Причини виникнення мутацій

Мутации делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около 10^-9 — 10^-12 на нуклеотид за клеточную генерацию организма.

Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.

Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК, транскрипции и генетическая рекомбинация [12].

Спонтанные мутации

Спонтанные (самопроизвольные) мутации возникают без видимых причин, их принято рассматривать как результат ошибок генетических процессов: репликации, репарации и рекомбинации ДНК. Это означает, что процесс возникновения новых мутаций находится под генетическим контролем организма. Например, известны гены-мутаторы и гены-антимутаторы, которые повышают или понижают частоту других мутаций [13]. Можно выделить три фактора, приводящие к спонтанным мутациям: наличие таутомерных форм оснований ДНК, спонтанное дезаминирование метилированных цитозиновых и окисление гуаниновых нуклеотидов.

Рис. 1.1 Нормальные и таутомерные формы азотистых оснований ДНК

Главной причиной ошибок репликации является существование оснований ДНК в различных таутомерных формах (рис. 1.1). Например, аденин в редкой иминоформе спаривается с цитозином, а не с тимином. Другая — что при последующей репликации приводит к транзиции, причина — неисправленные ДНК-полимеразой ошибки репликации. Ошибки в работе ДНК-полимераз приводят к неправильной вставке с частотой 1 на 105 нуклеотидов. Дезаминирование метилированного цитозина превращает его в тимин. Метилирование ДНК — распространенная эпигенетическая модификация, в результате которой динуклеотиды избирательно модифицируются. Однако метилцитозин отличается нестабильностью, и может произойти его спонтанное дезаминирование, которое превращает его в тимин (рис. 1.2.) [14].

• а) этап метилирования;
• б) этап дезаминирования

Из-за тепловых флуктуаций в каждой клетке человека ежесуточно происходит примерно 100 реакций дезаминирования метилированного цитозина. В результате дезаминирования метилцитозина в ДНК появляется дефект (неспаренные основания G-T), который индуцирует систему репарации. Разрешение ситуации может быть двояким: восстановление последовательности пары G-C или возникновение мутации при следующей репликации (замена пары G-C на А-Т) (рис. 1.3). Хотя ферменты репарации с большей вероятностью удаляют тимин и восстанавливают исходную последовательность, мутации тем не менее возникают очень часто [9].

Рис. 1.3 Транзиция GCAT в результате дезаминирования метилированного цитозина

Окисление гуанина происходит свободными радикалами кислорода. Клетка за один день поглощает 1012 молекул кислорода, из которых около 1% превращаются в свободные радикалы (активные формы кислорода), способные модифицировать ДНК. За одни сутки 20 тыс. нуклеотидов повреждаются свободными радикалами. При окислении свободными радикалами гуанин превращается в 8-оксигуанин (рис. 1.4).

Последний в процессе репликации присоединяет вместо цитозина тимин, в результате чего пара GC в молекуле ДНК замещается парой АТ (рис. 1.5).

Рис. 1.5 Транзиция GC АT в результате окисления гуанина в 8-оксигуанин

На спонтанный мутагенез существенно влияют следующие структурные факторы: наличие прямых и обратных повторов, образующих горячие точки мутирования.