запалення переднього відрізка очі, що характеризується переважно інфільтрацією полиморфонуклеарными клітинами. Вважається, що це тип запальних реакцій є в хворих на HLA-B27, анкилозирующим спондилоартритом, синдромом Рейтера.

Таким чином, у розвитку увеита грають роль використовувала різні механізми. Знання цих механізмів сприяє правильної діагностики і лікування цієї важкої патології.

Список литературы

1. Зайцева М. С., Кацнельсон Л. А. Увеиты.// М., Медицина.-1984. — 318с.

2. Benacerraf B, Green I., Paul WE. The immune response of guinea pigs to hapten-poly-L-lysine conjugates as an example of the genetic control of the recognition of antigenicity. Cold Spring Harbor Symp. Quant Biol 1967.- Vol. 32.-P. 569−575.

3. Chan CC., Mochizuki M., Palestine J., et al. Kinetics of T-lymphocyte subsets in the eyes of Levis rats with experimental autoimmune uveitis. // Cell Immunol.-1985.-Vol. 96.-P.430−434.

4. Elsching A. Studien zur sympathischen ophthalmic. Die antigene wirkung des augenpigmentes. Albrecht von Graefes Arch. Ophthalmol.-1910.- Vol. 76.- P. 509−546.

5. Gery I., Mochizuki M., Nussenblatt RB. Retinal specific antigens and immunopathogenic processes they provoke. //in Osborne N, Chader J (eds): Progress in retinal Research. Oxford, Pergamon Press, 1986. Vol 5.- P. 75−109.

6. Kasp-Grochowska E., Graham E., Sanders MD., et al. Autoimmunity and circulating immune complexes in retinal vasculitis. // Trans. Ophalmol. Soc. UK.-1981.- Vol. 101.-P. 342−348.

7. Martenet AC. Antibodies to uvea in the eye. // Ophthal. Res.-1977.-Vol. 9.- P. 106−111.

8. Nussenblatt RB., Palestine AG. Uveitis. Fundamental and Clinical Practice. // Year book medical publishers, inc.-Chicago, London. — 1989. — 443 p.

9. Wacker WB., Donoso LA., Kalsow CM., et al. Experimental allergic uveitis. Isolation, characterization, and localization of a soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina. // J. Immunol.- 1977.-Vol. 119.-P. 1949−1958.

10. Wiggert B., Chader GJ. Monkey interphotoreceptor retinoid-binding protein (IRBP): Isolation, characterization, and synthesis. // in Bridges CD., Adler AJ (eds): The Interphotoreceptor Matrix in Health and Disease. New York, Alan R., Liss- 1985.- P. 89−110.

11. Witner R. Clinical implications of aqueous humor studies in uveitis. // Amer. J. Ophthal.-1978.-Vol.86.- P.39−45.