Антиангінальні препарати

• Зміст
• антиангінальний ішемічний інфаркт міокард
• 1. Характеристика антиангінальних препаратів
• 2. Засоби, що знижують потребу міокарду в кисні і покращують його кровопостачання
• 3. Засоби, що знижують потребу міокарду в кисні
• 4. Засоби, що підвищують доставку кисню до міокарду
• Литература

1. Характеристика антиангінальних препаратів

Антиангінальні препарати використовують для лікування і профілактики важкого захворювання серцево-судинної системи — ішемічної хвороби серця (ИБС) і її ускладнень (інфаркт міокарду).

ІШЕМІЧНА ХВОРОБА СЕРЦЯ (ИБС) (синонім «коронарна хвороба серця») походить від терміну «ішемія» — затримувати, зупиняти кров. В результаті недостатнього вступу крові в клітинах сердечного м’яза порушуються метаболічні процеси, енергоутворення, знижується скорочувальна функція міокарду в зоні ішемії, з’являється біль. Перший документально зафіксований випадок прояву ИБС в 1870 році був розцінений, як медичний курйоз. До 1952 року це захворювання вже одне з найпоширеніших серед захворювань серцево-судинної системи.

Біль — найяскравіший клінічний прояв ішемії міокарду, її ще називають ангінною. Основний патогенетичний механізм ангінного болю — перевищення потреби міокарду в кисні над можливостями його доставки. Найчастіше доставка обмежується із-за звуження просвіту артерій, що живлять сердечний м’яз, атеросклеротичними бляшками або із-за спазму артерій. Залежно від тяжкості і тривалості ішемія може звестися до стенокардії, коли процес виражається больовим ангінним нападом (angina pectoris), або у важчому випадку привести до загибелі частини сердечного м’яза, тобто розвитку інфаркту міокарду або настання раптової коронарної смерті. Окрім названих форм ИБС може проявлятися різними порушеннями сердечного ритму, недостатністю кровообіги, при яких больові відчуття йдуть на другий план.

Ангінному болю властиві чіткі клінічні особливості, що дозволяють при правильному зборі анамнезу розпізнати її по розповіді хворого. Рекомендується при розпитуванні з’ясувати такі моменти: 1) характер больових відчуттів; 2) локалізацію; 3) умови виникнення; 4) тривалість больових відчуттів; 5) іррадіацію.

СТЕНОКАРДІЇ властиві стискаючі, такі, що давлять або пекучі болі, що локалізуються в загрудинній або передсердечній області зліва від грудини, виникають при фізичному навантаженні або емоційній напрузі, тривають 2−3, але не більше 10−15 мін і зникаючі зі зменшенням навантаження або припиненням її. Іррадіація, що найчастіше зустрічається, — ліва рука по ульнарному краю до мізинця, ліва лопатка, нижня щелепа.

Специфічна для стенокардії залежність толерантності до фізичного навантаження від погоди і часу доби. У холодну вітряну погоду хворої без зупинки може пройти, як правило, значно менша відстань, ніж в теплий день. Найбільш важкі для пацієнта уранішні години і дорога з будинку на роботу.

Структурно напад стенокардії характеризується поступовим наростанням болю і швидким її припиненням. На початку захворювання хворі, описуючи свої відчуття у момент нападу стенокардії, частіше говорять не стільки про біль, скільки про почуття дискомфорту в грудях (тяжкості, тиску або ніяковості). При спробі описати ці відчуття хворі прикладають руку, стислу в кулак, до області грудини, виражаючи цим жестом значно більше, ніж словами. Звідси назва симптому — «стислий кулак» .

При атиповій течії стенокардії замість больових відчуттів пацієнт може скаржитися на задишку або задуху, печію або напади слабкості в лівій руці. Правильно ці відчуття можна інтерпретувати, якщо враховувати, що згадані напади індукуються тими ж чинниками і виникають за тих же умов, в яких розвиваються і больові напади. Цінною діагностичною підмогою є характер зміни цих відчуттів у відповідь на прийом нітрогліцерину, як найпоширенішого засобу використовуваного при цій патології. Якщо вони швидко проходять після прийому нітрогліцерину, то їх слід розцінювати як еквівалент стенокардических проявів.

ІНФАРКТ МІОКАРДУ (ІМ) — ішемічна поразка (некроз) сердечного м’яза, обумовлена гострим порушенням коронарного кровообігу в основному внаслідок тромбозу однієї з коронарних артерій. Відповідно до сучасних уявлень, утворення тромбу ініціюється розривом або ерозією атеросклеротичної бляшки, порушенням цілісності ендотелію з подальшою адгезією в місці ушкодження тромбоцитів і формуванням тромбоцитарної «пробки». Подальші нашарування еритроцитів, фібрину і знову тромбоцитів в результаті фибрининдуцируемой агрегації пластинок забезпечують швидке зростання пристеночного тромбу і повну оклюзію просвіту артерії з формуванням некрозу. Нині немає неспростовних доказів ролі спазму коронарних артерій в розвитку ІМ. Проте тривалий спазм, ушкоджуючи цілісність ендотелію атеросклеротичної бляшки і утрудняючи кровотік, сприяє процесу тромбоутворення в коронарній артерії. Процес безповоротної деструкції із загибеллю клітин починається через 20−40 мін від моменту оклюзії коронарної артерії. Ішемічні зміни, а потім і інфаркт розвиваються в першу чергу в субендокардіальному відділі міокарду і поширюються кнаружи, врешті-решт стаючи трансмуральними. При цьому спочатку порушується функція розслаблення діастоли міокардіальних волокон, потім знижується систолічна скорочувальна активність. Услід за цим виникають ознаки ішемії на ЕКГ і, нарешті, клінічні прояви.

Описана низка послідовних подій, що відбуваються в результаті коронарної оклюзії, дістала назву «Ішемічний каскад» .

У шляхах корекції цієї патології можна виділити два основні шляхи:

1. Терапевтичний (медикаментозне лікування і профілактика).

2. Хірургічний.

Коронарна недостатність виникає при невідповідності між потребою серця в кисні і його кровопостачанням. Звідси слідує два основні принципи дії речовин, ефективних при стенокардії. Вони повинні або зменшувати роботу серця і тим самим знижувати його потребу в кисні, або підвищувати кровопостачання серця.

При детальному розгляді можна виділити чотири шляхи ліквідації ішемії міокарду.

1. Зниження опору коронарних судин.

2. Зменшення потреби міокарду в кисні за рахунок зниження його скорочувальної активності.

3. Перемикання з аеробного на анаеробний шлях отримання енергії.

Дія на процеси мікроциркуляції в міокарді, перерозподіл кровотоку від субепікарду до субендокарду.

Усі препарати використовувані при ИБС можна розділити на групи:

1. Засоби, що знижують потребу міокарду в кисні і покращують його кровопостачання:

· Органічні нітрати.

· Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію).

· Різні засоби.

2. Засоби, що знижують потребу міокарду в кисні.

3. Засоби, що підвищують доставку кисню до міокарду:

· Коронарорасширяющие засобу міотропної дії.

· Засоби, рефлекторного дейставия, усуваючі коронароспазми.

4. Засоби, вживані при інфаркті міокарду.

2. Засоби, що знижують потребу міокарду в кисні і покращують його кровопостачання

Ця група засобів включає органічні нітрати, блокатори кальцієвих каналів і амиодарон.

До препаратів групи органічних нітратів відноситься нітрогліцерин.

НІТРОГЛІЦЕРИН (Nitroglycerinum) .

У хімічному відношенні нітрогліцерин є тринітратом гліцерину. Cиноними: Angibid, Anginine [один з синонімів пармидина], Angiolingual, Angised, Angorin, Glyceryl trinitrate, Myoglycerin, Nitrangin, Nitrocardiol, Nitroglycerol, Nitroglyn, Nitromint, Nitrostat, Nitrozell, Trinitrin, Trinitroglycerol, Trinitrol та ін.

Безбарвна маслоподібна рідина. Погано розчинимо у воді, добре — в спирті, ефірі, хлороформі.

Для застосування в медичній практиці нітрогліцерин випускається у вигляді готових лікарських форм: а) розчин нітрогліцерину 1% (Solutio Nitroglусеrini 1% або Nitrogliсеrinum solutum); 1% розчин нітрогліцерину в спирті; прозора безбарвна рідина; б) пігулки нітрогліцерину (Тabulettае Nitroglycerini), що містять по 0,0005 г (0,5 мг) нітрогліцерину, що відповідає приблизно 3 краплям 1% розчину; в) розчин нітрогліцерину 1% в олії в капсулах (Solutio Nitroglycerini 1% оleosa in capsulis), що містять по 0,5 мг або 1 мг нітрогліцерину.

Ці лікарські форми застосовують переважно для купірування гострих нападів стенокардії. Для попередження нападів головним чином призначають препарати пролонгованої дії.

Для внутрішньовенного введення випускається спеціальна лікарська форма нітрогліцерину.

Нітрогліцерин легко всмоктується слизовими оболонками і шкірою, але погано — з шлунково-кишкового тракту, тому він значно ефективніше при сублингвальном застосуванні.

При сублингвальном прийомі (у вигляді розчину, пігулок або капсул), нітрогліцерин швидко проникає в кров. Ефект настає через 1 — 2 мін і триває 20 — 30 хв. При нанесенні на слизові оболонки у складі полімерних плівок, нітрогліцерин всмоктується повільніше, але діє триваліше. Ще повільніше всмоктується і длительнее діє нітрогліцерин при вживанні внутрішньо у вигляді спеціальних лікарських форм (Нитрогранулонг, Сустак та ін.). При внутрішньовенному введенні ефект розвивається швидко.

Залежно від лікарської форми і способу застосування, нітрогліцерин і його готові лікарські форми призначають для купірування або попередження нападів стенокардії.

Застосовують нітрогліцерин також при лівошлуночковій недостатності, у тому числі при інфаркті міокарду, іноді - при емболії центральної артерії сітківки ока.

Нітрогліцерин чинить гнітючу дію на симпатичний тонус посудин, робить вплив на судинний компонент болю. Разом зі зниженням опору коронарних і периферичних судин, нітрогліцерин зменшує венозне повернення крові до серця, сприяє перерозподілу кровотоку в міокарді на користь вогнища ішемії і зменшенню при інфаркті міокарду осередків ішемічного ураження, посилює інотропну функцію міокарду. Як і інші органічні нітрати, нітрогліцерин покращує метаболічні процеси в міокарді, зменшує потребу міокарду в кисні.

Нині 1% (спиртовий) розчин нітрогліцерину для сублингвального застосування використовують рідко. Частіше застосовують пігулки або капсули. При застосуванні 1% розчину наносять 1 — 2 краплі під язик або змочують 2 — 3 краплями невеликий шматок цукру і тримають його у роті (під мовою), не проковтуючи, до повного всмоктування.

Пігулки (½ — 1 пігулку) поміщають під язик і не проковтують (тримають у роті також до повного всмоктування).

Вищі дози 1% розчину нітрогліцерину для дорослих: разова 4 краплі, добова 16 крапель (відповідно 1, 5 пігулок разова і 6 пігулок добова).

Капсули теж тримають під мовою до повного розсмоктування, проте для прискорення ефекту можна роздавити капсулу зубами.

Частота і тривалість застосування крапель, пігулок і капсул залежить від частоти, інтенсивності нападів стенокардії, ефективності і переносимості. Зазвичай після купірування нападів переходять на прийом препаратів пролонгованої дії. При нерізко виражених спазмах іноді призначають нітрогліцерин (1 — 2% спиртовий розчин) всередину в суміші з ментолом або валідолом, настоянкою конвалії, красавки («Краплі Вотчала»).

У практиці невідкладної і швидкої допомоги (при інфаркті міокарду, гострої сердечної недостатності) призначають нітрогліцерин внутрішньовенно. До початку внутрішньовенного введення дають по 1 — 2 пігулки сублингвально через кожні 5 — 10 хв.

При застосуванні нітрогліцерину (і інших нітратів) в різних лікарських формах слід враховувати, що безперервний тривалий їх прийом приводить до розвитку толерантності, коли для досягнення передування антиангинального і гемодинамічного ефекту, потрібно збільшення дози, а іноді і частоти прийомів.

Розвиток толерантності до органічних нітратів пов’язаний, мабуть, з поступовим зниженням активності цГМФ і зменшенням утворення NО.

Оскільки хворим зазвичай доводиться дуже тривало користуватися нітратами, необхідно постійно контролювати ефективність терапії, ретельно регулювати дози, при необхідності їх збільшуючи, тимчасово (на декілька днів) відміняти прийом цих препаратів і замінювати їх антиангинальними препаратами інших груп.

При застосуванні препаратів нітрогліцерину часто виникає скороминущий головний біль, можливі запаморочення, пониження АТ (особливо при вертикальному положенні), а при передозуванні - ортостатичний колапс.

Протипоказання: крововилив в мозок, підвищений внутрішньочерепний тиск, виражена гіпотензія, а також закритоугольная форма глаукоми з високим внутрішньоочним тиском. При відкритовугільній глаукомі нітрогліцерин не протипоказаний.

Форми випуску: 1% розчин нітрогліцерину в спирті в склянках по 5 мл; пігулки, що містять по 0,0005 г (0, 5 мг) нітрогліцерину, в скляних трубках по 40 штук; 1% розчин в олії в капсулах (кулястої форми, червоного кольору) по 0, 5 і 1 мг в упаковці по 20 штук, а також ін'єкційні лікарські форми і препарати пролонгованої дії.

Зберігання: список Б; 1% розчин — в добре укупоренних склянках в прохолодному, захищеному від світла місці, далеко від вогню; пігулки — в захищеному від світла місці; капсули — в сухому, прохолодному, захищеному від світла місці, далеко від вогню. При роботі з нітрогліцерином слід дотримуватися обережності, оскільки може статися вибух, якщо значна кількість буде пролита і спирт випарується.

Слід остерігатися попадання розчинів нітрогліцерину на шкіру, оскільки препарат може всмоктатися і викликати головний біль.

Достовірність нітрогліцерину встановлюють по нитрат-ионам, які утворюються при гідролізі. Використовують як реактив розчин дифеніламіну, який нітратами окислюється до имониевой солі дифенилбензидина, що має блакитне забарвлення.

Для виявлення нітрогрупи в нітрогліцерині (як і в інших складних ефірах азотної кислоти) можна використати реакцію її відновлення до нітриту, який потім відкриває реакцією Грисса. Нітрогліцерин спочатку змішують з сульфаніловою кислотою і а-нафтиламином, розчиненим в 30%-ной оцтовій кислоті, а потім додають цинковий пил. В результаті реакції нітрогрупа відновлюється до нитрит-иона і утворюється діазосполука, яка, взаємодіючи з а-нафтиламином, перетворюється на азобарвник червоного кольору.

При дії на нітрогліцерин аніліном і сірчаною кислотою з’являється пурпурно-червоне фарбування, після додавання води що переходить в зелене.

Спиртову частину молекули ідентифікують у нітрогліцерину після обмилення розчином гідроксиду натрію. Гліцерин, що виділився, нагрівають з гідросульфатом калію. Утворюється акролеїн, що має характерний гострий запах:

Спиртовий компонент молекули нітрогліцерину може бути виявлений реакцією бензоїлювання (утворення ефірів бензойної кислоти після обробки хлористим бензоїлом). Що утворився трибензоат гліцерину має температуру плавлення 76 С.

Кількісно визначити вміст нітрогліцерину можна за допомогою реакції обмилення, яку виконують у присутності окисника (пероксиду водню). Один моль нітрогліцерину реагує з п’ятьма міллю гідроксиду натрію. Три з них йдуть на обмилення, а дві витрачаються на нейтралізацію тих, що утворюються мурашиною і оцтовою кислот:

Методика фотометричного визначення нітрогліцерину в лікарських формах грунтована на вимірі світлопоглинання (при довжині хвилі 410 нм) продукту взаємодії з фенол-2,4-дисульфокислотой. Вміст нітрогліцерину встановлюють за допомогою калібрувального графіку, побудованого при вимірі светопоглощения в тих же умовах реактиву з хімічно чистим нітратом калію. Нітрати з фенол-2,4-дисульфокислотой в аміачному середовищі утворюють забарвлену в жовтий колір орто-хіноїдну форму 6-нитрофенол-2,4-дисульфокислоти:

Проведеними дослідженнями (А.И. Гризодуб, Н.А. Казаринов) показано, що пігулки нітрогліцерину недостатньо стабільні при зберіганні. Головні причини нестабільності — сублімація нітрогліцерину і поглинання його укупоривающей ватою, а також міграція з пігулки в пігулку. Методами ТСХ, ГЖХ і Ик-спектроскопии встановлене, що разом з нітрогліцерином його лікарські форми містять домішки мононітрогліцерину (I), динитроглицерина (II) і диетиленгликольдинитрата (III):

В результаті проведених досліджень розроблені і включені у ФС на 1%-ние розчини і пігулки нітрогліцерину (по 0,0005 г) способи випробувань на наявність домішок I, II і III речовин з використанням методу ТСХ на пластинках «Силуфол» або АТСХ з люмінофором УФ-254. Після хроматографирования і прояву хроматограмм на них мають бути видні пляма нітрогліцерину (що відповідає стандартному зразку) і плями кожної з вказаних трьох домішок (не більше 1% кожній і не більше 2% в сумарному змісті).

До нітратів тривалої дії відносять також нитросорбит, еринит і деякі інші. Ефективність цих препаратів дещо нижча, ніж прологированних препаратів нітрогліцерину. При вживанні внутрішньо дія їх розвивається приблизно через 30 хвилин і триває 1−4 години.

К блокаторам кальцієвих каналів L-типа відноситься, ніфедипін, верапаміл, дилтіазем и др. препарати.

НІФЕДИПІН (Nifedipinе). 2,6-Диметил-4 — (2 '- нітрофеніл) — 1, 4-дигидропиридин-'З, 5дикарбоновой кислоти ефір диметилу.

Синоніми: Адалат, Кордафен, Кордипін, Корінфар, Нифангин, Нифекард, Аdаlat, Аdarat, Саlcigard, Соrdafen, Соrdipin, Соrinfar, Nifangin, Nifacard, Nifelat, Рrocardia та ін.

Відповідний вітчизняний препарат — фенигидин (Рhenyhydinum; Рhenigidin, Рhenihidin). Жовтий кристалічний порошок. Практично нерастворим у воді, важко розчинимо в спирті.

Ніфедипін (фенигидин) є основним представником антагоністів іонів кальцію — похідних 1, 4-дигидропиридина.

Препарат має антиадренергічну активність. Раніше вважали, що його терапевтична дія обумовлена послабленням симпатичних імпульсів, що поступають до кровоносних судин, серця і інших органів. Нині його відносять до антагоністів іонів кальцію, і він є одним з основних препаратів цієї групи.

Викликає розширення коронарних судин серця і збільшує коронарний кровотік; знижує потребу серця в кисні. При ішемічних процесах в міокарді препарат сприяє зменшенню диспропорції між потребою і постачанням серця киснем як шляхом збільшення кровопостачання, так і кращою утилізацією і економнішим витрачанням кисню, що доставляється.

Препарат зменшує скоротність міокарду, але у зв’язку з розширенням периферичних посудин і зменшенням судинного опору, сердечний викид істотно не міняється. Препарат пригнічує агрегацію тромбоцитів.

Чинить негативну інотропну дію, зменшує потребу міокарду в кисні. На відміну від Верапамілу не робить гнітючого впливу на систему серця, що проводить, і має слабку антиаритмічну активність. В порівнянні з Верапамілом сильніше зменшує периферичний судинний опір і значніше знижує АТ.

Препарат швидко всмоктується при вживанні внутрішньо. Максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через ½ — 1 ч після прийому. Має короткий період напіввиведення — 2 — 4 ч. Близько 80% виводиться бруньками у вигляді неактивних метаболитов, близько 15% - з калом. Встановлено, що при тривалому прийомі (2 — 3 мес) розвивається толерантність (на відміну від Верапамілу) до дії препарату.

Застосовують ніфедипін (фенигидин) в якості антиангинального засобу при ІХС з нападами стенокардії, для зниження АТ при різних видах гіпертензії, включаючи ниркову гіпертензію. Є вказівки, що ніфедипін (і Верапаміл) при нефрогенній гіпертензії уповільнює прогрес ниркової недостатності.

Застосовують також в комплексній терапії хронічної сердечної недостатності. Раніше вважали, що ніфедипін і інші антагоністи іонів кальцію не показані при сердечній недостатності із-за негативного інотропного ефекту. Останнім часом встановлено, що усі ці препарати завдяки периферичній вазодилататорному дії покращують функцію серця і сприяють зменшенню його розмірів при хронічній сердечній недостатності. Спостерігається також зниження тиску в легеневій артерії. Проте не слід унеможливлювати негативну інотропну дію ніфедипіну, необхідно проявляти обережність при вираженій сердечній недостатності. У саме останнім часом з’явилися повідомлення про недоцільність застосування ніфедипіну при артеріальній гіпертензії, у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку інфаркту міокарду, а також з можливістю збільшення ризику летальних кінців у хворих ішемічною хворобою серця при тривалому застосуванні иденфата.

Торкається це в основному застосування «звичайного» ніфедипіну (короткої дії), але не його пролонгованих лікарських форм і дигидропиридинов тривалої дії (наприклад, амлодипина). Питання цей, проте, залишається дискусійним.

Є дані про позитивний вплив ніфедипіну на церебральну гемодинаміку, його ефективності при хворобі Рейно. У хворих бронхіальною астмою значної бронхорасширяющего дії не відмічено, але препарат може застосовуватися у поєднанні з іншими бронхорасширяющими засобами (симпатоміметиками) для підтримувальної терапії.

Приймають ніфедипін (фенігідін) всередину (незалежно від часу прийому їжі) по 0,01 — 0,03 г (10 — 30 мг) 3 — 4 рази на день (до 120 мг на добу). Тривалість лікування 1 — 2 місяців і більше.

Для купірування гіпертонічного кризу (а іноді при нападах стенокардії) застосовують препарат сублінгвально. Таблетку (10 мг) поміщають під язик. Для прискорення ефект таблетку фенігідину разжевівают і тримають, не проглатівая, під язиком. При етом способі, хворі протягом 30 — 60 хв должни перебувати в положенні лежачи. При необхідності через 20 — 30 хв повторюють прийом препарату, іноді збільшують дозу до 20 — 30 мг. Після купірування нападів переходять на пероральне застосування.

Новітні результати дозволяють вважати сублингвальное застосування ніфедипіну недоцільним, у зв’язку зі збільшенням ризику проявів побічних ефектів дії, при швидкому підвищенні «піку» концентрації препарату в крові. Фенігідин (ніфедипін) зазвичай добре переноситься. Проте відносно часто спостерігаються почервоніння особи і шкіри верхньої частини тулуба, головний біль, ймовірно, пов’язаний зі зниженням тонусу церебральних судин мозку (головним чином ємнісних) і їх розтягуванням внаслідок збільшення припливу крові по артеріовенозних анастомозах. У цих випадках, дозу зменшують або препарат приймають після їди.

Можливі також серцебиття, нудота, запаморочення, набряк нижніх кінцівок, гіпотензія, сонливість. Протипоказання: важкі форми сердечної недостатності, синдром слабкості синусного вузла, виражена артеріальна гіпотензія. При помірній гіпотензії призначають препарат в зменшених дозах (0,01 г 3 рази в день) під обов’язковим контролем АТ.

Для іспітанія на справжність ніфедипіну і амлодипіну безилату використовують ІК-спектр, які повинні відповідати спектрами стандартних зразків.

УФ-спектр поглинання амлодипіну безилату в області від 300 до 400 нм має максимум поглинання при 360 нм (розчинник 0.1 М розчин кислоти хлороводородной в метанолі). УФ-спектр 0,002%-ного розчину ніфедипіну в етанолу в області 215−390 нм має максимум поглинання при 237 і 340 нм і мінімум поглинання при 218 і 282 нм.

Справжність ніфедипіну підтверджують також методом ТШХ на пластинках Кізельгель 60 в системі тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1 (70:20:10). Допускається наявність одного плями, відповідного положенню на хроматограмме плями свідка. Етот же метод використовують для визначення сторонніх домішок в амлодипіну (не більше 1%).

Розчин ніфедипіну в диметилформаміді після додавання спиртового розчину гідроксиду калію придбаває червоне фарбування (реакція на наявність нітрогрупи):

Для випробування достовірності ніфедипіну використовують реакцію гідрування нітрогрупи до аміногрупи (цинком у присутності хлороводородной кислоти) з подальшим діазотуванням і азосполукою з 1Ч- (нафтил)-етилендиамином. Методом ВЕЖХ встановлюють достовірність і виконують кількісне визначення ніфедипіну, порівнюючи пік, розчинів випробовуваного і стандартного зразків. Рухливою фазою служить система розчинників вода-ацетонитрил-метанол (50: 25: 25), детектують при довжині хвилі 237 нм, розрахунки виконують за стандартним зразком ніфедипіну.

Кількісний зміст ніфедипіну визначають також методом спектрофотометрії при довжині хвилі 340 нм, розчиняючи навішування в етанолі. Розрахунки виконують після виміру в тих же умовах оптичної щільності стан — дартного зразка. Розчини ніфедипіну слід готувати перед виконанням аналізу, зберігати і працювати з ними в темряві або при освітленні світлом з довжиною хвилі більше 420 нм.

Амлодипина безилат ідентифікують в пігулках методом ТСХ, порівнюючи хроматограмми випробовуваного і стандартного розчинів. Зміст амлодипина безилата виконують методом спектрофотометрії після витягання 0,01 М розчином хлороводородной кислоти в метанолі, вимірюючи оптичну щільність при довжині хвилі 360 нм. Розрахунки виконують після паралельного виміру оптичної щільності стандартного зразка в тому ж розчиннику. Кількісне визначення амлодипина може бути виконане методом ВЕЖХ подібно до ніфедипіну, шляхом порівняння площ піків випробовуваного і стандартного зразків.

До групи різних засобів, що мають антиангинальной активність відноситься амиодарон.

Аміодарон є основним представником антиаритмічних препаратів III групи. Спочатку амиодарон був запропонований в якості коронарорасширяющего (антиангинального) засобу для лікування хронічних форм ИБС. Надалі були виявлені його антиаритмічні властивості і нині його широко застосовують в якості високоефективного антиаритмічного препарату. Проте як антиангинальное засіб амиодарон значення не втратив.

Антиангинальное дія амиодарона обумовлена частково його спазмолітичною (судинорозширювальним) і антиадренергічною дією. Він робить гальмівний вплив на a і bадренорецептори серцево-судинної системи, не викликаючи повної їх блокади. В той же час він підвищує тонус симпатичної нервової системи. Препарат зменшує опір коронарних судин серця і збільшує коронарний кровотік, урежает сердечні скорочення, зменшує потребу міокарду в кисні, сприяє збільшенню енергетичних резервів міокарду (збільшує зміст креатининсульфата, аденозину і глікогену). Він дещо знижує периферичний судинний опір і системне АТ.

Для іспітанія справжності аміодарону використовують ІК-спектроскопію, УФ-спектрофотометрії. а також методи ТШХ і ВЕЖХ. Порівнюють ІЧ-спектр іспітуеміх речовин і стандартних зразків, знятих у дисках з бромідом калію в області 4000−400 см-1. Вони повинні повністю збігатися. Хроматограмме іспітуемого і стандартного розчинів аміодарону, отримані на пластинках силікагелю, не повинні відрізнятися по розташуванню і інтенсивності забарвлення основного плями (в УФ-світлі). Должни також збігатися часи утримування аміодарону та його ДСО при віполненіі аналізу методом ВЕЖХ.

Для випробування достовірності використовують кольорові реакції. Якщо помістити в пробірку амиодарон. додати дихромат калію і концентровану сірчану кислоту, накрити пробірку фільтрувальним папером, змоченим розчином дифенилкарбазида в оцтовій кислоті, то папір забарвлюється у фіолетово-червоний колір.

Аміодарон випробовують на наявність хлорид-иона.

Для випробування на чистоту амиодарона використовують різні методи. Наявність домішки йодидів визначають фотоколориметричним методом по інтенсивності поглинання випробовуваного і стандартного розчинів при довжині хвилі 420 нм після дії розчином йодата калію в кислому середовищі. Домішки споріднених по структурі з'єднань (не більше 0,5%) і домішка (2-хлоретил) -диетиламина (не більше 0,2%) визначають методом ТСХ. Залишкові розчинники ацетон (не більше 0,5%), метиленхлорид (не більше 0,01%) визначають методом ГЖХ з плазмово-іонізаційним детектором.

Кількісне визначення амиодарона (по НД) виконують методом нейтралізації. Навішування розчиняють в суміші етанолу і 0,01 М розчину хлороводородной кислоти. Титрують з використанням потенціометра 0,1 М розчином натрію гідроксиду. Об'єм титранта, що пішов на титрування, встановлюють на кривій потенціометра між двома точками перегину.

Кількісне визначення аміодарону можна виконали методом ВЕЖХ. При визначенні використовують рухому фазу вода-ацетонітрил-тетрагідрофуран (60:35:5). Детектують при довжині хвилі 254 нм, порівнюючи зі стандартним розчином аміодарону в метанолі.

3. Засоби, що знижують потребу міокарду в кисні

Основними представниками етой группи є-адреноблокатори. Антиангінальний ефект їх обумовлений блоком-адренорецепторів серця і усуненням адренергічних впливів. Ето проявляється в зменшенні частоти і сили серцевих скорочень. Робота серця зменшується, у зв’язку з чим падає потреба міокарда в кисні. Гіпотензивний ефект-адреноблокаторів також сприяє розвантаженню серця, коронарного кровообігу не поліпшується і навіть може трохи ухудшіьться. Таким чином, виник при стенокардії дисбаланс між потребою в кисні і його доставкою усувається за рахунок зниження потреби міокарда в кисні. Певне фрмакотерапевтіческое значення має також вплив-адреноблокаторів на ЦНС, що проявляється у вигляді анксіолітичної ефект.

Для лікування стенокардії використовують-адреноблокатори невибіркового дії (анаприлін) та 1-адреноблокатори (талінолол, метопролол, атенолол. Вельми доцільне застосування-адреноблокаторів спільно з нітратами, так як ето дозволяє усунути ряд неблагоприятних ефектів кожної з груп.

ТАЛІНОЛОЛ (Таlinololum). (#)-1-[пара (3-трет-Бутиламіно-2-оксипропокси)-феніл]-3-циклогексилсечовина, або 1-[4- (3-циклогексилуреїдо)-фенокси]-2-окси-3-трет-бутиламінопропан.

Синоніми: Корданум, Соrdanum.

Кардиоселективний bадреноблокатор. Чинить помірну негативну інотропну і хронотропну дію на серце, не впливає на bадренорецептори бронхів. Має гіпотензивну дію, не викликаючи ортостатичної гіпотензії. Чинить антиаритмічну дію при синусовій тахікардії і при суправентрикулярних і шлуночкових порушеннях ритму. Призначають при стенокардії, артеріальній гіпертензії, порушеннях сердечного ритму (суправентрикулярная і шлуночкова екстрасистолія, пароксизмальна тахікардія, трепетання і мерехтіння передсердя, шлуночкова тахікардія) .

Приймають внутрішньо, починаючи з 0, 05 г (1 драже) 3 рази на день. При необхідності збільшують дозу до 2 драже 3 рази на день. Максимальна добова доза 400 — 600 мг.

Можливі побічні явища: почуття жару, запаморочення, нудота, блювота. Протипоказання такі ж, як для інших bадреноблокаторов. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату вагітним.

Основними методами встановлення достовірності похідних гидроксипропаноламинов є ГИКі УФ-спектрофотометрия. ИК-спектри по смугах і інтенсивності поглинання повинні повністю співпадати із спектрами стандартних зразків або з тими, що додаються до НД малюнками спектрів.

УФ-спектр розчину пропранололу гідрохлориду в метанолі повинен мати максимум поглинання при 290, 306 і 319 нм, розчин атенололу в суміші етанол-0, 01 М розчин хлороводородной кислоти — максимум поглинання при 275 і 282 нм і мінімум — при 252 і 278 нм, розчин тимололу малеату в 0,05 М сірчаної кислоти — максимум при 295 нм, розчин флуоксетину гідрохлориду в метанолі - при 227 нм. Наявність тимололу малеату в очних краплях і флуоксетину гідрохлориду в капсулах встановлюють по відповідності максимумів і мінімумів УФ-спектрів зі спектрами відповідних розчинів PCO. Ідентифікацію зазначених лікарських речовин проводять також методом ВЕЖХ (за часами утримування).

Достовірність пропранолола гидрохлорида можна підтвердити (ФС) по температурі плавлення основи пропранолола (від 92 до 97 С). Основу осаджують гідроксидом натрію, витягають ефіром і відганяють ефір на водяній лазні.

Розчини пропранолола і флуоксетина гидрохлоридов дають позитивну реакцію на хлориди, а тимолола малеата — на малеїнову кислоту. Основу тимолола витягають ефіром в лужному середовищі, після чого водну фазу кип’ятять з бромистою водою. До розчину мезодибромянтарной кислоти, що утворився, додають резорцин і концентровану сірчану кислоту. Після нагрівання на водяній лазні впродовж 15 мін виникає синювато-чорне фарбування.

Кількісне визначення пропранолола гидрохлорида і атенолола по ФС виконують методом неводного титрування, використовуючи як розчинник крижану оцтову кислоту, титранта — 0,1 М розчин хлорної кислоти і індикатор кристалічний фіолетовий. Оскільки пропранолол є гидрохлоридом, його титрують у присутності ацетату ртуті. Кінцеву точку при титруванні атенолола встановлюють візуально або погенциометрически із скляним індикаторним електродом. Тимололу малеат визначають, використовуючи як розчинник крижану оцтову кислоту. Точку еквівалентності встановлюють потенціометрично, використовуючи платиновий і каломельний електроди або титрують (по МФ) 0,1 М хлорною кислотою (індикатор 1-нафтолбензеин). Для кількісного визначення, в т. ч. і в лікарських формах, використовують метод ВЕЖХ, оцінюючи зміст по площах піків досліджуваного і стандартного розчинів. Умови виконання аналізу мають відмінності. Атенолол визначають, використовуючи рухливу фазу гептансульфонат динатрийфосфат-дибутиламин (фосфорна кислота до рН 3). Для визначення флуоксетина гидрохлорида використовують рухливу фазу розчин триетиламина-тетрагидрофуран-метанол (6: 3: 1). У обох випадках детектування здійснюють при довжині хвилі 226 нм (атенолол), 227 нм (флуоксетин). Похідні гидроксипропаноламинов слід зберігати в сухому, захищеному від світла місці в добре укупоренной тарі, при кімнатній температурі; пропранолола гидрохлорид і атенолол — за списком Б.

4. Засоби, що підвищують доставку кисню до міокарду

Ця група включає препарати, що розширюють коронарні судини або усуваючі коронароспазми. Механізми їх дії різні. Вони можуть бути безпосередньо связанни з впливом на гладкі м’язи посудин або опосередковані через гуморальні або нейрогенні впливи.

А) Коронарорасширяющие засоби міотропної дії. До цієї групи препаратів відноситься дипиридамол.

ДИПІРИДАМОЛ (Dipyridamolum). 2, 6-Бис-[біс- (bоксиетил)-амино]- 4, 8-ди-Nпиперидино-пиримидо (5, 4 — d) піримідин.

Синоними: Курантил, Персантин, Anginal, Antistenocardin, Apricor, Cardioflux, Coribon, Corosan, Coroxin, Curantyl, Dilcor, Dipiridamole, Dirinol, Novodil, Padicor, Peridamol, Persantin, Stenocardil, Trancocard, Vadinar, Viscor и др. Желтий кристаллический порошок. Трудно растворим в воде.

Дипіридамол був спочатку запропонований в якості коронарорасширяющего (антиангинального) засобу. За експериментальними даними, препарат розширює коронарні судини, збільшує об'ємну швидкість коронарного кровотоку, покращує постачання міокарду киснем. Підвищує толерантність міокарду до гіпоксії. При порушенні кровообігу в основних коронарних судинах, препарат сприяє поліпшенню кровообігу в колатеральній судинній мережі. Під його впливом зменшується також загальний периферичний опір, дещо знижується системне ПЕКЛО, покращується мозковий кровообіг.

У механізмі судинорозширювальної дії дипиридамола істотну роль грає посилення утворення аденозину, одного з учасників ауторегуляции коронарного кровотоку. Дипіридамол є конкурентним інгібітором аденозиндезаминази — ферменту, що розщеплює аденозин. Важливою особливістю дипиридамола можна назвати його здатність гальмувати агрегацію тромбоцитів і перешкоджати утворенню тромбів в посудинах. Мабуть, препарат стимулює біосинтез простацикліну і гальмує синтез тромбоксанов.

Як коронарорасширяющае засіб дипиридамол має нині обмежене застосування. Використовується іноді при хронічній ішемічній хворобі серця.

Вживають внутрішньо (натщесерце за 1 ч до їди) по 0,025 — 0, 05 г (1 — 2 драже по 0,025 г) 3 рази в день. У важчих випадках по 0, 225 г (225 мг — 3 драже по 0,075 г) в добу в 3 прийоми. Курс лікування триває від декількох тижнів до декількох місяців. В основному застосовують як антиагрегаційний засіб для попередження післяопераційних тромбозів, при інфаркті міокарду, порушеннях мозкового кровообігу. Є дані про поліпшення під впливом дипиридамола показників реологій і функції нирок у хворих хронічним гломерулонефритом.

Дипіридамол впливає на метаболізм арахидоновой кислоти і сприяє збільшенню продукції простацикліну в стінках судин. По антиагрегаційній активності дипиридамол поступається тиклопидину, близький до ацетилсаліцилової кислоти. В той же час він краще переноситься, чим ацетилсаліцилова кислота, не чинить ульцерогенної дії.

Б) Засобу рефлекторної дії, усуваючі коронароспазми.

Таким препаратом є валідол.

ВАЛІДОЛ (Vаlidоlum).

Розчин ментолу 25% в ментиловом ефірі ізовалеріянової кислоти. Прозора масляниста безбарвна рідина із запахом ментолу. Дуже легко розчинимо в спирті. Практично нерастворим у воді.

По дії близький до ментолу. Робить заспокійливий вплив на центральну нервову систему, має так само помірну рефлекторну судинорозширювальну дію, діючи на рецетори слизової оболонки порожнини рота.

Принимают по 4 — 5 капель при легких приступах стенокардии, неврозах, истерии, а также как противорвотное средство при морской и воздушной болезни. Наносят на кусочек сахара и держат во рту до полного рассасивания. Випускается также в виде таблеток, содержащих валидол (0,06 г, что соответствует 3 каплям) и сахар, и в виде капсул светло-желтого цвета, содержащих по 0,05 или 0,1 г препарата. Капсулу с валидолом держат во рту (под язиком) до полного растворения. Разовая доза для взрослых: 1- 2 капсули по 0,05 г или 1 капсула по 0,1 г; суточная доза — обично 4 капсули по 0,05 г или 2 капсули по 0,1 г. При необходимости суточная доза может быть увеличена.

При прийомі валідолу в одиничних випадках можливі легке нудить, сльозотеча, запаморочення; ці явища зазвичай швидко проходять самостійно.

Для идентификации валидола ФС рекомендуют цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Наблюдается появление желтого окрашивания, которое при добавлении води переходит в малиново-красное (тимол етой реакции не дает). Реакция основана на окислении и взаимодействии активированной метиленовой группы с ароматическим альдегидом:

У валідолі кількісно визначають зміст ментолового ефіру ізовалеріянової кислоти, обмилюючи його 0,5 М спиртовим розчином гідроксиду калію (кип'ятять 5 ч із зворотним холодильником):

Избыток гидроксиду калію отгитровывают 0,5 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор фенолфталеин). Проведеними дослідженнями методом ГЖХ (Н.С. Євтушенко) встановлено, що валідол являє собою більш складну за складом суміш, яка містить крім 22,2−25,7% ментолу і 52,7−55,7% ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти також 17, 4−18,9% ментиловому ефірі 2-метілмасляной кислоти і 2,2−5,9% вуглеводнів ментенового ряду:

З використанням методу внутрішнього стандарту розроблені методики одночасного випробування на достовірність, чистоту і кількісного визначення кожного з компонентів, що входять до складу валідолу. Методики включені у ФС на валідол. У валідолі при випробуванні достовірності встановлюють методом ГЖХ наявність усіх вказаних компонентів, порівнюючи відносні часи утримування валідолу і модельної суміші. Відносний час утримування ментолу приймають за одиницю.

При випробуванні на чистоту валідолу загальний зміст домішок не має бути більше 6%. Допускається присутність ментену-1, ментену-2, ментену-3, а також інших неідентифікованих домішок. Їх зміст визначають по сумі площ піків усіх домішок по відношенню до суми площ піків усіх компонентів. При кількісному визначенні так само розраховують зміст ментолу (17−28%) і суми ментилових ефірів ізовалеріяновою і метилетилоцтовою кислот (68,5−75%).

1. Харкевич Д. А., Фармакология.- М.:ГЕОТАР Медиа, 1999.

2. Крилов Ю. Ф., Фармакология.- М.: Политех — 4, 1999.

3. Фармацевтична хімія. Підручник для студентів вищ. фармац. начальних закладів і фарм. фак. вищих мед. навчальних закладів III-IV рівня акредитації / За заг. ред. П. О. Безуглого. — Вінниця: Нова книга, 2008. — 560 с.

4. Арзамасцев А. П. Фармакопейний анализ — М.: Медицина, 1971.

5. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 частях. Часть 1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. — М.: Висш. шк., 1993. — 432 с.

6. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. — 384 с.

7. Вельтищев Ю. Е., Справочник практического врача. — С-Пб.: Печатний двор, 1992.