Эндокринная функція жировій тканини

Эндокринная функція жировій ткани

Л.М.Берштейн, доктора медичних наук, професор

Мистер Ж., чи жир — об'єкт, якого, справді, є підстави ставитися настільки шанобливо. Насправді, це він, а вона — жирова тканину, освічена клітинами різних типів. Така, нехай лише термінологічна, «двуполость» (він/вона, жир/жировая тканину) своєрідно відтінює той аспект проблеми, з яких ми хочемо познайомити читача. Проте, спочатку кілька загальних відомостей.

Жировая тканину — важливу складову з так званого складу тіла, яке, спрощено кажучи, включає три компонента: жирову масу, «худу» масу (м'язи, кістки тощо.) і воду. Люди з народження до останніх днів життя відрізняються своїми габаритами. Сказати, що габарити ці пов’язані тільки з часткою жиру у тілі, — отже грішити проти істини. Проте, безсумнівно, обсяг жировій тканини та її відхилення у той або ту кращий бік від оптимуму — важлива складова багатьох нормальних і патологічних процесів.

Помимо постійно що до собі увагу білої жировій тканини (про нього і піде мова), у нашій тілі є договір так звана бура жирова тканину. Частка їх у організмі невелика, і розташовується вона лише у певних ділянках (наприклад, між лопатками). Вважають, що буре жир забезпечує термогенез, тобто. підтримує температурний баланс організму. Відповідні біохімічні реакції реалізуються завдяки митохондриям бурого жиру. Питання, властива чи бурої жировій тканини (у якій ступеня) власна ендокринна функція, ще обговорюється, хоча така уваги ідея і висловлювалася.

Накопление білого жиру у тілі у сенсі нагадує шкільну завдання про басейні з двома трубами, за однією у тому числі вода притікає, а, по інший — випливає. У цьому випадку йде також про двох різноспрямованих процесах: про розщепленні (липолизе) і новообразовании (липосинтезе) жиру, які катализируются кількома ферментними системами. У тому числі особливу увагу привертають липазы: липолитическая (гидролизующая триглицериды) і гормон-чувствительная, сприяє вивільненню вільних жирних кислот (СЖК). Ці кислоти, конкуруючи з глюкозою, і головне енергетичний субстрат, підтримуючий роботу м’язової і жировій тканини. Більше 40 років тому було показано, що глюкози на вивільнення СЖК з жировій тканини можна розглядати, як непрямий показник інтенсивності липосинтеза.

Заблуждается той, хто вважає, що жирова тканину полягає з жирових клітин, адипоцитов. Їм передують преадипоциты, похідні сполучної тканини. Поруч із ними зі справжніми фибробластами в жировому конгломераті можна знайти дуже багато опасистих і нервових клітин, клітини судинної стінки, і навіть макрофаги, які за ожирении посилюють інфільтрацію жировій тканини [1]. Здатність компонентів жировій тканини бути мішенню для відповідних аутоантитіл [2] свідчить реальність імунологічного регуляторного і терапевтичного на функції цієї тканини, включаючи продукцію гормонів і гормоноподібних субстанцій.

Специфический структурний елемент «жирового органу», адипоциты, різняться числом і розмірами як в окремих осіб, і у жирових депо (сідницях, животі тощо.). Розрахунки вчених показують, що у середньому у організмі дорослої людини приблизно 30 млрд жирових клітин. Кількість їх визначається основному підлогою й віком індивіда. Свого часу вважали, що адипоциты можуть розмножуватися лише у протягом про критичних періодів (до 2 років й між 10 і 16 роками). Пізніше зрозуміли, що під впливом додаткових чинників їх кількість може зростати і в дорослих людей. Проте, уявлення про гиперпластическом (з допомогою числа адипоцитов) і гіпертрофічному (у цих колегіях розмірів) ожирении все-таки виходить з тому, перше розвивається переважно в осіб молодого віку і її впливати нею значно складніше, ніж друге, тобто. гипертрофическое.

Помимо розмноження (проліферації) адипоцитов важлива їх диференціювання з преадипоцитов, в регуляції якої значна роль відводиться рецепторам пероксисомальных активаторів. Серед стимуляторів проліферації і диференціювання адипоцитов є і гормональні чинники, причому, деякі їх продукуються самої жировій тканиною. Про «внеадипозной» гормональну регуляцію цих процесів каже те що, що з народжували самок пацюків число й розміри жирових клітин залежить від того, вигодовували чи ні свого нащадка [2]. Адипоцитам властива фізіологічна клітинна загибель (апоптоз), але частіше вона спостерігається при швидкої патологічної втрати ваги (кахексії).

Помимо добре відомих жирових депо є й області відкладення жиру, наприклад параовариальная і параренальная, тобто. оточуючі відповідно яєчники нирки і, можливо, виконують й інші функції, окрім суто буферних. Так, маммарный жир, що залягає у сфері молочної залози, різна освіта у окремих квадрантах специфічними властивостями, зокрема ендокринними [3]. Але особливу увагу в топографії жиру приваблює його переважне накопичення у верхніх чи, навпаки, нижніх відділах тулуба. До верхньому (центральному чи андроидному) типу часто тяжіють залежні від його віку зміни принаймні старіння. Хоча повної аналогії між верхнім й дуже званим висцеральным (внутрішнім, на противагу подкожному) типами жироотложения немає, саме із нею пов’язують комплекс симптомів инсулинорезистентности [1, 4−6]. Останніми роками в розвинутих країн і особливо в країнах «нового світу» цей синдром спостерігається все частіше. Вважають, що відображає швидко змінюваний у світовому масштабі образ життя людей (дієтичні звички, рівень фізичної активності тощо.). Це явище одержало умовне назва «глобалізація», чи «кока-колонизация» [7]. У той самий час регистрируемая впродовж останніх десятиліть епідемія ожиріння вже собою є достатньою основою докладного вивчення різних функцій жировій тканини.

.

Гетерогенность жировій тканини і топографія секреції адипокинов.

Гормоны жировій тканини

Представление у тому, що жирова тканину, чи адипозный орган, — як енергетичний резервуар чи об'єкт, цікавий для модельєрів і косметологів, а виконує інші, і вельми суттєві функції, призвело до швидкого розвитку самостійного напрями, адипобиологии. Хоча у 1989 р. Дж. Хирш і співавтори [8] цікавилися у тому, чи відповідає жирова тканину лише з потреби системи, регульованої якимись чинниками за її межами, або ж здатна сама генерувати сигнали, які впливають, наприклад, споживання і засвоєння калорій, насправді такого роду проблеми обговорювалися набагато раніше. Зокрема, ще 50−60 роках уже минулого століття Дж. Кеннеді, Г. Хервей й інших дослідників вважали, що не тільки «від гормону до тіла», а й «тіло то, можливо джерелом гормону». Приклад білого жиру помітні, як ці дві принципу уживаються друг з одним: у цій тканини є рецептори великої кількості гормонів, й те водночас продукуються пептидные гормони — адипоцитокины чи адипокины. З іншого боку, у білій жировій тканини присутні також ферменти, що у освіті чи метаболізмі стероидных гормонів (табл.1), що змушує ще з велику увагу ставитися до ендокринної функції адипозного органу.

.

Наряду з динамікою поглядів на жирову тканину за історично короткий час іноді діаметрально протилежним чином змінювалися і її уявлення про функціональному призначення секретируемых нею чинників. Так, чиннику некрозу пухлин (ФНО) спочатку приписувалася роль різкому похудании (кахексії), тому й за його назву — кахектин. Пізніше ж з’ясувалася патогенетическая роль ФНО у розвитку ожиріння і инсулинорезистентности. Щоправда, инсулинорезистентность майже однаковою мірою властива і ожиріння, і липодистрофии, що спостерігається, зокрема, після інтенсивної терапії хворих на СНІД, і, отже, думка про функціональної значимості ФНО почасти повертається «назад».

Другой пептид цитокинового низки, лептин, виявлений у жировій тканини в 1994;1995 рр., спочатку розглядали як обмежувач ожиріння: його концентрація у крові зростає паралельно зі збільшенням ваги тіла. Пізніше виявилося, що лептин, скоріш, служить метаболическим сигналом, які свідчать про достатності енергетичних ресурсів [9]. Насправді при голодуванні у людей ожирінням його вміст у крові зменшується поруч із підвищенням апетиту і обмеженням витрати енергії. Проте ефективно лікувати ожиріння лептином не вдалося.

Наибольший спектр різноманітних ефектів цього гормону продемонстровано за його фізіологічних концентраціях у крові. Він впливає функцію надниркових залоз, щитовидної залози і гонад. У мишей, наприклад, прискорює статевий дозрівання; у людей деяких ситуаціях відновлює порушену продукцію гонадотропінів. Завдяки власним специфічним рецепторам цей пептид бере участь у синтезі стероїдів в яєчниках, тестикулах і плаценті, і навіть модулює функцію передміхурової залози. Понад те, може підвищувати активність ароматазы (ферменту, катализирующего синтез жіночих статевих гормонів — естрогенів) в нормальних і пухлинних епітеліальних клітинах молочної залози. Це особливо важливо, оскільки маммарный епітелій практично оточений жировій тканиною. Інші ендокринні функції лептина пов’язані з його впливом на кісткову тканину, імунітет, освіту нових судин (ангиогенез) і стимуляцію кроветворного паростка (гемопоез). Істотно, що з цих ефектів, як і ті, які причетні до енергетичному забезпечення, можуть реалізуватися не так на периферії, але в рівні гипоталамических нейронів.

«Центральными» ефектами має і интерлейкин-6 (ИЛ-6), концентрація якої у кістковій тканині центральної нервової системи зворотно пропорційна обсягу жировій маси. Це дозволяє запідозрити наявність дефіциту интерлейкина-6 при ожирении люди [9, 10]. Навпаки, у самій жировій тканини концентрація ИЛ-6 прямо пропорційна вазі тіла, порушень толерантності до глюкозі і инсулинорезистентности. Це свідчить про значної ролі цього гормоноподобного цитокина у механізмах розвитку метаболічних порушень.

Секретируемый жировій тканиною ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) належить до сімейству інгібіторів сериновых протеаз і за визначенням, бере участь у згортання крові, порушення якого провокує онкогенез і атерогенез. Звідси цілком зрозуміла особливість цього інгібітору — підвищення її змісту в крові в хворих ожирінням і за синдромі инсулинорезистентности. Є дані у тому, що рівень ризику цукрового діабету 2-го типу, і серцево-судинних захворювань залежить від концентрації у крові PAI-1, яке секреція в жировій тканини посилюється під впливом чинника некрозу пухлин. З іншого боку, ряд лікарських засобів, усувають прояв метаболічного синдрому инсулинорезистентности (бигуаниды, глитазоны й почасти, статини), знижують продукцію PAI-1 у крові.

Особое увагу притягнуто до адипонектину, вперше описаного в 1995;1996 рр. Інтерес до цього гормону жировій тканини значною мірою залежить від того, що, в на відміну від інших чинників жировій тканини, його зв’язку з инсулинорезистентностью носить назад пропорційний характер. Падіння концентрації адипонектина в крові, з одного боку, передує початку ожиріння і, з іншого — розвитку инсулинорезистентности, властивою СПИД-ассоциированной липодистрофии і цілому деяких інших патологічних процесів, включаючи захворювання серцево-судинної системи. Інакше кажучи, зниження змісту адипонектина потрібно розглядати не як маркер обсягу жировій маси, бо як попередник і елемент розвитку инсулинорезистентности. Ця зв’язок простежується й на генетичному рівні: люди з ожирінням і проявами метаболічного синдрому виявлено дотримання певних полиморфизмов гена адипонектина. При експериментальному запровадження адипонектина спостерігаються антидиабетический, протизапальний, протипухлинний і антиатерогенный ефекти, що підтверджує унікальність властивостей цього пептида.

В початку 90-х виявили інший чинник з сімейства комплементу, адипсин. Його роль розвитку ожиріння, гиперлипидемии і кардиоваскулярной патології хоча у час і заперечується, але й обстоюється про те запалом, як раніше. Одна з найбільш маленьких по молекулярному вазі (12 кБ) і «юних» (щодо терміну виявлення) адипокинов — резистин. Його назва відбиває вихідну думку про участь цього пептида в втрати чутливості до інсуліну. Проте, сьогодні висловлюються певний сумнів у таких властивості резистина і підкреслюється зміна рівня її продукції ході диференціювання адипоцитов [9].

Гораздо більше ясності щодо пептидів так званої ренин-ангиотензинной системи, що у нирках, а й інтенсивно секретируются жировій тканиною. До них належать самі ренин і ангиотензин I і II, і навіть їх рецептори, ангиотензиноген, ангиотензин-превращающий фермент та інших протеази. Сумарна функція даних пептидів зводиться до регуляції судинного тонусу і водно-минерального обміну, що є безпосередній стосунок до динаміці артеріального тиску. Інша їхня особливість, що зазвичай обговорюється значно менше, — впливом геть розвиток самої жировій тканини, включаючи перетворення преадипоцитов в адипоциты.

И жирова тканину, і психологічні чинники, секретируемые нею, однак пов’язані з освітою і формуватимуться обміном стероидных гормонів. Липофильность стероїдів пояснює їх розчинність в жирі і, накопичення в жировій тканини на досить значних концентраціях. З іншого боку, існує й інша сторона, в відповідність до якої стероїди утворюються і взаимопревращаются в жировій тканини активно, тобто. з допомогою присутніх у ній ферментів: ароматазы (перетворюючої андрогени в естрогени), деяких гидроксистероиддегидрогеназ (наприклад, 11 -, 17 — і трьохГСД) і стероид-5 -редуктазы (конвертирующей чоловічої статевої гормон тестостерон у його активне похідне дигидротестостерон). Так, 11 -ГСД 1-го типу каталізує в жировій тканини перетворення біологічно активного кортикостероида кортизону на більш активний кортизол, а 17 -ГСД — більш «слабких» фракцій андрогенів і естрогенів в їх понад потужні в біологічному сенсі похідні. Один із наслідків посиленою експресії 11 -ГСД і надлишкового дії кортикостероїдів — розвиток инсулинорезистентности, гіпертонії і ожиріння печінки. Навпаки, миші, позбавлені гена цього ферменту (нокаутные), виявляють хорошу чутливість до інсуліну і відсутність перелічених патологічних станів [9].

Наиболее помітна роль ароматазы в жировій тканини як «фабрики» естрогенів під час менопаузи, коли продукція цих гормонів в яєчниках істотно слабшає. Звідси випливає, що ожиріння в жінок цей період, зокрема, з подібного «эстрогенного ексцесу» стає чинником ризику у розвиток карцином ендометрію і молочної залози. Інша причина можливих онкологічних захворювань (як перелічених, а й раку товстої кишки, стравоходу, печінки, жовчного міхура, підшлункової залози, нирки тощо.) люди, котрі страждають ожирінням [2, 4, 11], — вже згадуваний синдром инсулинорезистентности. Він чітко асоційований з дією гормонів жировій тканини і привертає як до злоякісним пухлин, до великому числу інших неінфекційних захворювань людини.

С з іншого боку, з приводившихся раніше пояснень зрозуміло, чому, наприклад, ингибитор-1 активатора плазминогена служить чинником ризику виникнення патологій, а адипонектин, навпаки, «захищає» від нього. Частина адипокинов має і особистою впливом на пролиферацию клеток-мишеней, що у поєднанні з дією цих факторів «на» і «через» репродуктивну систему (приклад — лептин) додатково пояснює їх залучення в патогенез багатьох із перелічених патологічних станів.

Если узагальнити інформацію про гормонах жировій тканини (зокрема про згадуваних мимохіть чи взагалі не згадуваних), видно, що з них продукується переважно адипоцитами, а частина — «нежировым» компонентом адипозного органу [9]. Так, продукція лептина адипоцитами значимо перевищує таку для «нежирового матриксу», секреція адипонектина тими та інші приблизно однакова, а продукція ФНО і ИЛ-6 в жирових клітинах істотно (до 5−10 раз) слабше, ніж в нежировых. Отже, ступінь гетерогенності жировій тканини (співвідношення адипоцитов і неадипоцитов) далеко небайдужа на її ендокринної функції.

Знание обсягу окремих жирових депо і топографії жироотложения також представляє не лише академічний інтерес. Це було пов’язано насамперед із тим, що концентрація деяких адипокинов і активність низки ферментів вище в висцеральном жирі (що має вихід на систему портальної вени), інших, навпаки, — в підшкірному жирі, замыкающемся загальну циркуляцію (табл. 2). Освіта в жировій тканини пептидних і стероидных гормонів дозволяє говорити про нього як і справу своєрідному аналог яєчника, що у однаковою мірою є джерелом і статевих стероїдів, і пептидів (типу ингибина). «Подвійне забезпечення функцій» (приклад — згадуване різноспрямований вплив лептина і PAI-1, з одного боку, і адипонектина, з іншого, на инсулинорезистентность) він може розглядатися як важлива характеристика гормоноподібних продуктів, секретируемых жировій тканиною.

.

Quo vadis?

Итак, що далі і куди йти? По-перше, зрозуміло, що «клуб адипокинов» ще не закритий, позаяк кількість знайдених жировій тканини працюючих генів поки істотно перевершує відповідний список ідентифікованих у ній молекул. Зрозуміло, що перш ніж говорити про якісь впливах, необхідно мати чіткіше і повний уявлення про фізіології і патології ендокринної функції адипозного органу. Проте очевидно, що з перелічених чинників можуть і мають використовувати як превентивні і терапевтичні агенти, застосовні насамперед для боротьби з основними захворюваннями людини, асоційованими з ожирінням, схудненням і инсулинорезистентностью (атеросклерозом, СНІДом, деякими онкологічні захворювання тощо., див. вище). У тому числі знайдеться і відповідатиме фармакологічним препаратів, і сучасним варіантів біотерапії (включаючи геноі імунотерапію), в тому числі самим гормонів жировій тканини і модифікаторам наукової продукції. Тут можна, по аналогії, послатися на нещодавно виявлений у м’язової тканини гормон миостатин: позитивне вплив продемонстровано експериментально під час лікування низки миопатий. Кахексия і прибавка ваги, характерні для онкологічних хворих на різних клінічних ситуаціях (зокрема при хіміоі гормонотерапії), очевидно, супроводжуються змінами у секреції адипокинов, що мати як маркерное, і предсказательное значення.

Среди проблем, асоційованих з ендокринної функцією жировій тканини, слід виділити й дуже зване фетальное програмування (зв'язок спектра захворювань у дорослого життя особливостям внутрішньоутробної динаміки маси тіла, і з її наступним «нагоняющим» приростом), секулярный тренд (акцелерацию розвитку) і децелерацию (зниження швидкості приросту) провідних захворювань людини після досягнення певного віку (зазвичай 80−85 років). В усіх цих прикладах частка жиру у тілі, отже, відповідні ендокринні особливості може мати важливе, а то й вирішальне значення.

* * *

История наукового і клінічного пошуку нерідко йде з колу, тому й ми, описавши певну «жирову траєкторію», повернемося до початку.

В об'єднаному королівстві організму людини містер Ж., як нам бачиться, грає далеко ще не останню роль. Своєрідну «жирову подушку» (найчастіше увеличивающуюся у розмірі із віком, хоча й за експонентою), в жодному разі можна назвати пасивним баластом, потім дуже полюбляють посилатися в популярних виданнях. Саме «активна життєва позиція» містера Ж., його спроможність, як правило, для блага організму сприймати гормональні регуляторні сигнали і виробляти власні гормони дуже примітна.

Эффекты адипокинов, реализующиеся і местно, на відстані, нерідко перетворюють жирову тканину на «джина з пляшки», щойно долається верхня чи нижня кордон те, що прийнято називати нормою.

Одновременное настання доби трьох епідемій: неінфекційної (передусім, ожиріння, цукрового діабету 2-го типу, атеросклерозу, гормонозалежних новоутворень), инфекционно-вирусной (СНІДу, повернення туберкульозу тощо.) та соціальній (куріння, алкоголізму, наркоманії та інших.) ставить вивчення ендокринології жировій тканини до центру тієї майданчики, де сходяться і перетинаються інтереси різноманітних розділів внутрішньої медицини, епідеміології і статистики захворювань сучасного людини.

Список литературы.

1. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. // J. Clin. Invest. 2003. V.112. P.1785−1788.

2. Berstein L.M. Macrosomy, obesity, and cancer. N.Y., 1997.

3. Берштейн Л. Що вивчає топоэндокринология? // Природа. 1991. № 7. C.72−76.

4. Дильман В. М. Чотири моделі медицини. Л., 1987.

5. Дідів І.І., Мельниченка Г. А., Фадєєв В.В. Ендокринологія. М., 2000.

6. Ожиріння. Керівництво для лікарів / Ред. Н. А. Беляков, В. И. Мазуров. СПб., 2003.

7. Zimmet P. // J. Intern. Med. 2000. V.247. P.301−310.

8. Hirsch J. et al. // Med. Clin. North Amer. 1989. V.73. P.83−95.

9. Kershaw E.E., Flier J.S. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2004. V.89. P.2548−2556.

10. Matsuzawa Y. et al. // Horm. Res. 2003. V.60. Suppl.3. P.56−59.

11. Calle E.E. et al. // New Engl. J. Med. 2003. V.348. P.1625−1638.