Література - Патофізіологія (захворювання печінки)

— 3 ;

1. Гальперин Э. И., Семяндяева М. И., Неклюдова Е. А. Недостаточність печени.-М.: Медицина, 1978.-328 з. 2. Алажиль Д., Одьевр М. Захворювання печінці та жовчних шляхів в дітей віком: Пер. з англ.-М.: Медицина, 1982.-486 з. 3. Блюгер А. Ф., Новицький І.Н. Практична гепатология.-М.:

Медицина, 1984. 405 з. 4. Мусил Я. Основи біохімії патологічних процесів: Пер. з чешск.-М.: Медицина, 1985.-430 з. 5. Логінов О.С., Блок Ю. Е. Хронічні гепатити і цирози печени.-М.: Медицина, 1987.-270 з. 6. Хазанов А.І. Функціональна діагностика болезнй печени.-М.: Медицина, 1988.-304 з. 7. Класифікація і діагностики внутрішніх болезней.

Під ред. А. Д. Куимова, Новосибірськ, 1995 — 107 — 114 з. 8. Klinische Pathophysiologie. Stuttgert — New York, 1987 ;

864 — 900 з. .

— 4 ;

Для своєї життєдіяльність організм постійно потребує у впровадженні різних речовин із довкілля. Основна маса цих речовин, у складі їжі вступає у желудочно-кишечный тракт, що й відбувається їх расщипление і наступне всмоктування. Ці речовини може мати кислу і лужну природу, мати біологічну активність, мати антигенні властивості, нарешті, бути токсичними. У процесі розщеплення багатьох речовин утворюються токсичні проміжні продукти. Тим самим було, безпосереднє надходження цих речовин, у загальний кровотік призвело б до серйозним последствиям.

Власне між шлунково-кишковим трактом і внутрішньої середовищем — системою крові, лімфи і тканинної рідини, знаходиться печінку — гепато-билиарной система. Саме і происходить переважна більшість біохімічних процесів, спрямованих для підтримки сталості внутрішнього среды.

Печінка виконує різноманітні функції, тому нарушение її діяльність тягне у себе ряд патологічних изменений в організмі. При патології печінки, з одного боку, порушується травлення, розвивається інтоксикація, змінюється судинний тонус, знижується згортання крові, порушується кровотворення, імунологічна реактивність. З іншого сторони, захворювання, пов’язані з инфекционно-токсическими факторами, нарушениями дієти, призводять до розвитку пат ологии печінки. Тому знання причин, викликають патологію печінки, патологічних процесів, що відбуваються у ній, необходимо, щоб правильно оцінити й передбачити усе різноманіття змін, наступаючих в організмі під час захворюваннях печени.

БУДОВА І ФУНКЦІЇ ПЕЧЕНИ.

Відповідно до сучасними уявленнями, печінку дорослих высшых хребетних є сложноразветвленный орган ацинарного будівлі. Структурно-функциональной единицей органу є прості ниркові ацинусы-мельчайшие разнокалиберные долі паренхемы, мають форму шовковичної ягоди, орієнтованих навколо дрібних термінальних розгалужень воротньої вени і термінального ділянки печінкової артерії. Разом із нею минають і початкові ділянки дрібних желчных протоков, так звані внутрипеченочные жовчні ходи чи дуктулы.

У соотвецтвии з реально існуючими умовами кровозвернення до паринхеме слід розрізняти три зони печінкових клітин на простому ацинусе, які відрізняються умовами своєго існування, функціями і строением.

Перша зона представлена клітинами, які у оптимальных умовах кровообігу. Але водночас, клітини цієї зони перші й найбільше входять у контакт з різними шкідливими чинниками. Т. к клітини першої зони ацинуса першими зустрічаються з кров’ю воротньої вени, всі вони хорактеризуются особливо високої активністю распираторных окислительныхферментов циклу Кребса, наиболее високими покизателями энергитического потенціалу, вуглеводного обміну (проежде всього глюконеогенеза), максимальним накопиченням лабильногогликогена в цитоплазмі, а деяких випадках й у ядрі, а також високим урнем білкового обмена.

Умови існування печінкових клітин принаймні удаления від осьового синусоїда ацинуса поступово погіршуються й у найменш вигідних услвиях знаходиться кожна клітина третьої зоны-зоны циркуляторной периферії ацинуса, оказываясь цим наимение резистентними до будь-яких ушкодженням. Через клітини третьої зони протікає кров з відносно бідним змістом кислолорода і поживних речовин, тому в цих клітин найбільш виражені процеси синтезу основних «експортованих «клітиною білківальбуміну, фібриногену, та інших. У цих клітин дуже високий рівень гликолитических процесів. Гепатоцити цієї зоны насамперед накопичують різні печіночні пигменти, здебільшого містять ліпіди. У цих клітинах раніше виробляли усього і найчастіше формуються липидные накопичення. Процеси активного респіраторного окислення у клітинах третинуїй зони виражені значно слабее.

Складність функції печінці та переважання у яких синтетических і клиренсных функцій обумовлює ряд особливостей будівлі епітеліальної паринхемы. Печіночні клітини располагаются переплетеними однорядными пластинами, завдяки чому микроциркулярное русло синусоїди безпосередньо сопрекасается з кожним паринхиматозной клітиною. паринхемотозной клетдідька лисого. Максимальному полегшенню обміну між кров’ю і гепатоцитом сприяє своєрідне страение стінок печінкових синусоидов, яка має властивої капілярам інших органів базальної мембраны. Стенка побудована з поряд лежачих на каркасі ретикулярних волокон купферовских клітин, між краями які є щелевые пространства. Между купферовскими клтками і гепатоцитами є вільне простийранство — простір Десси, яке заповнене гликокаликсом. На поверхні гепатоцита, обращенной в п ространство Десси, є микроворсинки, які збільшують обмінні можливості за українсько-словацьким кордоном кровь-гепатоцит.

Виведення продуктів зовнішньої секреції печінкових клеток-желчи здійснюється з боку іншого — билиардного полюси гепатоцита в жовчні капіляри. Вони уявляють зібій щелевидные ходи між двома чи трьома клітинами. Т.о.желчные капіляри немає власних клітин. Вони герметически замкнуті спеціальним замикаючим апаратом, связывающим з їхньої краю зовнішні клітинні мембрани сусідніх гепатоцитов.

Экзокринная і ендокринна (чи метаболічна) функції печінки ввозяться основному одними і тим самим клітинами — гепатоцитами. Вони отвецтвенны що за утворення і виділення жовчі, і навіть замногочисленные перетворення веществ, поступающих з кров’ю в печінку. На цей час відомо більш 500 метаболічних функцій печени.

Схематично можна виділити такі основні функції печени:

1.Белковый обмен.

2.Углеводный обмен.

3.Липидный обмен.

4.Обмен витаминов.

5.Водный і мінеральний обмен.

6.Обмен жовчних кислот і желчеобразование.

7.Пигментный обмен.

8.Обмен гормонов.

9.Детоксицирующая функция.

БІЛКОВИЙ ОБМЕH.

Участь печінки в білковому обміні включає у собі ряд функций:

1. Синтез белка.

2. Розпад белка.

3. Переаминирование і дезаминирование аминокислот.

4. Освіта сечовини, глютамина і креатина.

5. Специфічний обмін деяких аминокислот.

Синтез білків здійснюється, передусім, з свободных амінокислот, які у обмінний фонд печінки з трьох источников:

1) екзогенні вільні амінокислоти, вступники з кровю воротньої вени з кишечника;

2) ендогенні вільні амінокислоти й інші продукти ендогенного білкового распада;

3) амінокислоти, які утворюються у процесі обміну з углеводов і жирних кислот.

Дорослі людей вагою тіла близько 70 кг 12 кг відносяться до білків, у тому числі 200−300 р. щодня підлягають расходу і неосинтезу. У тому числі білки мускулатури становлять 53% і білки печінки 20%. Після мускулатури печінку — орган з наиболее інтенсивним синтезом білка. Печінка синтезує з аминокислот щодня 50 р. білка, у тому числі 12 р. ставляться до альбумину.

У печінки синтезуються все альбумины, 90% альфа1-глобулинов (альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-антитрипсин), 75% альфа2-макроглобулинов (церулоплазмін, альфа2-антитромбин, альфа2-макроглобулин) і 50% вета-глобулинов (гемопексин, трансферин, вета2-микроглобулин, значительное до личество ліпопротеїдів). У разі патології печінку може синтезувати і гамма-глобулины.

З іншого боку, печінку синтезує дуже багато прокоагулянтів (фибриноген, протромбин, проконвертин, проакцелерин і антигемофильные факторы).

Підтримка постійного аминокислотного складу крові є також однією з основних функцій печени. Вслучае недостка який або амінокислоти з допомогою переаминирования і дезаминирования осущесществляется поповнення цього недостатка. Спектр амінокислот, подвозимых у крові портальної вени в печінку, зазнає у печінці зміни, оскільки аминокислоти частково можуть розпадатися до сечовини, частково участвуют в біосинтезі білків чи глюкози, частково проходить чогорез печінку незміненими. Бо у печінки переважно розпадаються ароматні амінокислоти (фенилаланин, тирозин і метіонін), в мускулатуру розпадаються переважно амінокислоты з розгалуженою ланцюгом (валин, лейцин чи изолейцін), кров печінкової вени містить щодо більш високий рівень амінокислот з розгалуженими ланцюгами, по сравнению з кров’ю воротньої вены. Аминокислоты з розгалуженими ланцюгами в мускулатуру й у головному мозку служать щоб одержати энергии. Напротив, ароматические амінокислоти, які конкурируют з амінокислотами з розгалуженими ланцюгами за транскравці системи в гематоэнцефалическом бар'єрі, перетворюються в нейротрансмиттеры. Обезвреживание аміаку в головному мозку осягається через освіти глютамина з глютамата. Глютамин з кров’ю транспортується до нирок і до печінки, і служить в нирках як субстрату виведення аміаку в мозку, следовательно, для регуляції кислотно-лужної рарновесия з допомогою почек. В печінки відбувається зневоднення аміаку з глютамина через цикл мочевины. Образование мочевины є певну щабель знешкодження сечовини у печінці, оскільки сечовина виділяється з сечею, і освіту сечовини є необратимым.

Знешкодження аміаку й третя функція печінки регулятором величини рН.

Біосинтез сечовини і глютамина є важнейшую можливість знешкодження аміаку печенью. Синтез мочевины відбувається у печінки, в циклі сечовини, відкритому Krebs і Henseleit (46).Глютамин утворюється під час перенесення аміаку з глютамата у вигляді глютаминсинтетазы. Отщепление іонів гаммония від глютамина виробляється у вигляді глютаминазы. Синтез і розщеплення глютамина відбувається спільно в глютаминовому цикле. В відповідність до концепцією метаболічного зонирования печінкового ацинуса цикл сечовини і реакція глютаминазы глютаминового циклу локалізується в перипортальной зоне, тоді як глютаминсинтетазы глютаминового циклу перебуває у перивенозной зоні (32)(рис. 34.5).Поскольку фермент, визначальний швидкість циклу сечовини, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза має незначительное спорідненість з іонами амонію (Кm=1−2мМ/л), порівняно з перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового циклу (Кm=0,3мМ/л), знешкоджує лише за високих кінцентрациях амонію в циклі мочевины. Ионы аміаку, які знешкоджуються при струмі перипортальной крові від перипортального в перивенозном напрямі не через цикл сечовини, відбувається внаслідок високого спорідненості глютаминсинтетазы до аміаку ще перивенозной зоні печінкового ацинуса. Таким чином, аміак в фізіологічних концентрацією портальної крові (0,3мМ/л) знешкоджується з освіти мочевины, а також із допомогою синтезу глютамина.

Бо за синтезі сечовини у печінці, поруч із іонами амонію, також використовуються іони бікарбонату (див. сумарну формулу на рис. 34.5) і синтезируемый у печінці, транспортируемый до нирок глютамин виводиться як іонів амонію селредством печіночної глютаминазы в сечу, і печінку може стабілізувати значення рН у вигляді зміни швидкості синтезу глютамина — в такий спосіб, печінку має функцією стабілізатора величини рН.

При метаболическом ацидозі у печінці знижується швидкість синтезу сечовини, у ній знижується рівень бикарбоната. Скорость синтезу глютамина у печінці підвищується, транспортируемый до нирок глютамин віддає більше іонів амонію і, следовательно, протонів в мочу. При метаболическом алкалозе необратимо підвищується синтез сечовини, витрачається більше бикарбоната. Напротив, внаслідок зменшеного синтезу глютамина в печінки, нирки зменшують подачу глютамина виведення іонів амонію в сечу (рис. 34.5).

Порушення метаболізму амінокислот і синтезу сечовини при хворобах печени.

При гострих і хронічних захворюваннях печінки можуть візникать зміни обміну амінокислот і білків внаслідок зменшення функціональної маси гепатоцитів і внаслідок наличия портосистемного шунта потоку крови.

Порушення обміну амінокислот при хронічних заболеваниях печінки виявляються тим, що спектр амінокислот в плазмі по порівнянню із здоровими при хронічних захворюваннях печінки характеризується зниженням змісту амінокислот з разветвленними ланцюгами на 30−50% (лейцин, изолейцин, валин) і повышением змісту ароматичних амінокислот (тирозин, феніламин і метионин).Понижение змісту амінокислот з разветвленными? аминокислотами (цепями) наводить при хронічних захворюваннях печінки до що спостерігається гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия обумовлена підвищеним розпадом амінокислот з разветвленными ланцюгами на периферії, в мускулатуру і жировій тканини (84) і, отже, до зниження утримання цих амінокислот в плазме. Повышение змісту ароматичних амінокислот в плазмі при хронічних захворюваннях печінки объяснсется зменшенням розпаду цих амінокислот у печінці вследствие порушення функцій печінки, оскільки зміст ключових печінкових ферментів розпаду ароматичних амінокислот, для триптофану — триптофанпирролаза, у печінці знижений (84).

Бо за хронічні хвороби печінці та при цирозі також зменшено швидкість синтезу сечовини внаслідок уменьшения змісту ферментів циклу сечовини, в такий спосіб, пояснюється підвищення змісту амінокислот плазми, особливийале ароматичних амінокислот, соціальній та зменшеному розпаді амінокислот в циклі сечовини (32).Поскольку зневоднення іонів амонію в циклі сечовини локалізується в перипортальной зоні печіночного ацинуса, і за цирозі особливо пошкоджуєся морфологічно перипортальный регіон, що зменшенням швидкості синтезу сечовини при хронічних заболеваниях печінці та приходу гипераммониемией, і навіть схильністю до розвитку метаболічного алкалоза. Метаболическиїв алкалоз має місце при хронічних захворюваннях печінки внаслідок зниження споживання бікарбонату внаслідок зменшення швидкості синтезу сечовини, причому компенсаторно для знешкодження аміаку в перивенозной зоні печінкового ацинуса може бути підвищений синтез глютамина.(32)(рис. 34.5).

За наявності застійної печінки перивенозная зона печеночного ацинуса необоротно пошкоджена щодо обезвреживания іонів амонію у вигляді синтезу глютамина. Это може спричинить метаболическому ацидозу внаслідок зменшеного виділення амонію нирками при застійної печінки (32).Таким чином, зміни метаболізму амінокислот і знешкодження амонію при хронічні хвороби печінки є важливі чинники в патогенезі змін кислотно-лужної рівноваги й у виникненні печіночної энцефалопатии.

Порушення метаболізму білка при захворюваннях печени.

Зміни білків плазми при захворюваннях печінки можуть відбивати зміни біосинтезу білка у печінці, оскільки многие білки плазми синтезуються тільки у печени.

Альбумін: хворих із цирозом печінки мають зниженийный рівень сироваткових альбуминов. Этот рівень то, можливо відбитком зниженого запасу альбумінів в плазмі, і може нормального запасі плазмових альбумінів статися выражением ефекту разбавления. Так, в хворих з цирозом печінки і гипоальбуминемией, ні з асцитом часто спостерігається нормальний запас альбуміну в плазмі і навіть підвищений загальний альбумін у тілі, внаслідок підвищення экстраваскулярного запаса альбумина. Таким чином, при характеризации метаболізму альбумінів при хворобах печінки слід проводити відмінність між хворими з асцитом і него.

У хворих на цирозом печінки без асциту гипоальбуминемия позначає зменшення синтезу альбумінів, интраваскулярного запасу альбумінів і спільного альбуміну всього тела. Ежедневный синтез альбуміну може зменшуватися при цирозі з 10−12 р до 4 г.

У хворих на цирозом печінки з асцитом, попри гипоальбуминемию, синтез альбуміну, навпаки, часто-густо буває нормальным. Секреция синтезованого в гепатоцитах альбуміну в плазму може порушуватися коллагеном цирозу, тому 89% новосинтезированного альбуміну безпосередньо перетворюється на асцит отже, попри нормальний синтез альбуміна, може постати гипоальбуминемия. По на цій причині уровень сироваткового альбуміну не знаходить висловлювання на производительности синтезу печінкою, внаслідок багато часу напівжитті розпаду альбуміну, що становить близько 3-х тижнів. Навпаки, визначення чинників згортання у крові є відбитком продуктивності синтезу у печінці, оскільки час напівжитті чинників згортання дуже невелико.

Чинники згортання: печінку відіграє в гемостазі, оскільки він відповідальна за синтез більшості факторів згортання і поза розпад фибринолитических факторов. Печень синтезує фібриноген (чинник 1) і психологічні чинники згортання 5, 7, 9 і десяти, причому, крім фібриногену, й інші чинники для синтезу потребують вітаміні К. Тяжелые гострі хвороби печінки можуть, у вигляді випадання функції печінки, внаслідок зменшення синтезу, призвести до швидкого падіння змісту чинників згортання 2, 5, 7 і десяти з подовженням протромбинового часу, оскільки час напівжитті чинників згортання лежить між 2 і 4 днями. Уровень фібриногену в крові, зазвичай, не уменьшен. Поскльку для синтезу факторів згортання 2, 7, 9 і десяти також потрібен вітамін До, доторый як жирорастворимого вітаміну в кишечнику всасывается з участю жовчних кислот й утворюється мікробами кишечника, то мальабсорбция, застійна жовтуха й стерилизация вмісту кишечника антибіотиками призводять до нарушениям згортання внаслідок дефіциту вітаміну До. Запровадження вітамина До усуває при нормальної функції печінки ці нарушения свертывания.

Поруч із чинниками згортання під час тяжких ураженнях печіночної паренхіми внаслідок порушень синтезу активність холинэстеразы і концентрації гаптоглобина і церулоплазміну в плазмі понижены.

Экстрацеллюлярный фибриногенез. матрикс — коллаген.

Сполучна тканину экстрацеллюлярного матриксу печінки містить три основні групи макромолекул: 1. Колаген; 2. Протеогликан і трьох. Гликопротеины, котрі всі при цирозі печениобнаруживаются за підвищеними концентрациям у печінці (73).

Колаген є гетерогенний клас протеиновий, їх амінокислотний склад одну третину представлений глицином і одну чверть пролином і гидрооксипролином. Палялаген дуже стійкий стосовно протеолитическому распаду, лише специфічні ферменти (коллагеназы) расщипляют коллаген.

У печінки людини можновыделить п’ять різних типів колагену, мають структурні відмінності між собою: коллаген типу I, III, IV, V, VI. У нормальної печінки людини колаген типу I та певного типу III становить приблизно третина всього колагену печінки, що становить, загалом, 2−8 мг/1г сырого ваги печінки. Зміст колагену підвищується при циррозе до 30 мг/1мг сырового ваги печінки, отож у кінцевої стадії цирозу печінки печінку може містити приблизно 15 р колагену. Колаген типу IV, V і VI за нормальної печінки чоголовека кількісно є менш значущі комупоненты. Усі типи колагену перебувають, у цьому чи іншому количественном вираженні, у сфері портального факту, в простийранстве Дисса й у фибротических фактах печінки, причому гепатоциты, купферовские клітини, клітини Іто, ендотеліальні клітини синусоїда, і навіть клітини портального тракту і воспалительные клітини здатні до синтезу коллагена. Фибриногенез: під фибриногенезом розуміють освіту сполучної ткані, наприклад, в печени. При всіх формах цирозу печінки досі пір спостерігалося підвищений вміст коллагена. При биосинтезі колагену внутриклеточно як предстадий спочатку утворюється препроколлаген і після відщіплення амінокислот получается преколлаген, гидроксилированием залишків лізину чи пролина, наприклад, у вигляді внутрішньоклітинної пролингидроксилазой. Определение активності печіночної пролингидроксилазы в пунктатах печінки застосовується для характеристики колагенсинтетазы, оскільки не може бути виявлено кореляція між синтезом колагену і активністю цього ферменту в легеневої ткани. Проколлаген піддається при секреції з клітин, а також внеклеточно, дальнейшим ферментативным перетворенням у вигляді проколлагенпептидаз, до того, як і внеклеточно утворює відповідні структури колагенових фибрилл. На поверхні новоутворених колагенових фибрилл, в тому числі в плазмі може бути утворені проколлагеновые фибриллы. По на цій причині виробляється радиоиммунологическое визначення проколлагеновых пептидів, особливо, проколлагеновых пептидів типу 3, в плазмі, для охарактеризации метаболізму колагену при захворюваннях печени.

Так само существеена для організму, що многостронная роль печінки в катаболизме білка. У печінки рухаються всі етапи ращепления білкових речовин до освіти аміаку, мочевины, глютамина і креатину. Якщо сечовина і креатин евляютсяпутями знешкодження аміаку, то глютамин — транспортная форма, а ммиака в крови.

Печінкова паренхема здійснює і катаболізм нуклеоопротеидов з ращеплением їх до амінокислот, пуриновых і піримидиновых підстав. Причому останні перетворюються на сечівую кислоту.

Гепатоцити містить низка ферментів, які забезпечують специфический обменотдельных амінокислот. Так, близько 90 відсотків% фенілаланина перетворюється на печінки в тирозин. З триптофану пророззується триптамин, серотанин, нікотинова кислота. Регуляция білкового обміну досить устойчевая функція печени.

ВУГЛЕВОДНИЙ ОБМЕН.

Участь печінки в вуглеводневій обміні включає у собі такі функції :

1.Включение галактозы і фруктози в метобализм.

2.Глюконеогенез.

3.Окисление глюкози .

4.Синтез ираспад гликогена.

5.Образование глюкороновой кислоты.

Печінка займає ключові позиції з вуглеводневій обміні: їй преналежить головна роль підтримці стабільної кінцентрации глюкози в сывортке крові. Це досягається за счет:

1)синтеза і расходованея глюкозы;

2)активациии гальмування глюконеогенеза.

У пострезорбтивной фазі, приблизно черер 4 години після приймання їжі, потреба організму в глюкозі становить прирозмірено 7,5 р за годину, причому мозок споживає 6 р на годину і эритроциты 1,5 р в час. Эта потреба у глюкозі покривається печенью, де 4,5 р за годину поставляється з допомогою розпаду гликогена і трьох р за годину — глюконеогенезом з лактату, амінокислот і гліцерину (43).

При звичайному харчуванні зі споживанням вуглеводів, рівному приблизно 100 м р еквівалента глюкози під час їжі під час фази резорбції лише у перші обидва години після приймання їжі всасывается приблизно 40−60 р глюкози в час. Мозг і еритроцити пітребляют лише приблизно 7,5 р в час. Избыточная глюкоза прежде всього сприймається печінкою, перетворюється на глікоген, жир чи СО2. Инсулин, який за усмоктуванні глюкози одноуременно виділяється до крові воротньої вени, стимулює це поглинання глюкози і превращение.

Фруктоза перетворюється на печінки з допомогою ферменту фруктокиназы у фруктозо-1-фосфат і, наконец, альдолазой печінки перетворюється на триозы глицеринальдегид і дигидроксиацетон-фосфат, які можуть опинитися метаболизироваться в лактат. Таким способом за нормальної печінки в лактат перетворюється близько 70% поглинутою фруктозы. При инфузии фруктози відбувається вищение рівня лактату в сироватці в 2−5 разом із розвитком лактатацидоза, тоді як із инфузии глюкози у крові наблюдається лише дворазовий підйом концентрації лактата. Причиной розвитку лактатацидоза при инфузии фруктози, на відміну инфузии глюкози можна вбачати у цьому, що внаслідок дуже високою активності фруктокиназы у печінці, з полувременьому, рівним 18 хвилинах, фруктоза нас дуже швидко перетворюється на печінки в лактат.

Галактоза в тонкому кишечнику звільняється з лактози, при пасажі крові воротньої вени через печінку майже зовсім видаляється у вигляді фосфорелирования специфічної галактокиназой з крови. Элиминация галактозы через рот чи влітку після внутривенной ін'єкції галактозы застосовується для характеризации функції печінки (86).

Порушення метаболізму вуглеводів при захворюваннях печени.

Оскільки печінку працює як глюкостат з метою глюкозогомеостаза організму людини, то захворювання печінки ведуть до гипогликемии, але частіше до гипергликемии («гепатогенный диабет »).Генетично зумовлені дефекти в метаболізмі вугілліводов у печінці ведуть до важким уродженим захворювань з функціональними обмеженнями печени.

Гипергликемия і «гепатогенный діабет » .

При хронічних захворюваннях печінки, особливо в циррозах, часто спостерігається порушення гомеостазу глюкозы. Нарушение гомеостазу глюкози в хворих з цирозом печінки виявляєся часто під час проведення тестів на толерантність інсуліну (18).Примерно половина всіх хворих на цирозом печінки обготівковувруживают патологічну толерантність печінці та удесятеро% м’який корригируемый дієтою і сульфанилмочевины цукровий диабет (18).

Спостережуваний при цирозі печінки гиперинсулинизм є наслідком зменшеного розпаду інсуліну в печени. С інший боку, попри підвищення периферичного рівня инсуліно, у крові в хворих з цирозом печінки спостерігається уменьшение толерантності до глюкозі, в хворих з цирозом печінки спостерігається резистентність до инсулину. Резистентность до инсуліну є наслідком зменшення спорідненості чи числа рецепторов інсуліну, тому що в хворих на цирозом печінки спостерігається зменшення кількості рецепторів інсуліну в моноцитах, еритроцитах і жирових клітинах (60,85).В деяких случаях резистентність до інсуліну додатково то, можливо обумовлена дефектом рецепторів, і навіть порушенням реакцій, які ведуть до активированию рецепторів пострецепторными дефектами. Резистентность до інсуліну, з іншого боку, знову приводить до зменшення толерантності глюкозы. Таким чином, патогенез гепатогенного цукрового діабету потрапляє у порочный коло, у якому захворювання печінки веде до зменшення ступеня перетворення глюкози і, отже, до гипергликемии. Гипергликемия веде до гиперинсулинемии, оскільки розпад інсуліну у печінці сповільнюється при пошкодженнях печени. Гиперинсулинемия характеризується? «Догоп «-регуляцією рецепторів інсуліну, і зниженням числа рецепторів інсуліну, наслідком чого є резистентність инсулина. Резистентность инсулина веде до гипергликемии через зниження перетворення глюкозы.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН.

Роль печінки в метаболізмі ліпідів і липопротеинов состоіт в синтезі ліпідів (триглицериды, холестерин і фосфолипиды), липопротеинов (ЛГОНП і ЛПВП), апопротеинов, липопротеиновий і ферментів метаболізму липопротеинов і жирів (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), соціальній та катаболизме хиломикрон, залишків ЛПОНП, ЛПНП і ЛПВП.

У липидном і липопротеиновом обміні жирні кислоти з дороткими і середніми ланцюгами транспортуються з їжі через уротну вену просто у печінку, тоді як жирні кислоти з довгими ланцюгами повинні розщеплюватися в слизової оболонці тонкого кишечника на триглицериды, вони, як і холестерин піщі, транспортуються як хиломикрон. Хиломикроны, які через грудної проток потрапляють у кров, у вигляді липопротеилипазы перетворюються на залишки хиломикрон, які воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени. Экзогенный холестерин тут змішується з эндогенным холестерином і цеделяется печінкою з жовчю, метаболизируется в жовчні кислочи з синтезируемыми у печінці триглицеридами виводиться в кров як ЛПОНП.

ЛПОНП як найважливішого багатого триглицеридами чипопротеина синтезується печінкою, у крові піддається позначкаболическому каскаду при взаємодії з липопротеинлипазой і, мабуть, також за участі печіночної триглицеридлипазы в ЛПНП (рис. 34.6).ЛПНП є для переферических клітин головне джерело холестерина. С з іншого боку, частиничы ЛПНП сприймаються рецепторами ЛПНП гепатоцитів у клітини печінці та лизосомальными ферментами руйнуються на компоненты. В гепатоцитах підвищення змісту вільного холестерину викликає гальмування HMG-СоА-редуктазы, ключового ферменту синтезу холестерину, активацію ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы і отже, накопичення вільного холестерина у вигляді ефірів холестерину і, нарешті, гальмування образования рецепторів ЛПНП у клітинах, наслідком є поглинання холестерина. Зависимое від рецепторів поглинання ЛПНП є суттєвий елемент регуляції сінтеза холестерину у тілі й гомеостазу холестерину (10).

Поруч із ЛПОНП у печінці також відбувається перший етап синтезу ЛПВП, освіти ЛПВП і передачі в кровь. При вплив лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новеосвічені ЛПВП перетворюються на ЛПВП, причому звільняється ефір холестерину, який на ЛППП і ЛПВП. ЛПВП транспортують холестерин з переферических клітин на печінку і руйнуються у печінці (рис. 34.6).Таким чином, ЛПВП є резервуар для надлишкового холестерина переферических клітин, що транспортується до печінки де він утворює запас холестерину, що використовується для жовчної секреції холестерину, розпаду жовчних кислот або заради повторної утилизации. Вследствие цієї центральної ролі печінки в метаболізмі липопротеинов при захворюваннях печінки мають місце якісні ці зміни ліпідів плазмы.

Порушення метаболізму липопротеинов при захворюваннях печени.

При захворюваннях печінки з жовтухою нерідко спостерігається підвищення неэстерифицированного холестерину в сироватці, в нас саме рівень холестерину виявляється часто-густо ?.Понижений рівень ефірів холестерину в плазмі при заболеваниях печінки можна розглядати у взаємозв'язку з поніженной активністю лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в ураженої печінки, що знаходить відбиток й у переферической крові й, в такий спосіб, в зменшеній этерификации холестерину жирними кислотами. При хронічної застійної желтухе внаслідок регургитации жовчі, багатою холестерином і лецитином, в плазмі спостерігається підвищення вільного холестерина і лецитину в крови.

Гипертриглицеридемия, яка можна спостерігати при остром і хронічному гепатитах, і навіть при холестазе, і дуже пов’язані з частинками ЛПВП, збагаченими триглицеридами, объясняется зниженням активності печіночної липазы, що у нормі отщепляет триглицериды. С з іншого боку, поява богатых триглицеридами ЛПВП при застійної жовтяниці може объясняться зниженням змісту ефірів холестерину в частинках ЛПВП внаслідок зменшення активності ЛХАТ при зменшенні освіти ефірів холестерина.

У хворих на холестазом в плазмі в 99% спостерігається особливий липопротеин, так званий липопротеин Х (ЛП-Х), тоді відсутності холестаза ЛП-Х в 97% може бути обготівковувружен в плазмі (80).Для диференціального діагнозу жовтяниці, тим щонайменше, визначення липопротеина Х марно, селкольку він підвищується при внутрипеченочном і внепеченочном холестазе.

Клінічно липопротеинемия за хронічної застійної жовтяниці призводить до утворення ксантом в шкірі, у яких пронаруживаются приголомшливі кількості передусім эстерифицированного холестерину, разом із вільним холестерином.

ОБМІН ВІТАМІНІВ Печінка бере участь у обміні майже всіх витаминов. Она полягає у виконанні наступних функций:

1.Участие у усмоктуванні і, жирорастворимых витаминов.

2.Синтез витаминов.

3.Образование біологічно активних форм витаминов.

4.Депонировании і виділенні надлишку вітамінів з организма.

ВОДНИЙ І МІНЕРАЛЬНИЙ ОБМЕН.

Роль печінки у підтримці мінерального обміну заключается головним чином її участі обміну і депонування меді, железаи і цинка.

Участь печінки в водно-солевом обміні связано:

1) із підтримуванням онкотического тиску плазмы;

2) з регуляцією рівня натрію і калію плазми крові шляхом впливу рівень альдостерона в плазмі крови.

ОБМІН ЖОВЧНИХ КИСЛОТ І ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ.

Жовчні кислоти піддаються кишечно-печеночной циркуляции. Ежедневно у печінці синтезується 200−600 мг жовчних кислолот з холестерина. Этот синтез вирівнюється денний втратою жовчних кислот в калі (200−600 мг) й у сечі (0,5 мг), так що запас жовчних кислот в людини залишається селтоянным і рівним 3 р. У печінки також відбувається конъюгация жовчних кислот з амінокислотами глицином і таурином, сульфатирование, глюкуронирование і глюкозирование. Выделяемые в жовч жовчні кислоти при голодуванні переважно потрапляють в жовчний пузырь. Во час травлення після скорочення желчного міхура запас жовчних кислот 2−3 разу проходить кишечно-печеночный цикл, причому переважна більшість жовчних кислот резорбируется в термінальній частини тонкого кишечника, отже щодня, у разі 3−4-кратного приймання їжі 12−36 р жовчних кислот вступає у тонкий кишечник. Только незначна частина жовчних кислот вступає у товстий кишечник і метаболизируется ферментами микробов. Часть цих жовчних кислот резорбируется в товстому кишечнике. Резорбируемые в кишці желчные кислоти кров’ю воротньої вени доставляються до печінці та здебільшого сприймаються гепатоцитами. Небольшая частина жовчних кислот экстрагируется гепатоцитами з крові воротньої вени і надходить у переферическую циркуляцію, отже при фізіологічних умовах концентрація жовчних кислот в переферической крові становить 120−200 мкг/дл (3−5 мкмоль/л), що дуже низко. Циркулирующие в переферической крові жовчні кислоти лише трохи виділяються з сечею (0,5 мг/сут=1,3 мкМ/сут), оскільки печінку ці жовчні кислоти экстрагирует із високим ефективністю і з желчью. Таким способом запас жовчних кислот зберігається селредством кишкової екстракції і секреції в жовч (рис. 34.7)(14).

Синтез жовчних кислот.

У печінки відбувається синтез первинних жовчних кислот (моліва і хенодезоксихолевая кислоти) з неэстерифицированного холестерина. Первый крок синтезу жовчних кислот полягає у 7а-гидроксилировании холестерину при вплив розташованийіншої в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерину є кроком назад, определяющим швидкість біосинтезу жовчних кислот, активність фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулюється кількістю жовчних кислот, які сприймаються гепатоцитами з воротньої вены, у вигляді гальмування за принципом зворотної связи. Последующие кроки біосинтезу перебувають у переміщенні подвійний зв’язку від 7а-гидроксихолестерина до 7а-гидроксихолестен-4-еn-3-ону.Этот проміжний продукт є пункт розгалуження для синтезу у бік холевой кислоти чи хенодезоксихолевой кислоты. При допомоги 12а-гидроксилирования у вигляді що у эндоплазматическом ретикулуме 12а-гидроксилазы відбувається синтез холевой кислоты. После проходження цієї місця розгалуження в цитозоле происходит насичення подвійний зв’язку й відновлення 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда ці ферментативные реакцію стероидном ядрі закінчуються, причому дві гидроксигруппы є предступенями для хенодезоксихолевой кислоти і три роки гидроксигруппы є предступенями холевой кислоти в стероидном ядрі, це відбувається скорочення бічний ланцюзі у мітохондріях після гидроксилирования у С-24 й утворяться С-24 жовчні кислоти, тобто. хенодезоксихолевая чи холевая кислоти (деталі біосинтезу див. Matern і Gerok)|52|(рис. 34.8).

Конъюгация жовчних кислот в печени.

У печінки жовчні кислоти перед виділенням в жовч конъюгируют з амінокислотами глицином і таурином у відсотковому співвідношенні 3:1.Возможно також сульфатирование (65), глюкуронирование (2) і глюкозирование жовчних кислот (55) у печінці людини (рис. 34.9).При допомоги цих конъюгаций підвищується розчинимость жовчних кислот. Выделяемые з жовчю жовчні кислоти в кишечнику піддаються, якщо вони усмоктуються незміненими, подальшому метаболізму з допомогою бактеріальних ферментов.

Интерстициальное всмоктування і бактеріальний метаболізм жовчних кислот.

Неконъюгированные жовчні кислоти і глицин-конъюгированные дигидроксилированные жовчні кислоти можуть усмоктуватися пасивної дифузією у верхній тонкої кишці, оскільки ті жовчні кислоти не диссоциируют. Поскольку в просвіті верхньої тонкої кишки значення рН становить від 5,5 до 6,5 і значення рК для вільних неконъюгированных жовчних кислот становлять від 5,0 до 6,5 й у глицин-конъюгированных жовчних кислот становлять між 3,5 і 5,2, то резорбція цих жовчних кислот можлива у верхній тонкої кишці. Основне кількість конъюгированных жовчних кислот, особливо, полярних таурин-конъюгированных жовчних кислот і тригидроксилированных жовчних кислот, резорбируется внаслідок дисоціації і селредством активного транспорту в термінальному відділі подвздошной кишки.

Жовчні кислоти, які у сліпу кишку, підвергаются впливу бактеріальних ферментов. Под дією цих ферментів відбувається деконъюгация гліцині тауринкоагулированных жовчних кислот, до 7а-дегидроксилированию і до 7а-дегидрогенизированию жовчних кислот. Вследствие бактериального 7а-дегидроксилирования з первинних жовчних кислот, холевых і хенодезоксихолевых кислот призводить до 7-кетолитохолівої кислоті, яка у печінці перетворюється на третинну жовчну кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис. 34.8).

Транспорт жовчних кислот в воротную вену.

Резорбируемые в кишечнику жовчні кислоти невдовзі исключительно кров’ю воротньої вени перетворюються на печінку. У крові жовчні кислоти транспортуються переважно з альбумином, і навіть будучи що з ЛПВП. Концентрація жовчних кислот у крові воротньої вени становить 800 мкг/л (20 мкМ/л), тобто. приблизно 6 разів більше, ніж у периферичної крові. Після їжі концентрація жовчних кислот у крові ворітіншої вени підвищується від 2 до 6 раз.

Поглиненна жовчних кислот чи секреція печенью.

Гепатоцеллюлярное поглинання жовчних кислот з синусоидальной крові виключно ефективно, оскільки за однеразовому пасажі крові більш як 80% жовчних кислот экстрагируется з портальної крові гепатоцитами. Поглиненна жовчних кислот є здійснюваний переносником, зависимый від натрію транспорт, що визначається активністю Nа 5+ 0, До 5+ 0 — АТФазы і управляється кінетикою Михаэлиса-Ментена. У цьому максимальна швидкість поглощея (V 4max 0) печінкою желчных кислот більше, ніж транспортний максимум (Т 4m 0) жовчної экскреции (див.мал. 34.2).

Після коньюгации жовчних кислот в гепатоцитах відбувається секреція жовчних кислот в жовчні канальцы. Секреція жовчних кислот в жовчні канальцы також здійснюється з допомогою переносчика, хоч і незалежного від натрію, причому фізіологический внутрішньоклітинний негативний мембранний потенціал надає необхідну силу для канальцевой экскреции існовий жовчних кислот в жовчні канальцы (58)(см. рис.34.2). Рецепторные і транспортні білки гепатоцитів для поглинання, внутрішньоклітинного транспорту, й секреції жовчних кислот в жовч частково охарактеризовані (11).

Освіта желчи.

Жовч є водний розчин жовчних кислот, холестерину, фосфоліпідів, білірубіну і неорганічних електролітів. Освіта жнлчи виробляється у вигляді гепатоцитов, причому жовчні канальцы змінюють концентрацію і склад жовчі. По це причини розрізняють гепатоцитарное образование жовчі і канальцевые освіту желчи.

Гепатоцитарный потік желчи.

При гепатоцитарной секреції жовчі в жовчні канальцы можна розрізняти залежний від жовчних кислот потік жовчі і незалежний від жовчних кислот потік жовчі. Цю відмінність можна получается з лінійного співвідношень між гепатоцитарной сікрецией жовчних кислот і потоком жовчі. Також якщо гепатоцити большє нє виділяють жовчних кислот, ще відбувається потік желчи в жовчні канальцы, так званий незалежний від жовчних кислот гепатоцитарный потік жовчі. Люди утворюється близько 11 каналикулярной жовчі на 1 мкмоль виділених жовчних кислолот. Бо за интактной энтерогепатической циркуляції виділяється близько 15 мкмолей жовчних кислот на хвилину, це обозначаетзависимый від жовчних кислот каналикулярный потік жовчі, рівний приблизно 225 мл/сутки. Оскільки незалежний від жовчних кислот каналикулярный потік жовчі становить то водночас близько 225 мл/сут і дуктулярная секреція покриває 150 мл/день, люди щодня виробляється близько 600 мл жовчі (рис. 34.10)(77).

Залежні від жовчних кислот каналикулярное освіту жовчі відбувається в такий спосіб, що жовчні кислоти шляхом активного транспорту виділяють як аніонів через мембрану жовчного канальца в каналец. Для вирівнювання осмотического рівноваги й у досягнення электронейтральности в жовчний каналец поставляються вода і іони натрію, через межклеточные «тісні сполуки «в жовчний каналец (см. рис.34.2). З транспортом жовчних кислот в жовчні канальцы пов’язаний транспорт лецитину і холестерину в жовч, але не транспорт білірубіну. Незалежний від жовчних кислот каналикулярный потік жовчі, мабуть, відбувається з допомогою опосередковуваного Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта і стимулюється фенобарбиталом. Він приблизно дорівнює залежному від жовчних кислолот каналикулярному освіті желчи.

Потік жовчі в ходах.

У жовчних ходах відбувається секреція і/або резорбція неорганічних електролітів та води, причому гормон секретин відветственен за секрецію в ходах. Приблизно 30% основного потока жовчі належить до секреції жовчі в ходах.

Порушення метаболізму жовчних кислот при захворюваннях печени.

Чутки, які в кишечно-печеночном колі жовчні кислоти виконують важливі функції (табл.34.3). З положень цих головних функций відбуваються клінічні наслідки, причому при заболеваниях печінки відбуваються в метаболізмі жовчних кислолот (31).Болезни печінки можуть призводити до порушень синтеза, кон’югації і жовчної секреції жовчних кислот, і навіть до порушень поглинання жовчних кислот з воротньої вены.

Порушення біосинтезу жовчних кислот найбільше виражені при цирозі печінки (52).При цирозі печінки спостерігається зменшене освіту холевой кислоти внаслідок зниження активності 12а-гидроксилазы при біосинтезі холевой кислоти в печени. Понижение інтенсивності біосинтезу холевой кислоти призводить до зниженню запасу холевой кислоти в хворих з циррозом печени. Поскольку бактеріальне 7а-дегидроксилирование холевой кислоти в дезоксихолевую при цирозі печінки нарушеале, то, при цирозі печінки спостерігається також зменшення запаса дезоксихолевой кислоты. Хотя при цирозі печінки біосинтез хенодезоксихолевой кислоти протікає без ушкоджень, загальний запас жовчних кислот внаслідок зменшення синтезу холевой кислоти зменшується наполовину. Вследствие зменшення запасу жовчних кислот має місце зменшення концентрації жовчних кислот в тонкому кишечнику прийому пищи. Таким чином, резорбция жиророзчинних вітамінів і жирів порушується, по на цій причині при цирозі печінки мають місце куряча сліпота (недолік вит. А), остеомаляція (недолік вітаміну Д), порушення згортання крові (недолік вит. К) і стеаторрея.

Конъюгация жовчних кислот з амінокислотами глицином і таурином гаразд відбувається за співвідношенні 3:1 (52).При тяжелом гепатиті конъюгация холевой кислоти з глицином нижчена, отже визначення швидкості цієї кон’югації предлагалось як прогностичного тесту для течії гострого гепатита. Напротив, сульфатирование жовчних кислот при заболеваниях печінки не зменшується, оскільки активності сульфотрансфераз жовчних кислот в пунктатах в хворих з легенями ушкодженнями печінкової паренхіми або в хворих на важким лостазом приблизно рівні (50).В на відміну від сульфатирования, ферментативное глюкуронирование жовчних кислот при цирозі печінки проти нормою знижений, як показали измерения активності УДФ-глюкуронилтрансферазы жовчних кислот в тканини печінки що за різних захворюваннях печінки (56).Также білірубін в печни людини конкурентно гальмує глюкуронирование жовчних кислот (53). Те, що таки при холестазе у людини відзначається підвищений виділення глюкуронидов желчных кислот в сечі, можна пояснити глюкуронированием жовчних кислот в нирках людини (56).

При захворюваннях печінки, особливо при цирозі печені, може бути порушена секреція жовчних кислот (14, 37). Зменшення секреції жовчних кислот при цирозі печінки приводит до згаданої стеаторрее і до зменшення резорбції жиророзчинних вітамінів з певним синдромом недостаточности.

Печіночне поглинання жовчних кислот при захворюваннях печінки також порушено. Тоді як в здорових печінку екстрагирует близько 85% коньюгированных тригидроксилированных жовчних кислот і 60−70% коньюгированных дигидрооксилированных жовчних кислот з крові воротньої вени, при захворюваннях печінки внаслідок внепеченочного чи внутрипеченочного піртосистемного шунта кровотоку, внаслідок зменшеної спосібности гепатоцитів поглинати жовчні кислоти з крові й внаслідок рефлексу жовчних кислот з жовчі до крові має місце підвищення концентрації жовчних кислот з крові. Це явище використовують у діагностичних цілях, оскільки звышение концентрації жовчних кислот в сироватці представляє собою чутливий параметр для розпізнавання захворювань печени.

Метаболізм жовчних кислот і холестаз.

Холестаз можна з’ясувати, як порушення секреції жовчі, причому кожна стадія секреції, починаючи з освіти жовчі в мембрані жовчного канальца гепатоцитів (внутрипеченочный холестаз) до виділення жовчі через сосочек двенадцатиперстной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза является підвищена концентрація жовчних кислот в гепатоцитах з гальмуванням за принципом зворотний зв’язок ферментів, определяющих біосинтез жовчних кислот, тобто холестерин-7а-гидроксилазы.Это приводить до зменшення біосинтезу жовчних кислолот. Посредством підвищення внутрипеченочной концентрації жовчних кислот, при холестазе жовчні кислоти застосовують у ролі субстратів для сульфатирования, глюкуронирования і гидроксилирования. При цьому утворюються як сульфатированні і глюкуронированные жовчні кислоти, і навіть 1- і 6-гидроксилированные жовчні кислоти у печінці при холестазе (1).

Спостережувані при холестазе підвищені внутрипеченочные концентрації желчых кислот, особливо дегидроксилированные жовчні кислоти, як хенодезоксихолевые кислоти, можуть руйнувати гепатоцити як детергентов. Они можуть изменять склад плазматичних мембран гепатоцитів, і навіть нарушать биотрансформацию ендогенних субстратів (жовчних кислолот холестерину) і екзогенних речовин (медикаменти), напризаходів, у вигляді гальмування цитохрома Р450 (67,68,76).Таким самим чином внутрипеченочное підвищення концентрацій жовчних кислот може посилювати холестаз у вигляді порочного круга.

Це з складних інтегральних метаболічних функцій печінки. Жовч — те й экскреторный і секреторный продукт печени, до складу якої входять речовини, є одновременно баластными і навіть токсичними для організму метаболітуми, підлягають видалення з організму, і ті речовини, активно що у ряді фізіологічних процесів травлення в кишечнику, що сприяють ращеплению і всмоктуванню піщевых веществ.

Нормальна жовч складається з жовчних кислот, холестероина, фосфоліпідів, білірубіну, білків, мінеральних іонів і води. Основні инградиенты гидрофобны і стають гидрофильными лише у вигляді складного макромалекулярного комплексу — жовчної мицеллы. Кінцевий продукт желчеобразования — жовч складається з дух фракцій: первинної - печеночно-клеточной і вторинної - протоковой желчи.

ПІГМЕНТНИЙ ОБМЕН.

При фізіологічних умовах концентрація білірубіну в плазмі становить 0,3−1,0 мг/дл (5,1−17,1 мкМоль/л).Если рівень білірубіну в плазмі становить близько 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клінічно виявляється у вигляді жовтяниці склер, слизових оболонок і кожи.

Білірубін відбувається з ферментативного руйнації гемоглобина чи гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного звільнення гема з гемоглобіну чи гемопротеинов посредством микросомальных гемоксигеназ в мембрані цитоплазматического ретикулума у вигляді активирования кисню при віздії НАДФ-цитохром-с-редуктазы відбувається освіту а-гидрокси-гема, причому активоване кисень впливає на а-метиновые містки циклічного тетрапиррола. Благодаря цьому розщеплюється протопорфириновое кільце після звільнення монооксиду вуглецю, і виникає комплекс биливердина з железом. После гідролізу комплексу биливердина з залізом на залізо і биливердин IXа у вигляді биливердинредуктазы цитозоля відбувається відновлення центрального метинового кільця біливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три ферменту (микросомальная гемоксиназа і НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а також биливердинредуктаза цитозоля), які катализируют освіту білірубіну з гема, у вигляді ферментативного комплексу лежить на поверхні эндоплазматического ретикулума, біливердин у цьому комплексі відновлюється в білірубін (рис. 34.11)(91).Таким чином, освічений з биливердина білірубін є субстрат для билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, котра міститься в эндоплазматическом ретикулуме. УДФ-глюкуронилтрансфераза каталізує освіту билирубинмоноглюкуронидов. Затем відбувається синтез білірубіндиглюкуронидов, здійснюваний УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис. 34.12)(6).Для освіти билирубиндиглюкыронидов з билирубинмоноглюкуронидов обговорювалися можливості спонтанного освіти диглюкуронидов (83) чи ферментативний переніс глюкуроновой кислоти від молекули билирубинмоноглюкурониі за зв’язуванні билирубиндиглюкуронидов у вигляді билирубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством глюкуронирования нерозчинний у питній воді білірубін набуває водорастворимость.

Нерозчинність у питній воді що утворюється при розкладанні гема білірубіну IXa грунтується, що утворюються внутримолекулярные водневі містки між групою пропионовой кислолоти пиррольного кільця і азотом не що є поруч зовнішніх пиррольных колец. Таким чином досягається ?стерически складання білірубіну, що зменшуються гидрофобные, то є липофильные свойства. По на цій причині неконъюгированный білірубін IXa дифундує у головний мозок, плаценту і слизову кішечника.При вплив світловий енергії із довжиною хвилі від 400 до 500 нм зовнішні пиррольные кільця молекули білірубіну IXa можуть повертатися навколо подвійний связи. Посредством такий фотоизомеризации молекули білірубіну в так званий фотобилирубин большє нє можуть утворюватися внутримолекулярные водневі мостики. Таким чином, білірубін станивится водорастворимым і, отже, може без кон’югації з глюкуроновой кислотою виділятися в желчь. Эффект фотоизомеризации білірубіну застосовується у разі фототерапии желтушных новорожденных. Посредством опромінення шкіри синім світлом, що у шкірі білірубін IXA перетворюється на водорастворимый фотобилирубин, який пов’язують із альбуміном і кров’ю переноситься до печінці та там виводиться в желчь. С допомогою такий фототерапии вдається знизити рівень неконъюгированного били;

рубина в плазмі до концентрації 5 мг/дл (85 мкМоль/л), далечнейшее зниження рівня білірубіну у вигляді фототерапии невозможно.

Кількісно щодня і дорослі утворюється близько 250−350 мг білірубіну на кг під час розпаду гема. При цьому главным джерелом освіти білірубіну є гем гемоглобина. Около 70% щодня які виникають жовчних пігментів візникают з гемоглобіну під час розпаду еритроцитів в ретикуло-эндотелиальной системі (в селезінці, кістковому мозку в печени).

Участь печінки в щоденному освіті білірубіну sosтавляет 10−37%, причому у печінки головним джерелом служать микросомальные цитохроми, каталаза, триптофанпирролаза і митохондриальный цитохром b. Также в плазмі пов’язані з гаптоглобином гемоглобин, метгемоглобин чи метгемальбумин служать джерелом печіночного освіти билирубина, поскольку гепатоциты сприймають компоненти гема для освіти билирубина.

Транспорт билирубина.

У плазмі транспортується як конъюгированный з глюкуронової кислотою білірубін, і неконъюгированный, пов’язаний з альбуміном билирубин. При цьому конъюгированный з глюкуроновиття кислотою білірубін характеризується незначним сродством з альбуміном, як неконъюгированный билирубин. Таким проразом, небагато билирубинглюкуронида при жовтяниці пов’язана з альбуміном, вона фільтрується через клубочки. Небільшість не реабсорбируется в канальцах, а виділяється з сечею і обумовлює спостережувану при холестазе билирубинурию. Также спостерігається дуже міцне, мабуть, ковалентное зв’язування билирубинглюкуронида з альбуміном в хворих з молестазом з коньюгированной гипербилирубинемией (89).Поскольку ковалентно пов’язані з альбуміном билирубинглюкуронид пронаруживает незначний печінковий і нирковий кліренс, пояснення у тому, що поліпшення жовтяниці в плазмі супроводжується ще підвищеними значеннями конъюгированного білірубіну, тоді як і сечі білірубін вже большє нє наблюдается.

Неконъюгированный білірубін в плазмі має високе спорідненість в місці зв’язування альбуміну, в такий спосіб, неконъюгированный білірубін в плазмі з’являється у нерастворенном виде. При високої концентрації білірубіну в плазмі неконъюгированный білірубін пов’язують із альбуміном двома інших із незначним сродством. Из місць зв’язування із меншим спорідненістю неконъюгированный білірубін може вытесняться з допомогою вільних жовчних кислот, з місць связывания з вищим зв’язуванням у вигляді медикаментів, як-от сульфаніламіди, анальгетики і нестероїдні антиревматики.

У печінки що у плазмі крові пов’язані з альбумином неконъюгированный білірубін, і навіть конъюгированный з глюкуроновой кислотою білірубін нас дуже швидко сприймається синусоидной стороною гепатоцитов. Прием гепатоцитами билирубіна виробляється рецепторными білками (5) й відповідає кінетиці насичення по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный білирубин, бромсульфалеїн, і синдоциановый зелений також воспринимаются тими самими рецепторними білками на синусоидной стороні гепатоцитів, тоді як жовчні кислоти не конкурируют з билирубином за поглинення їх гепатоцитами.

Після транспорту білірубіну через плазматическую мембрану синусоїда гепатоцитів білірубін пов’язується на транспортных білках в цитозоле; також обговорюється питання пов’язаному з мембранами интрагепацитарным перенесенням билирубина. В гепатоцитах білірубін, незалежно від цього, забирають він з плазми чи утворюється в гепатоцитах з гемопротеинов, переводиться з допомогою микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы в билирубиндиглюкуронид. Перед тим, як утворющийся в гепатоцитах білірубін чи сприйнятий гепатоцитами білірубін піддається глюкуронированию, для частини білірубіну може бути рефлюкс в плазму з відновленим гепатоцитарным поглинанням билирубина. В небагатьох також можлива внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида з рефлюксом неконъюгированного білірубіну в плазму. На основі можна пояснити, чому в хворих на холестазом також наблюдаються підвищені концентрації неконъюгированного білірубіну в плазме.

Після кон’югації білірубіну глюкуронированный білірубін, мабуть, з допомогою переносника, виділяється через мембрану канальца в жовч (рис. 34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зелений і рентгеноконтрастные речовини жовчних шляхів конкурируют за систему транспорту білірубіну в мембрані жовчного канальца, яка підпорядковується кінетиці насыщения. В загальному, секреція білірубіну у вигляді мембран жовчного канальца при перенесення білірубіну з плазми в жовч є крок, визначальний скорость. Желчные кислоти, навпаки, сецернируются у вигляді інший транспортної системи мембран жовчний канальцев, в желчь. Поскольку при синдромі Дубна-Джонсона має місце генетичний дефект транспортної системи мембрани жовчного канальца для секреції конъюгированного білірубіну і бромсульфалеина, то жовчні кислоти сецернируются в жовч незалежно від мембрани канальца. Хотя жовчні кислоти використовують іншу транспортну систему, по порівнянню з конъюгированным билирубином, в мембрану жовчного канальца, то обговорюється секреція білірубіну в жовч у вигляді змішаних мицелл з жовчними кислотами, фосфолипидами і молестерином. Таким чином пояснюється секреція водорастворимого неконъюгированного білірубіну IXа в жовч, що у нормі менше, ніж 10% від загального білірубіну в печени і за гемолітичної анемії їх може становити до 3% каналикулярной билирубиновой секреции. Поскольку неконъюгированний білірубін розчинний в жовчі, то цим пояснюється годинутота освіти билирубиновых пігментних жовчних каменів при хронічному гемолизе.

У жовчних шляхах й у кишці сецернируемый билирубинглюкуронид не всмоктується, але проходить через тонкий кишечник і гидролизуется в термінальному відділі тонкої кишки і товстої кишки з допомогою бактеріальної в-глюкуронидазы.Билирубин відновлюється бактеріями товстого кишечника до уробилиногена і лише частково окислюється до уробилина в фекалиях. Менее ніж 20% щодня утвореного в товстому кишечнику уробилиногена беруть участь у кишечно-печеночном циклі: він всмоктується втонком кишечнику, транспортується в жовч, тоді як решта 10% перебувають у переферической циркуляції і потім виводяться в сечу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных захворюваннях печінці та при портосистемном шунте виведення уробилина в сечі увеличивается.

ОБМІН ГОРМОНОВ.

Печінка тісно связанна з обміном гормонів. Порушення обміну гормонів клінічно мало виявляючись у гострих процесах, але досить виражені при хронічних заболеваниях і, церрозах.

Гормональні порушення діляться на:

1)дисекреторные — свідчить про збільшення чи уменьшении продукції гормону, що пов’язані з поразкою ланки управления чи самої ендокринної железы (пример, увеличение зіутримання катехоламінів при печіночної недостаточности);

2)гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонів з мочий і жовчю (приклад, порушення кін «югирования стероїдів при цирозах, і, отже, виведення його з сил, чи гинекомастия при обтурации жовчного протока);

3)гипометаболические — різні як нормального порушення нормального обміну гормонів у печінці (приклад, вторинний альдостеронизм, синдрос Іценка-Кушинга при циррозах).

ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ.

Эндогенно і экзогенно запроваджувані речовини можуть у организме чаловека унаслідок їх розчинності в липидах действовать токсически. Экзогенно запроваджувані липидорастворимые вещества в слизової тонкого кишечника можуть робити з кров’ю в печінка та, залежно від печіночного кліренсу, брати участь у системної циркуляції і потраплятимуть у інші органы. Они що неспроможні, як і ендогенні, липидорастворимые вещества, виділятися нирками, а після гломерулярной фільтрації унаслідок їх розчинності в липидах піддаватися в канальцах нирок зворотної диффузии.

Знешкодження (биотрансформация) липидорастворимых веществ досягається, зазвичай, на два фази, у вигляді переведения в водорозчинні метаболиты. В фазі 1 обезвреживанию піддаються липидорастворимые речовини окислювання, відновленню чи гидролизу. Продукты реакції в фазі 1 знешкодження нерідко тримають у фазі 2 піддаються реакцій конъюгации. Таким чином, виникають водорозчинні кон’югати, що виділяються нирками чи желчь. Как правило, токсические речовини проходять обидві фази знешкодження, ло того, як вони у вигляді конъюгатов элиминируются з організму человека.

З допомогою ферментативних реакцій фази 1, як-от окислювання, відновлення чи гідроліз, функціональні группы, такі як, наприклад, гидроксильные групи, перетворюються на липидорастворимое состояние. Важнейшая ферментативна система фази 1 знешкодження — це цитохром-Р450-монооксигеназная система. Она локалізується в эндоплазматическом ретикулуме і і двох ферментів; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы і цитохрома Р450. Окисление органічних сполук у вигляді цитохром-Р450-монооксигеназной системи як фази 1 знешкодження осягається через розміщення подлежащего знешкодженню сполуки на активному центрі цитохрома Р450. Цитохром-Р450 є у якому гем фермент, відповідального за активування кисню і заз'єднання кисневого атома в органічне з'єднання при освіті гидроксисоединение (рис. 34.14).Восстановительные еквівалентами поставляються НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причому НАДФН перетворюється на НАДФ+.Таким чином, цитохромР450-монооксигеназная система грає центральну роль не лише за знешкодженні чужорідних речовин, але й при біосинтезі стероидных гормонів і жовчних кислот. Возникающие в такий спосіб гидроксилированные продукти фази 1 обезвреживания можуть, нарешті, піддаватися реакцій кон’югації фази 2 знешкодження, наприклад, глюкуронированию (рис. 34.14).

З реакцій кон’югації при знешкодженні ендогенних (табл.34.4) і екзогенних речовин глюкуронирование люди є найважливішим процессом. При цієї реакції кон’югації у вигляді УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота від УДФ-глюкуроновой кислоти переноситься на чужорідне вещество чи эндогенное речовина (білірубін, жовчні кислоти, стероидные гормони) після звільнення УДФ (12,54).

Оскільки кон’югати глюкуроновой кислоти розчиняються у воді, у вигляді глюкуронирования, яке може бути як в печінки, і поза печінки (53,56), елімінація липидорастворимых речовин стає можливим через нирки й желчь.

Биотрансформация при захворюваннях печени.

Тоді як рпи легкому гепатиті або за активності ферментів биотрансформации у печінці не дуже різняться від контролів, в хворих зі складним гепатитом і важким активным на хронічний гепатит чи цирозом печінки спостерігається зниження цитохрома-Р450 в печени. Также активність УДФ-глюкуронилтрансферазы жовчних кислот печінки людини знижується при цирозі печінки (56).По на цій причині під час тяжких заболеваниях печінки, особливо, при цирозі печінки, метаболізм і елімінація ліків може бути значно понижены. При захворюваннях печінки, тим щонайменше, змінюється як біотрансформация медикаментів, але можуть також необоротно мідікаменты пошкоджувати печень.

СПІЛЬНА ЕТІОЛОГІЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧЕНИ.

Екологічні чинники, викликають захворювання печени, весьма різноманітні. У той самий час можна назвати нісколько основних групп:

ІНФЕКЦІЙНІ ФАКТОРЫ.

Основним інфекційним этиологическим чинником, вызывающим ушкодження печінки, є віруси. Нині відомі п’ять вірусів, викликають розвиток вірусних гепатитов.

1. Вірус гепатиту А.

2. Вірус гепатиту В.

3. Вірус гепатиту ні А ні У: а) вірус гепатиту З; б) вірус спорадичного гепатиту ні А ні У; в) вірус епідемічного гепатиту ні А ні Б.

Ці віруси мають прямий гепатотропностью і оказывают пряме вплив на гепатоцити. Інші види вірусів при їх циркуляції у крові можуть впливати на печінку, наводячи у своїй до печінкової симптоматики яка присоединяется до основного захворювання (інфекційному мононуклеозу, жельой лихоманці, цитомегалии, герпесу деяким видам ентеровирусной инфекции).

Бактерії, зазвичай, не призводять до развитею собственно захворювань печінки, але можуть порушувати її функції і появи різноманітних печінкових синдромів. Вислів заболеваниея відзначаються при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцелезе. Хронічні захворювання печінки розвиваються при туберкулезе, сифилисе.

Грибкові поразки печінки, зазвичай, вторичны, тоє виникають і натомість якогось іншого заболевания.

Можна говорити паразитарном поразку печінки, напризаходів, эхинококком, чи жовчовивідної шляхів, наприклад, описторхиями. Можна назвати поразки печінки при аскаридозі, амебиазе.

ТОКСИЧНІ ФАКТОРЫ.

Роль токсичного етіологічного агента можуть грати дуже багато речовини неорганічної органічною природы.

До перших належать деякі метали металлоиды, а також їхніх сполуки. Наприклад, берилій, золото, фосфор, миш’як, кобальт і другие.

До природним органічним гепатоттоксическим агентам можна віднести токсини рослин — иктерогенин; микотоксины — афлатоксин; деяких бактерій — эндотоксины.

Серед штучних органічних сполук найбільше значення мають галогеновые похідні алканов, олефинов і ароматичних сполук, і навіть нитроі аминоароматическиє соединения.

Що ж до медикаментів, лише деякі їх проладают істинної гепатотоксичностью. Наприклад, тетрациклін, гризеофульвин та інші. Разом про те, відомо кілька зітен ліків, з перемінним сталістю викликають ушкодження печінки. Це вже їхній дію, здебільшого, зумовлено не власне гепатотоксическим ефектом, а извращенной реакцією організму запровадження препарата.

Отже, можна назвати два типу ушкодження печени токсичного характеру: 1. Пряме повреждающее дію етіологічного агента; 2. Ушкодження опосередковані реакціями гиперчувствительности.

Перші - пряме ушкодження «передбачувано », оскільки розвивається, зазвичай, в усіх індивідуумів під час введення певної дози чинного агента. Їх ще називають «дозозависимыми «ушкодженнями печени.

Поразка що така викликають, зазвичай, промышленні органічні та неорганічні яды.

Ушкодження печінки, розвивається, а зв’язки й з гиперчувствительностью до этиологическому агенту, то, можливо обусловлено:

1) імунними реакціями гіперчутливості немедленного типов;

2) метаболічними реакціями чи идиосинкразией, то є, генетично обумовленою аномальним метаболізмом химических соединенй.

Ці поразки називають також «непередбачуваними «і «недозозависимыми » .

Поразки такого типу частіше жругих викликаються лекарственными засобами, наприклад, фторотан, альфа-метилдофа, сульфаниламиды.

АЛКОГОЛЬ є також важливим этиологическим чинником у розвитку захворювань печінки. Алкоголь безпосередньо поражает гепатоцити, хоч і доведено його сенсибилизирующее впливом геть печінку стосовно дії інших гепатотоксинов.

АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ.

Сюди передусім можна віднести білкову несбалансированность харчування. Достатнім вважається зміст білка в харчовому раціоні близько 15−20%. Якщо їжі міститься білка менш 8%, а тим більше за поєднані із дефіцитом цистеина чи вітаміну Є, це можуть призвести до жировій інфільтрації печени з наступним переходом в жирову дистрофию.

ІМУНОГЕННІ ПОВРЕЖДЕНИЯ Особенности будівлі печінки, проходження крізь неї токсичних речовин та його детоксикация, великий вміст клітин РЕМ створюють умови для ушкодження печінкової тканини та розвитку аутоімунних захворювань. Алергічні гепатити розвиваються при парентеральном запровадження сироватки, вакцин, при харчової та лікарської аллергии.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА.

Оскільки печінку выаолняет таку силу-силенну функцій, це вимагає високого рівня кровопостачання. нарушения печінкового кровотоку (й притоку та відтоку крові) призводить до розвитку гіпоксії гепатоцитів та його наступних загибелі і заміщення їх сполучної тканью.

ЧИННИКИ, МЕХАНІЧНО ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ.

ВІДТОКУ ЖЕЛЧИ.

Сюди можна віднести закупорку жовчних шляхів, що приводит до жовчної гіпертензії й розрив жовчних ходів, повреждению гепатоцитов.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧЕНИ.

Роботами Тареева і Давидовського встановлено, що у будь-яке повреждающее вплив печінку відповідає стандартної реакцією, де можна виділити ряд фаз:

1. Фаза порушення энергитики і биохимизма.

Раніше всього пошкоджуються найбільш чутливі субструктуры гепатоцитів — эндоплазматический ретикулум, митохондрии, лизосомы. (Розповісти порушення метаболізму в гепатоците !!!).

2. Фаза регенерації печінкової ткани.

Активуючий сигнал На оновлення маси печінки сприймається як гепатоцитами, але соединительно-тканными елементами, отже, паралельно йдуть процессы освіти і гепатоцитів і сполучної тканини. Зставлення цих двох елементів регенерації залежить багатьох чинників: маси пошкодженій тканини, рівня ушкодження печенічний дольки, активності патологічного процесу у печінки, умов кровопостачання пошкоджених частин паренхимы.

3. Фаза склероза.

До нашого часу природно наукова классификация хвороб печінки не розроблена, бо знаходить єдиний принцип, виходячи з якого було б сгруппироваться розмаїття хвороб печени.

Складність у тому, основні критерії систематизації хвороб — етіологічний, патогенетичний, морфологічний, клінічний — при хворобах печінки взаємно переплітаються. З одного боку, різні этиологические чинники викликають і той ж клинико-морфологический тип поразки органу, з другого — і той ж причинний фактор відповідальний різні клинико-морфологические форми. Приклад: багато причин — гепатит; ліки — гепатит, гепатоз і т.д.

З іншого боку, одне захворювання може проходити определенну еволюцію, переходячи з однієї нозологической форми в іншу. Приклад: жировій гепатоз — хронічний гепатит — цирроз.

У запропонованій Вам класифікаційної схемою покладено три узагальнених критерію: 1) етіологічний і патогенетическиїв; 2) морфологічний і трьох) клинический.

КЛАСИФІКАЦІЯ ХВОРОБ ПЕЧЕНИ.

2А. ХВОРОБИ ПЕЧІНЦІ (нозологические формы):

1. ПОРОКИ стану та форми печени.

2. ДИФУЗІЙНІ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Гепатити (хвороби запального характера):

— инфекционные;

— токсичні (включаючи лікарські і алкогольні): а) гострі; б) хронические.

2) Гепатозы (хвороби дистрофічного і обмінного пхерактера): — спадкові (обменные);

— токсичні (включаючи лікарські і алкогольні). а) гострі; б) хронические.

3) Циррозы;

4) Фиброз.

3. ОСЕРЕДКОВІ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Опухоли;

2) Абсцесс;

3) Кисты.

4. ХВОРОБИ СУДИН ПЕЧЕНИ.

2Б. ПЕЧІНОЧНІ СИНДРОМИ (поразка печінки за інших заболе;

2ваниях і состояниях):

1. Порушення печінки при беременности;

2. Поразка печінки при інфекції і инвазиях:

1) Вірусні инфекции;

2) Бактеріальні инфекции;

3) Микозы;

4) Протозойные инфекции;

5) Гельминтозы.

3. Поразка печінки при хворобах внутрішніх органів прокуратури та системних заболеваниях:

1) Шлунка, кишечника, жовчовивідних шляхів, поджелудочной железы;

2) При серцево-судинної недостаточности;

3) Ендокринної системы;

4) Органів кроветворения;

5) Сполучної ткани;

6) Саркоидозе.

Представлена класифікація добре цілком узгоджується з перечнем хвороб печінки, включеною у їх стандартну номенклатуру, розроблену Всесвітньої ассоцией з вивчення болезній печени.

Нині стала вельми поширеною отримав синдромальный принцмп класифікації порушень функції печени.

Вирізняють такі печіночні синдроми: z1. Цитолитический синдром; 2. Мезенхимально-воспалительный синдром, синдром підвищеної активності мезенхіми, иммуновоспалительный синдром; 3. Холестатический синдром, синдром порушення секреції і циркуляції жовчі. 4. Синдром портокавального шунтування печінки, синдром.

" відключення «печінки, синдром портальної гіпертензії; 5. Синдром печінкової недостатності, гепатодепрессивной синдром, гепатопривный синдром; 6. Синдром регенерації і пухлинного роста.

ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.

Цитолитический синдром виникає внаслідок порушення структури клітин печінки, насамперед гепатоцитів. Ці ушкодження іноді обмежуються лише клітинними мембранами, частіше поширюються на цитоплазму і може охоплювати окремі клітини загалом. І все-таки головним у цитоплазмі слідует вважати порушення проникності клітинних мембран. Зазвичай на початкових стадіях цитолиза змінюється стан ліпідного шару мембран (зокрема, наростає перекисне окислювання ліпідів) і оболонка гепатоцита стає більш проникної для низки субстанцій, насамперед внутрішньоклітинних ферментів. Важливо підкреслити, що цитолиз в типовою ситуації не тотожний некробиозу клітини. Коли цитолиз сягає ступеня некробиозы, у клінічній практиці користуються термином «некроз ». Цитолитический процес може вражати незначительное кількість гепатоцитів, але часто буває більш поширеним, захоплюючи дуже багато однорідних клеток.

Цитолиз — одна з основних показників активності патологического процесу у печінки. Встановлення причин цитолиза відіграє у сенсі сутності патологічного процесса.

У патогенезі цитолитического синдрому значної ролі іграют ушкодження мембран мітохондрій, лизосом, зернистої цітоплазматической сіті й, власне клітинної мембраны.

Поразка мітохондрій веде до перекручення процессов.

— 41 ;

окислительного фосфорилювання, унаслідок чого падає кінцентрация АТФ. Значне зниження энергопродукции сопровождается порушенням структури та функции.

Найважливішу роль цитолитическом синдромі грають гідролази лизосом. При ушкодженні лизосомальных мембран гидролазы виходять у цитоплазму надають деструктивне дію на органели гепатоцитів. Але активація лизосомальных гідролаз відбувається на пізніх етапах цитолитического синдрома.

Ушкодження зернистої цитоплазматической мережі - характерная риса поразки гепатоцитів під впливом различных чинників. У цьому порушується синтез структурних і функциональных белков.

Найважливішу роль патогенезі цитолитического синдрому грає поразка клітинної мембрани. воно супроводжується як швидкої втратою внутрішньоклітинних компонентів — електролітів (насамперед калію), ферментів, які виходять у внеклеточное простір, і підвищення вмісту у клітині електролітів, присутніх у високій концентрації у внеклеточной рідини (натрію, кальцію). Внутриклеточная середовище різко змінюється. Це призводить до розладу окремих процесів у клітині. У цьому особливе значення має тут підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, яке погіршує поражение клітинних мембран і органел. Тонкі молеклярные механизмы ушкодження клітинних мембран при розвитку цитолитического синдрому ще вивчаються. Поза сумнівом, що різні пошкоджуючі чинники надають у своїй різне дію. Трапляються СТАТЬ, денатурація білка, порушення комупозиція білка, порушення композиції полісахаридів та інші процеси. зупинимося на значення СТАТЬ у розвитку цитолитического синдрому: 1. Оскільки субстратом СТАТЬ є ненасичені жирні кислолоти мембранних ліпідів, то посилення СТАТЬ змінює фізкабінет іко-химические властивості ліпідного шару мембрани і тих самым посилює її проникність; 2. Виниклі активні кисневі радикали можуть приводить спричиняє порушення білкових структур клітинної мембрани, усугобляя порушення проницаемости;

— 42 ;

По этипатогенетическому ознакою розрізняють кілька варіантів цитолитического синдрому: 1. Переважно токсичний (цитотоксический) цитолиз — пряме повреждающее дію етіологічного агента:

1) вирусный;

2) алкогольный;

3) лікарський. 2. Иммуноцитолиз — дію етіологічного агента опосредуется иммунопатологическими реакциями:

1) вірусне, алкогольне чи лікарський поражение;

2) автоімунний. 3. Гидростатический цитолиз:

1) при розвитку жовчної гипертензии;

2) при розвитку гіпертензії у системі печінкових вен. 4. Гипоксический цитолиз (синдром «шокової печінки «та інших.); 5. Пухлинний цитолиз; 6. Нутритивный цитолиз:

1) при різкому дефіциті енергетичної цінності їжі (прощее голодание);

2) при вираженому дефіциті окремих компонентів питания.

(недолік циститу, альлфа-токоферола і т.д.).

ИНДИКАТОРЫ цитолитического синдрому: аминотрансферазы, зцитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназа.

МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ.

Більшість гострих, і навіть активних хронічних заболеваний печінки протікають лише з цитолитическим синдромом, але й ушкодженням мезенхіми і строми печінки, як і становить сутність мезенхимально-воспалительного синдрома.

У розвитку цього синдрому велика роль належить взаємодії мезенхимальной системи із шкоданосными речовинами і мікроорганізмами з кишечника. Дехто з яких є антигенами. Антигенная стимуляція кишкового походження простежується внормальных умовах, але особливо великим вона сягає при патологічних сос;

— 43 ;

тояниях.

Антигенная стимуляція, природно, стосується як елементів печінки, більше, в нормальних умов її позапечінковий компонент трохи перевершує печінковий. Проте під час багатьох захворюваннях печінки різко зростає роль печенічного компонента. Поруч із «традиційними «учасниками (купферовскими клітинами тощо) антигенного відповіді активна роль виникненні належить лимфоцитрано-плазматическим і макрофагальными елементами, які входять у інфільтрати, передусім, портальних трактов.

Через війну реакції мезенхимальных елементів, і навіть компонентів потужних інфільтратів, локалізованих в портальних трактах та тіла часточках, виникають різні як гуморального та клітинної иммунитета.

Мезенхимально запальний синдром є выжением процесів сенсибілізацію иммунокомпетентных клітин та активуции ретикуло-эндотелиальной системи у відповідь антигенну стимуляцію. ММезенхимально-воспалительный синдром визначає активність патологічного процесу, його еволюцію і представляет собою складну біологічну реакцію приспособительного характеру, спрямовану усунення відповідних паогенных воздействий.

Наслідком антигенної стимуляції иммунокомплектных клітин є імунна відповідь, що є результат кооперативного взаємодії Т, В-лимфоцитов і макрофагів. иммунноый відповідь забезпечує локалізацію, разрушение і елімінацію агента, несе чужорідні для організму антигены.

ІНДИКАТОРИ мезенхимально-воспалительного синдрому: осадові реакції (тимоловая і сулемовая проби), иммуноглобулины, антитіла до тканевым і клітинним елементам (нуклеарные, гладком’язові, мітохондріальні), бета-2-микроглобулин, оксипролин-пролин, проколлаген-111-пептид.

ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.

Холестатический синдром характеризується або первичным, або вторинним порушенням секркции жовчі. Під первичным.

— 44 ;

нарушением секркции жовчі розуміють ушкодження собственно желчесекретирующих механізмів гепатоцитів. Вторинне порушення секреції жовчі розвивається у випадках жовчної гіпертензии, що у своє чергу пов’язані з перешкодами нормальному току жовчі в жовчовивідних шляхах. У клінічному плані слід розрізняти два виду холестаза: 1. Жовтяничний (більш 95% всіх випадків холестаза); 2. безжелтушный (трішки менше — 5% случаев).

Поки що загальновизнано існування безжелтушной форми холестаза. Безжелтушный холестаз — предстадия желтушного молестаза, наприклад, при первинному билиарном цирозі безжулташная стадія може тривати багато місяців, і навіть лет.

Вивчення патогенезу холестатического синдрому показивает, що секреція жовчі жадає від гепатоцита великий затрати енергії і содружественной чіткої роботи пластинчастого комплексу, лизосом, эндоплазматической сіті й мембрани билиарного полюси клітини. Нормальна жовч включає: 0.15% молестерина, 1% желчно-кислых солей, 0.05% фосфоліпідів і 0.2% билирубина.

Порушення нормальних співвідношень компонентів жовчі дегавкає неможливим освіту жовчної мицеллы, лише миклітина забезпечує оптимальне виведення з гепатоцитів всіх складових, оскільки більшість із цих компонентів погано розчиняються у воді. Ряд причин спричиняє порушення нірмальных співвідношень компонентів жовчі. Частіше у тому основі лежатий патологічні зрушення в обміні холестерину. Гиперпродукция холестерину виникає з різних причин: 1. Гормональні нарушения:

— гиперпродукция плацентарних (гормонов);

— гиперпродукция тестостерона;

— гіперчи гипопродукция эстрогенов.

Наприклад, 3 триместр вагітності, прийому оральних контрацептивів, лікування андрогенами. 2. Порушення нормальної печеночно-кишечной циркуляції холестерина, жовчних кислот та інших липидов.

Наприклад, найчастішою спричиняє подпеченочная желтуха.

З тих самих причин у зв’язку з гиперхолестерине;

— 45 ;

мией відбувається гиперпродукция жовчних кислот. Природно, це теж стосується первинних, тобто вырабатываемы печінкою желчных кислот — холевой і хенодезоксихолевой. У цій ситуації найінтенсивніше продукується хенодезоксихолевая кислота, надлишок якої сам собою сприяє холестазу.

Ряд чинників (вірусний гепатит, алкоголь, ряд лекарств) викликає розвиток холестатического синдрому, але точный механізм її виникнення ясний ні в всіх деталях.

Жовтяничний холестатический синдром представлений трьома різновидами: перші двоє стосуються внутрипеченочного молестаза, третя — внепеченочного, традиційно так званої протурационной желтухой.

При обох різновидах внутрипеченочного холестаза порушується секреція холестерину, жовчних кислот і білірубіну в жовчних капілярах. Происзодит в результаті або пручимого порушення секреції жовчі гепатоцитом (1-ї тип), або порушенні реабсорбции води та інших перетворень жовчі в дрібних жовчних ходах (2-ї тип).

Основними чинниками патогенезу внутрипеченончного молестаза лише на рівні гепатоцитів є: а) зниження проникності мембран, зокрема, при нарастанді у яких співвідношення холестерин/фосфолипиды і це уповільнення швидкості метаболічних процесів; б) придушення активності мембраносвязанных ферментов.

(АТФ-азы та інших, що у процесах транспорту через мембрану); в) перераспределенеие чи зниження енергетичних ресурсів клітини зі зниженням енергетичного забезпечення экскреуторованої функції; р) зниження метаболізму жовчних кислот і холестерина.

Характерними прикладу холестаза 1-го типу є гірмональные, лікарські (тестостероновые) жнлтухи. первинним патогенетичним ланкою внутрипеченочного холестаза лише на рівні жовчних ходів є, ймовірно, нарушение экскреции протоковой фракції жовчі. Це то, можливо пов’язані з токсичну дію компонентів жовчі, в частийности, литохолевой кислоти, яка роз'єднує окислительное фосфорилування і ингибирует АТФ-азу і тим самим блокирует.

— 46 ;

транспорт електролітів. Блокування може порушувати формирование і экскрецию жовчі лише на рівні жовчних ходів, оскільки протоковая фракція жовчі формується переважно з рідини, обогощенной электролитами. Це можуть призвести до згущенню жовчі й освіті про жовчних тромбов.

Прикладом холестаза 2-го типу є аминозиновая, медикаментозна желтуха.

3-ий тип представлений так званої внепеченочной, а точніше, подпеченочным холестазо пов’язаний з непеченочной протурацией жовчних шляхів: він виникає й унаслідок механического препядствия у сфері печіночного чи «спільного жовчного проток. Класичним прикладом такий різновиду є сдавление пухлиною паралатеральной зони чи закупорка каменем загального жовчного протока. особливо виражений і тривалий холестаз призводить до комплексу метаболічних порушень — молемии.

ІНДИКАТОРИ холестатического синдрому: лужне фосфотаза, кисле фосфотаза, 5-нуклеотидаза, підвищення жовчних кислот і холестерину у крові, билирубинемия.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЇ ГИПЕРТЕНЗИИ.

Портальная гіпертензія — підвищення тиску в басейні другий вени, що з наявністю перешкоди відтоку крові (блок). Залежно від локалізації блоку виділяють ідущие форми поратльной гіпертензії: 1. Постгепатическую (надпеченочную) — пов’язані з перешкодою у внеорганных відділах печінкових вен чи нижньої порожнистої вені проксимальнее місця впадання у ній печіночної вены.

2Примеры: 0 синдром Бада-Киари, вроджене мембранозное зарощення нижньої порожнистої вени, первинні судинні опухоли.

(лейомиома та інші), підвищення тиск у нижньої порожнистої вені при серцевої правожелудочковой недостатності. 2. Внутрипеченочную — пов’язані з блоком у самій печени.

2Пример: 0 цирози печінки, хронічний алкогольний гепатит, веноокклюзионная хворобу і т.д.

Внутрипеченочный блок своєю чергою підрозділяється на: а) постсинусоидальный (приклад выше);

— 47 ;

б) парасинусоидальный (хронічний гепатит, масивна жировая печінку); в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофія, первичный билиарный цироз, метостазы, а печінці та інші); 3. Прегепатическую (подпеченочную) — пов’язані з перешкоджанням стовбурі воротньої вени чи його великих ветвей.

2Примеры: 0 тромбоз воротньої вени, сдавление воротньої вени пухлиною і т.д.

Основним патогенетичним чинником синдрому портальної гіпертензії є механічне перешкода відтоку крови.

Найхарактерніше слідство портальної гіпертензії - освіту колатералей між басейном вортной вени і сістемним кровотоком.

При прегепатической портальної гіпертензії розвиваються портальні аанастомозы, відновлюють струм крові з отдевилов портальної системи, розташованих нижче блоку, у всерединіпечінкові галузі портальної системы.

При всерединіі надпеченочной портальної гіпертензії анастомози забезпечують відтік крові із системи воротньої вени оминаючи печінки в басейн верхньої чи нижньої порожнистої вены.

Шунтування крові оминаючи печіночної паренхіми по сути означає часткове функціональне відключення печінки, селледствия якого для організму дуже різноманітні. До важнейшим їх ставляться: 1. Бактериемия (результат вимикання РЕМ печінки), обусловливающая підвищений ризик «метастатической «інфекції. 2. Эндотоксемия. 3. Гиперантигенемия — перевантаження антигенным матеріалом кішечного походження імунної системи организма.

З підвищенням тиску в воротньої вені пов’язана й образование асциту. Частіше він зустрічається при постгепатической і внутригепатической портальної гипертензии.

Які ж чинники сприяють освіті асциту? 1. Підвищення лимфопродукции у печінці, що з блокадою відпливу венозної крові з печени.

— 48 ;

2. Падіння коллидно-осмотического тиску плазми, пов’язанийное, насамперед, зі зниженням синтезу альбумінів печінкою. 3. Зміна гормонального обміну — вторинний альдостеронизм. 4. Порушення функції нирок, що з порушенням відпливу крові з почек.

СИНДРОМ ПЕЧІНКОВОЇ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

Поняття «недостатність «до нашого часу не має задовільного определния. Що стосується печінки цим терміном зазвичай позначають різні ступеня повреждения органу з випаданням його функції, що призводять до погіршення загального стану организма.

" Недостатність «загалом можна з’ясувати, як стан у якому є невідповідність між потребностями організму, що можливостями органу. термін «печеночноая недостатність «нині служить для позначення різних станів, часом несопостовимых. Так, Х. Х. Мансуров (1972) під печіночної недостаточностью розуміє порушення одній чи навіть кількох функцій печінки. Інші автори (Шерлок та інших.) з печінкової недостатністю обов’язково пов’язують поява мозковий симптоматики чи неврологічних симптомів, треті - лише розвиток прекоматозного чи коматозного стану. А. Ф. Блюгер (1975) під печіночної недостатністю розуміє, як власне печінкові, і вторинні церебральные расстройства.

ПРИЧИНИ, викликають розвиток печіночної недостаточности, можна поєднати до п’яти груп: 1. Захворювання печінки — гострі і хронічні гепатити, піртальный, постнекротический і билиарный цирози печінки, альвикоккоз, злоякісні новоутворення печінці та інші. Печінкова недостатність є основним проявищем перелічених страждань, визначає їх клиническую і зміни біохімічних показників. 2. Обструкція жовчних проток — жовчнокам’яна хвороба, опупести печіночного чи «спільного жовчного проток, опухоль.

— 49 ;

чи стеноз фатерова соска, пухлина голівки підшлункової залози і другие.

Підвищення тиску в жовчних протоках призводить до розвитку жовчної гіпертензії і порушення секреції гепатоцитами.

Це своє чергу призводить до порушення кровоі лимфооброщення у печінці, змін органної микроциркуляции.

Уся сукупність зазначених чинників веде до розвитку дистрофічних змін — у гепатоцитах і билиарному циртроянду печінки. 3. Захворювання інших органів прокуратури та систем — судин та покликом серця, системні захворювання сполучної тканини, ендокринні і інфекційні болезни.

Найчастіше печінкова недостатність возникает при хронічному протягом таких захворювань. 4. Отруєння гепатотопным токсичними речовинами четыреххлористый вуглець, бензол, фторотан, отрути грибів та інші. нерідко токсичними речовинами є щодо індифферентные лікарських препаратів (антибіотики, амінузін та інших.). 5. Екстремальні на організм — великі травми, опіки, шок, великі крововтрати, масивне переливання крові, важкі гнійні ускладнення і другие.

При розвитку печінкової недостатності у клінічній практиці найбільша питома вага мають 1, 2 і трьох групи причин.

Розмаїття функцій печінці та їх роздільне повреждение робить необходитмиым щодо «печінкова недостаточность «уточнювати комплекс уражених функцій. На основанді цього синдромом печіночної недостатності можна разделити сталася на кілька форм: 1. Печеночно-клеточная желтуха.

У основі змін лежить повернення білірубіну до крові саме його кньюгации і порушення захоплення вільного билирубіна гепатоцитами. Такі зміни через нарушений самих гепатоцитів. На відміну від холестаза при печеночно-клеточной жовтяниці немає зміни у обміні ліпідів. 2. Переважна порушення белковосинтетической функции.

— 50 ;

У основі поразки лежить порушення освіти білків (зокрема, альбумінів) і нуклеїнових сполук, граючих роль коферментів і забезпечувальних нормальний обмін веществ в організмі відбуваються різкі зміни: знижується зміст альбумінів в плазмі і, отже, знижуєся онкотическое тиск плазми; підвищується рівень свободных амінокислот, аминного азоту, розвивається аминоацидурия. 3. Геморагічний диатез.

У основі геморагічних розладів лежить порушення сінтеза прокоагулянтов. Певну роль відіграє й недостатня інактивація фибринолиза. У крові знижується кількість фібриногену, протромбіну, проакцилирина, проконвертина, плазминогена; підвищується рівень вільних амінокислот, аминного азоту, розвивається аминоацидурия.

Печінкова недостатність може супроводжуватися нарушением основної маси функцій, такий стан позначають терміном «субтотальная печінкова недостаточность » .

З.И.Гальперин окремо виділяє ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНУЮ чи ПЕЧЕНОЧНО-МОЗГОВУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Прогресування патологічного процесу у печінки призводить до розвитку нової клінічної симптоматики, висловлюющейся у появі комплексу психічних і неврологічних розладів, непритомностей з недостатнім розвитком коматозного перебуваючиния.

Більшість авторів (Хазанов А.М., Мансуров Х.Х.) вироблять дві основні форми гепатоцеребральной недостаточности, називаючи його печінкової: 1. Ендогенна, коли він роль належить порушень в самій печінки якщо її паренхіми (печеночно-клеточная недостатність). 2. Экзогенная (порто-кавальная), обумовлена переважно скиданням багатою аміаком крові у єдиний коло кровообращения. Розвивається при вираженої портальної гіпертензії, коли більшість портальної крові скидається через порто-кавальные шунты у єдиний кровоток.

— 51 ;

Переважна більшість гепатологів поділяють гепатоцеребральную недостатність втричі стадії, виділяючи у кожному з них головні ознаки: 1 стадія — стадія емоційно-психічних розладів. 2 стадія — стадія неврологічних розладів з порушенням свідомості. 3 стадія — стадія відсутності свідомості (комы).

Механізми розвитку печеночнной коми носять складний пхерактер і вивчені далеко ще не повністю. Сучасне поставшиление про печінкової комі виникло виходячи з уявлення про ту важливої ролі, яку печінку грає у знешкодженні різних речовин, надходили з кишечника в кровь.

Загальновизнано, що клінічна картина коми визначаєся токсичною ушкодженням мозку. Проте, які саме хімічні речовини зумовлюють це ушкодження і утворюються вони поза мозку і пробираються у спиномозкову рідина чи утворюються у самому мозку, залишається не сным.

Більшість гіпотез обговорюють порушення метаболізму аміаку в патогенезі коми. Аміак утворюється переважають у всіх тканинах, де відбувається обмін білків і амінокислот. Однак найбільша його кількість вступає у кровеносное русло з желудочно-кишечного тракта.

До того ж, при печінкової комі спостерігається увеличение вміст у крові інших речовин, що виникають у процессе білкового обміну: амінокислот і продуктів їх обміну — феєнолов, индолов, амино; похідних пировиноградной і молочіншої кислот — ацетоина і 2,3-бутиленгликоля.

У хворих печінкової комою спостерігається значне повышение вмісту у крові низькомолекулярних жирних кислот — олійною, капронової, валериановой, которрые також рассматриваются як церебротоксические субстанции.

При печіночної комі спостерігається підвищення вмісту у крові прямого і непрямого білірубіну, конъюгированных іконъюгированных жовчних кислот, особенно, хенодезоксихолевой.

Обговорюється значення порушення електролітного обміну і кислотно-основного рівноваги в патогенезі печіночної комы.

— 52 ;

При екзогенної комі відзначають гипокалиемию й відповідне зниження внутриклеточного рівня калію, гипокалиемический внеклеточный алкалоз разом із внутриклеточным ацидозом. Вважають, що це сприяє підвищенню токсичної дії аммиака.

Отже, при гепатоцеребральной недостатності має місце накопичення у крові різних церебротоксических речовин. Для екзогенної коми характерно наростання рівня аміаку, для ендогенної - інших проміжних продуктів проміна речовин. Для екзогенної характерно наростання рівня аміаку, для ендогенної - інших проміжних продуктів проміна речовин: ароматичних і серусодержащих амінокислот, пировиноградной, молочної, кетоглутаровой і лимонної кислот, ацетону, 2,3-бутиленгликоля, низькомолекулярних жирних кислот.

Останнім часом накопичилося достатньо даних, раскрывающих взаємовідносини печінці та мозку. Результати цих досліджень, у основному може бути було зведено до трьом найпоширенішим нині концепціям, доторые намагаються пояснити механізми церебральних порушень при печіночної коме:

1. теорія хибних мозкових переносчиков.

2. Теорія зниженого энергометаболизма.

3. Теорія прямого мембранного нейроэффекта.

Відповідно до ПЕРШОЇ теорії, як хибних мозкових переносчиков виділяють: біогенні аміни — октопамин, бета-фенилэтиамин; деякі низкомолеклярные жирні кислоти — масляная, валериановая, капронова; амінокислоти — фенилаланин, триптофан. Зазначені сполуки при печіночної комі можуть акумулюватися у центральній нервовій системі, витісняючи нормальні нейромедіатори, і блокувати генерацію і проведение нервових импульсов.

Відповідно до ДРУГИЙ теорії - теорії зниженого энергометаболизма, при печінкової комі відбувається зниження споживання кисню клітинами мозку, що зумовлює зниження освіти енергії у вигляді АТФ. З іншого боку, відзначається повышение активності ферментів класу АТФ-аз. До того ж, має місце порушення включення пировиноградной кислоти в цикл Кребса, що у більшою ступеня погіршує энергодефицит. Таким ефект властивий аміак і альфа-кетоглутаровая кисло;

— 53 ;

та.

ТРЕТЯ теорія — теорія прямого мембранного нейроэффекта, пов’язані з дією церебротоксинов на трансмембранный потенціал нервових клітин шляхом зміни активності натрий-калиевой АТФ-азы, що може спричинити в входу всередину клітини надлишку натрію і калльция.

ЖЕЛТУХИ.

Під ЖОВТУХОЮ розуміють жовте забарвлення шкіри, склер і слизових оболонок внаслідок просочування тканин жовчними пігментом — билирубином. Жовтуха, що з гипербилирубинемией, є істинної жовтухою. Набагато рідше зустрічаються звані хибні жовтяниці. Їх головні причини: 1) прокрашивание покривних тканин ліками (акрихин та інші), 2) прокрашивание покровів природними харчовими красителями.

(моркву, гарбуз і т.д.).

Пропоную Вам розподіл желтух, представлене в монографії А. И. Хазанова: 1. Надпеченочные (гемолитические анемії). 2. Внутрипеченочные:

— паренхиматозно-микросомальные (синдром Жильбера),.

— паренхиматозно-цитолитические (гострі гепатити, хроніческие активні гепатити, загострення цирозів печени,.

" шокова печінку "),.

— паренхиматозно-экскреционные (синдром Дабина-Джонсона),.

— паренхиматозно-холестатические (гострий лікарський гепатит з холестазом — тестостероновый),.

— канализационно-холестатический (гострий вірусний, алкогольный гепатити з холестазом, первинний билиарный гепатит з холестазом, первинний билиарный цироз печінки). 3. Подпеченочные (канализационно-обструкционные).

Патофизиология гипербилирубинемии.

(желтуха).

Оскільки білірубін утворюється під час розпаді гема, забирается з крові печінкою, у печінці коньюгируется з глюкуро;

— 54 ;

новой кислотою і у вигляді як коньюгированного білірубіну виділяється в жовч, і навіть при захворюваннях печінки появляется знову у крові багато (рис. 34.18), причому до виникнення гипербилирубинемии пропонується 5 основних механізмів: 1. Надлишкова продукція білірубіну; 2. Зменшення поглинання білірубіну печінкою з крові; 3. Зменшення коньюгации билрубина з глюкуроновой кислотою у печінці; 4. Порушення печіночної секреції коньюгированного білірубіну в жовч; 5. Підвищена зворотне виведення білірубіну з гепатоцитів і/або жовчних капилляров.

Нормальний рівень білірубіну в плазмі становить 0.3−1.0 мг/дл (5−17 мкМ/л) і в здорових людей структурно він предстваляет собою неконьюгированный білірубін. Якщо рівень в плазмі неконьюгированного білірубіну становить від 1 до 14 мг/дл (17−68 мкМ/л), це причина гемолізу і/або порушень функцій печінки. Якщо рівень білірубіну переходить рівень 4 мг/дл (68 мкМ/л), це є свідченням порушення функції печінки, незалежно від цього, чи існує одночасно гемоліз чи ні, оскільки максимально достижитравня швидкість освіти білірубіну (8-кратная норма) не может спричинить появі вищого рівня плазмі неконьюгированного білірубіну ніж 3.5−4.0 мг/дл (60−68 мМоль/л) (4). Хоча за гострому гемолитическом кризі образование білірубіну отже, рівень неконьюгированного білірубіну в плазмі перевершує значення 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (наприклад, при серповидноклеточной анемії або за пароксизмальной нічний гемоглобинурии).

Неконъюгированная гипербилирубинемия.

Неконъюгированная гипербилирубинемия може спостерігається при: 1. зростання освіті білірубіну внаслідок гемолізу чи неефективного эритропоэза; 2. у разі порушення поглинання білірубіну печінкою; 3. у разі порушення кон’югації білірубіну в печени.

— 55 ;

Підвищена освіту билирубина.

Підвищена освіту білірубіну може з’явитися при гемолизе або за, так званої, шунтовой билирубинемии.

Гемоліз. У нормі щодня руйнується близько 1% циркулирующего обсягу крові (близько 50 мл) отже, близько 7 р гемоглобіну. Бо з 1 р гемоглобіну, то, при фізіологічних умовах щодня з гемоглобіну утворюється під часрозмірено 250−300 мг білірубіну (78). Завдяки причин, описанним вище, підвищену освіту білірубіну в плазмі при гемолизе незначно. Хоча для гемолітичної жовтяниці повышение неконъюгированного білірубіну є характерною, також концентрації конъюгированного білірубіну (< 15% загального білірубіну в плазмі) в сироватці підвищується. Це може объясняться чи одночасним порушенням функції печінки або за гемолитическом кризі можна пояснити тим, що його наявного білірубіну перевершує максимум жовчного транспорту для конъюгированного білірубіну у печінці. Збільшений неконъюгированный білірубін може відбутися також за распаде гематом, наприклад, після важкого інфаркту легень або після травмы.

Шунтовая гипербилирубинемия.

Частина добового обороту відбувається з розпаду гемоглобина чистих еритроцитів, а чи ін печінки (у вигляді расрпада гема чи гемопротеинов) або з кісткового мозку (селредством розпаду гема, який використовується для эритропоэза чи у вигляді розпаду незрілих клетое червоного низки). Це правда званий, «рано маркірований «білірубін (шунтовый білірубін) (72) їх може становити до 25% щоденного пророта білірубіну, причому 22% вихоплює печінку як івточника білірубіну і лише 3% на мозок внаслідок неефективного эритропоэза.

У певних хворобах, як талассемия, перніціозна анемія, або уроджена эритропоэтическая порфирія або за більш рідкісної идиопатической дизэритропоэтической жовтяниці может зростати неефективний эритропоэз, отже збільшений розпад незрілих клітин эритропоэза може спричинить возрос;

— 56 ;

шему освіті «рано маркованого «билрубина з повышениїм неконъюгированного білірубіну в сироватці (шунтовая гіпербилирубинемия). Часом не тільки підвищена продукція білірубіну причина підйому неконъюгированного білірубіну в крові, і навіть порушення поглинання білірубіну печінкою ірушение кон’югації білірубіну є причинами хронічної неконъюгированной гипербилирубинемии.

Порушення поглинання печінкою билирубина.

Хоча численні медикаменти можуть взаємодіяти у печінці з билирубином у процесі поглинання, найбільш годинутым порушенням поглинання билрубина у печінці є синдром Жильберта.

Синдром Жильберта (юнацька перемежована жовтуха). Цей синдром характеризується легкої, хронически-перемежающейся доброякісної неконъюгированной гипербилирубинемиїй без билирубинурии і ознак захворювання печінки (34).

Частота цього синдрому становить 3−7%, причому, чоловіки хворіють частіше, ніж жінки. Жовтуха можна знайти під час 2-го чи 3-го десятиліття життя. Тільки в 30%, виникає жовтуха, і найчастіше неконъюгированная гипербилирубинемия наблюдається лише у з обмеженнями харчування, наприклад, після операцій. Гістологія печінки, крім подібного з липофусцином пігменту, не виявляє будь-яких аномалій. Концентрації неконъюгированного білірубіну в плазмі, як правило, лежать нижче 6 мг/дл (103 мМоль/л) та у багатьох случитиях нижчий 3 мг/дл (51 мМоль/л), вони щодня піддаються коливань. Для синдрому Жільбера характерний незрозумілий підйом неконъюгированного білірубіну в 2−3 разу після длительного голодування протягом 48 годин (90).

Внутрішньовенна ін'єкція нікотинової кислоти (50 мг), доторая конкурує за поглинання білірубіну печінкою (28) і і те порушує глюкуронированию білірубіну, наводить у хворих на синдромом Жільбера до 2−3-х кратному підвищенню неконъюгированного білірубіну вплазме. Функціональні тести печінки, включаючи рівень жовчних кислот в сироватці, зазвичай нормальні, крім легкого порушення кліренсу бромсульфамина і индоцианового зеленого. Причина підвищення не;

— 57 ;

конъюгированного білірубіну в сироватці при синдромі Жильбера полягає у дефекті печіночного поглинання білірубіну в печени, оскільки за такому синдромі відзначається зниження активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).

Порушення печіночної кон’югації билирубина.

На додачу до синдрому Жільбера є ще два інших уроджених захворювання, у яких неконъюгированный білірубін в плазмі підвищується чи внаслідок повного недостатка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криглер-Наджара I типу) чи внаслідок зменшеної активності цього ферменту (синдром Криглер-Наджара II типа).

Фізіологічна жовтуха новорожденных.

Майже в кожного новонародженого можна знайти між 2-му і 5-му днем життя фізіологічну що переходила неконъюгированную гипербилирубинемию, тому що в плоду має місце перехід білірубіну через плаценту, після народження новонароджений повинна сама звільнятися білірубіну у вигляді глюкуронирования. Оскільки билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза тільки кілька днів після народження виявляє підлогуную активність, то після народження, зазвичай, білірубін нарастане до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Якщо в новонароджених одновременно спостерігається гемоліз, це супроводжується підвищенням неконъюгированного білірубіну в базальні ганглії мозку, і, в такий спосіб, до ядерної желтухе.

Синдром Криглер-Наджера I типу (врлжденная негемолитическая жовтуха) (19) характеризується повним арожденным відсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при ще нірмальной функції печінки, причому, такде обговорюється питання змін у эндоплазматическом ретикулума отже, про відсутність активності наявної билирубин-УДф-глюкуронилтрансферазы (63). Через це таким хворих на печені немає билирубинглюкуронид; відповідно до ніж у жовчі не з’являється білірубін, через це образуется безбарвна жовч. Неконъюгированный білірубін в сыворотке підвищується до 18−50 мг/дл (310−850 мкМоль/л), отже, зазвичай, ці новонароджені, попри фототерапию в.

— 58 ;

течение 1-го роки життя умерают внаслідок ядерної желтухи.

При синдромі Криглер-Наджара типу типу II, на відміну типу I, не немає відсутності активності билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, лише деяке її уменьшение. Тому картина заболевнаия виражена негаразд важко; концентрації в сироватці неконъюгированного білірубіну лежать між 6 і 22 мг/дл (103−376 мкМоль/л), зазвичай, отсутствуют неврологічні симптоми. При лікуванні барбітуратами внаслідок індукції билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Может відбутися різке зниження неконъюгированного білірубіну в плазмі до значення 4 мг/дл (68 мкМоль/л).

СПАДКОВІ ОБМІННІ ГЕПАТОЗЫ.

(ферментопатические гипербилирубиненемии).

Спадкові печіночні порушення секреції конъюгированного билирубина.

До найважливішим спадковим жовчним порушень секреції у печінці для конъюгированного білірубіну ставляться: 1. синдром Дабин-Джонса; 2. синдром Ротора.

Синдром дабин-Джонса (хронічна идиопатическая желтуха)(22) характеризується м’якої, доброякісної, хронически-перемежающейся жовтухою з конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией і часто-густо відкладенням чорного пігменту у клітинах печінки. Чорна забарвлення печінки обумовлена відкладенням пігменту переважно у гепатоцитах, соціальній та незначній мірі в купферовских клітинах. Цей пігмент обумовлений відкладенням в лизосомах полімерних метаболітів пеклореналина (88), оскільки жовчний экскреция метаболітів адреналина нарушена.

Гипербилирубинемия може відбутися при народженні, в пубертатному періоді, чи ж після 20 років, причому концентрація білірубіну в сироватці не перевищує 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризується переважанням конъюгированного білірубіну, переважають билирубиндиглюкурониды (74), але й спостерігається підвищення неконъюгированного.

— 59 ;

билирубина. Підвищення частки неконъюгированного білірубіну в плазмі відбиває падіння кліренсу білірубіну плазми і/або зменшення печіночної деконъюгации билирубинглюкуронида (35).

Час життя еритроцитів та звичайні тести функції печінки, зазвичай, нрмальны. Навпаки, жовчний секреція конъюгированного білірубіну і бромсульфолеина (ВSР) сильно ограничены. Оскільки жовчний секреція рентгенівських контраствных також порушена, то, при оральной холицистографии, як правило, жовчний міхур непомітний (36).

По зменшенню біліарної секреції конъюгированного билирубіна, бромсульфалеина і рентгеноконтрастных речовин, у жовчний міхур синдром Дубин-Джонса сприймається як переклвичный дефект транспорту органічних аніонів у сфері мембран жовчних канальцев внаслідок аномалії транспортних белков.

Синдром Ротора (75) характеризується хронічної флуктурирующей помірної конъюгированной гипербилирубинемией (кінцентрация білірубіну 2−5 мг/дл (34−85 мкМоль/л) в юнацькому похилому віці й на відміну синдрому Дубин-Джонсона не обнаруживает при функціях відкладень пігментів (таб.34.7). У послідующейм при синдромі Ротора, на відміну синдрому Дубин-Джонсона, можна виявлення жовчного міхура з допомогою контрастних речовин. Плазмовий кліренс внутрішньовенно введеного бромсульфалеина і индоцианового синього уповільнений, та на відміну від синдрому Дубин-Джонсона немає рефлекса конъюгированного бромсульфалеина і нового підвищення бромсульфалеина у крові протягом 90 хвилин після ін'єкції барвного речовини. Як причини синдрому Ротора, — доторый, як у разі синдрому Дубин-Джонсона — наслідується аутосомально рецессивно, приймається дефект печінкового поглощения білірубіну та інших органічних анионов.

СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА.

Хвороба передається по аутосомно-доминантному типу. Чоловіки хворіють частіше у 2−4 разу, ніж жінки. У патогенезі захворювання грають роль: 1. Порушення транспортної функції білків, що доставляють непрямой білірубін до гладкою эндоплазматической мережі гепато;

— 60 ;

цитов. До них належать глютатионтрансфераза, протеїни Х и.

У. 2. Зниження функції глюкуронилтрансферазы. 3. Певне послаблення экскреции прямого білірубіну з гепатоцита.

Клінічні варіанти синдрому Жільбера: 1. Синдром Мейленграхта — гипербилирубинемия, що виникає під час статевого дозрівання. 2. Синдром Калька — гипербилирубинемия, що виникає після перенесеного вірусного гепатита.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА.

Виникає що в осіб з спадковим недоліком глюкуронилтрансферазы. У цьому спостерігається порушення преобразования в гепатоцитах інших субстратів: кортикостероїдів, салицилатов і других.

Відомі два типу захворювання: 1. Аутосомно-рецессивная передача, різке обмеження билирубіна в жовчі, билирубинемия сягає величезних размерів, що може спричинити до розвитку ядерної желтухи.

Очевидно, процес глюкуронизации відсутня підлогуностью. 2. Аутосомно-доминантная передача, майже нормальне утримуючиние білірубіну в жовчі, щодо невисока билирубинемия. Очевидно, гепатоцити неспроможні приєднувати другу молекулу глукуроновой кислоти до моноглюкуронид-билирубину.

Гипербилирубинемия при гепатоцелюлярної желтухе.

При захворюваннях печінки з диффузными змінами хлопчехимы печінки, при гепатиті або за цирозі печінки, преимущественно в плазмі збільшується конъюгированный білірубін, хоча також підвищується, і неконъюгированный білірубін, селкольку то, можливо утруднено печіночне виведення неконъюгированного білірубіну. Підвищення конъюгированного білірубіну в плазмі при гепатоцеллюлярных захворюваннях основывается,.

— 61 ;

вероятно, на порушенні билиарного виведення з регургитацией конъюгированного білірубіну з гепатоцитів в плазму, причому механізм переходу білірубіну в плазму неясний (79).

Гипербилирубинемия при холестазе.

Під холестазом розуміють порушення у секреції жовчі, викликані чи механічної обструкцією потоку жовчі (запорная жовтуха: внутрипеченочная і/або внепеченочная билиарная обструкція) чи рівні гепатоцитів у зв’язку з каналикулярным локалізованим освітою жовчі (внутрипеченочный молестаз без обструкции)(68,76).

Гипербилирубинемия при застійної желтухе.

(внутрипеченочная і/або внепеченочная билиарная обструкция).

Внепеченочная билиарная обструкція, яка то, можливо викликана застоєм різного генезу (жовчний камінь, пухлина, запальна інфільтрація жовчних шляхів, захворювання желчных шляхів, захворювання підшлункової залози тощо.) між сосочком і печеночным протокою, характеризується підвищенням лужної фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, жовчних кислот, також переважно концентрації Ig A, холестерину і липопротеинов в сироватці. При ізольованому перекриття печінкового протока немає жовтуха, оскільки виділеноние білірубіну забезпечується через інший печінковий прострум. При закупорці загального печінкового протока, Ductus choledochus чи сосочка, в сироватці підвищується конъюгированный білірубін, але причому неясно, чи підвищений рівень билирубіна в сироватці обумовлений рефлексом конъюгированного билирубіна через мембрану синусоидов гепатоцитів і/або має місце парацеллюлярный шлях через розриви жовчних канальцев у вигляді зворотного потоку в плазму. За більш тривалої затримки відпливу жовчі ушкодження печінки веде з ураженням поглинання гепатоцитами і кон’югації білірубіну, отож у плазмі може підвищуватися неконъюгированный билирубин.

При внутрипеченочной жовчної обструкції спостерігається лише жовтуха на підвищення конъюгированного білірубіну в сироватці, якщо лстальные печінкові шляху над состоянии.

— 62 ;

компенсировать місцеве жовчний накопичення. Це має місце, наприклад, при вираженому метастазировании печінки, при склерозирующем холангите або за внутрипеченочной атрезии желчных ходов.

Внутрипеченочный холестаз без жовчної обструкції метушнікает лише на рівні гепатоцитів, у результаті відбуваються нарушения канальцевой жовчної секреції (стр.876). Патофизиологія виникнення внутрипеченочного холестаза складна й може бути локалізована з кожної стадії освіти жовчі від поглощения жовчних кислот гепатоцитами до секреції вступників в жовч речовин через мембрану жовчного канальца. Хоча внутрипеченочный холестаз при жнлтухе веде до накопичення конъюгированного білірубіну в сироватці, існують патомеханизми, яких ведуть до жовтяниці, але досі невідомі, і причини дуже многообразны.

Медикаменти є найбільш часту причину внутрипеченочного холестаза (92), причому, крім індуцированного естрогенами холестаза, патомеханизмы лекарственной жовтяниці багато в чому невідомі. Естрогени наводять у вигляді зміни складу ліпідних мембран через повреждение транспортної функції канальцев до внутрипеченочному молестазу (20). Після 7-ой тижня вагітності, головним образом в 3-ем триместрі, може наступати идеопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз вагітності, який пхерактеризуется невеличкий гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), але несно: подібний його механізм з механізмом викликаного естрогенами холестаза.

Доброякісний ідіопатичний рецидивирующий всерединіпечінковий холестаз вагітності слід відрізняти від гострого ожиріння печінки при вагітності, що нечасто, це осложнение настає у тому триместрі вагітності і часто-густо закінчується летально. При останньому заболеванді невідомого генезу мають місце гістологічні важкі ушкодження паренхіми печени.

Печінкова енцефалопатія (печінкова кулі) — недостатність печени.

Поняття «печінкова енцефалопатія (печінкова кулі) «.

— 63 ;

включает у собі все неврологічні і психічне прояви порушеною функції мозку, які можуть опинитися наступити у зв’язку з важким гострим чи на захворювання печеник чи внаслідок обходу печінки з освіти портосистемних анастамозов (портосистемная енцефалопатія). Тому, можна взяти класифікацію, не дивлячись різні этиологические чинники печіночної енцефалопатії при гострих нарушениях функції печінці та прициррозе печінки з чи ні хронического портально-системного анастомоза.

Печінкові енцефалопатії при гострих нврушениях функції печени.

Гостре порушення функцій печінки може наступати як осложнение під час багатьох захворюваннях печінки. гострий вірусний гепатит, гостре ожиріння печінки при вагітності, гепатит, викликані галотаном, парацитомолом чи іншими медикаментуми, отруєння мухомором чи синдром Рейє (виражена жировая інфільтрація печінки, переважно в дітей віком внаслідок вірусных інфекцій) можуть також спричинить гострого порушення функції печінки, як кардиальная декомпенсація (особливо при цирозі печінки) чи важких хронічних захворюваннях печени. Тому, гостре поразка функції печінки характеризуется як синдром різного генезу, який можна знайти клінічно як по проявам печіночної энцефалопатии. Синдром гострого поражание печінки може відбутися внаслідок ушкоджень гепатоцитів і з жовтухою, асцитому, лихоманкою, ні з сердечно-легочными проявами недостатності. Хворі виявляють часто-густо кровотечения — також унаслідок недостатнього синтезу чинників свертывания крові - у верхній шлунково-кишковому тракті. Бистре зменшення величини печінки свідчить про масивному расплавлении печінки. Виникає небезпека гипогликемии, оскільки інсулін у печінці руйнується недостатньо, й нагромадження гликогена і глюконеогенез печінки пошкоджені. Може обнаруживаться «Foefor hepaticus », солодкавий запах видихуваного повітря. Він веде походження з кишкового тракту, і обусловлен метилмеркаптаном, продуктом мікробного розпаду метионіно, який містить у повітрі видиху. Лабораторно-хи;

— 64 ;

мически гостре поразка функції печінки у ранній фазі характеризуется сильним підвищенням трансаминаз, GLDH, ЛДГ і билирубіна. Псевдохолинэстераза внаслідок довгого часу полужизни (21 день) при гострому поразку печінки внаслідок гепатита знижується незначно чи залишається нормальної, при гострому поразку печінки внаслідок цирозу сильно зменшуєся. Чинники згортання II, V, VII і X відносини із своїми значеннями часу напівжитті значно знижено. Зміна электролитов характеризуються гипокалиемией і гипокальциемией, зрадіния кислотно-лужної рівноваги характеризуються алкалозом (поразки функції печінки при цирозі печінки), і навіть ацидозом (поразки функції печінки при гепатиті). Підвищення рівня альфа1-фетопротеина у крові може можуть свідчити про регенерації клітин печени.

Клінічні прояви печіночної энцефалопатии.

Синдром печінкової енцефалопатії характеризується изменениями личости із зменшенням здібностей пам’яті, нарушениїм свідомості, порушеннями моторики і змінами лабораторних параметрів. Моторні нарушениея виявляються зі зміни збуджуваності м’язів, яка може виявлятися від гиперрефлекці до арефлексии. Особливо типовим проявом є тремор, що виявляється у витягнуто дорзально рук з растопыренными пальцями. Згідно з ступенем тяжкості печенічний енцефалопатії розрізняють 4 стадії коми, які нарастануть від легкої стомлюваності, зменшення ступеня реакції і сонливості (стадія коми I) до безрефлексного стану, когні реакцію біль (стадія коми IV). Визначення стадії коми важливо у прогностичному отношении.

Патогенез печінкового энцефалопатии.

Патогенез печіночного енцефалопатії невідомий, причому цей синдром характеризується метаболічними порушеннями, оскільки неврологічна симптоматика можна повністю оборотного. За патогенез печінкової енцефалопатії ответствены: 1. необезвреживаемые у печінці продукти метаболізму; 2. освіту хибних нейротрансмітерів і трьох. зросле образо;

— 65 ;

вание нормальних нейротрансмиттеров.

Печінкова енцефалопатія внаслідок необезвреживаемых печінкою продуктів метаболизма.

До речовин, які за захворюваннях печінки обезвреживаются неповністю, і відповідальні за виникнення печеночіншої коми, може бути причисленны: меркаптан, низкомолекулярные жирні кислоти, утворювані внаслідок бактериального розпаду нерезорбируемых жирів в кишечнику, при недостатності печінки і/або наявності портосистемных анастамопоклик внаслідок недостатнього знешкодження потрапляють у периферическую циркуляцю й у центральну нервову систему, де надають нейротоксическое вплив, механізм такого віздії не ясен.

Роль аміаку при печінкової энцефалопатии.

У кишечнику щодня з білків, вступників з питаниїм, щодня утворюються 4 р аміаку, аміак утворюється такнавіть за розпаді глутамина і сечовини (бактеріальними уреазами). Після кишкового всмоктування відбувається остаточне знешкодження аміаку у печінці, де іони амонію втягуються в цикл сечовини (см. рис.34.5) і сечовини виводиться через почки.

При захворюваннях печінки знешкодження аміаку у печінці обмежена внаслідок зменшення синтезу сечовини при поніжении активності ключового ферменту циклу сечовини. З іншого боку, гипераммониемия (амоній = сума іонізованого NH 43 0 і іонізованого NH 44 5+ 0) може посилюватися, особливо при циррогзе печінки також унаслідок околичного течії богатієї аміаком крові воротньої вени повз печінки через портосистемні анастомози. Аміак проходить через гематоэнцефалическиїв бар'єр у головний мозок. Наявна при цирозі печінки тенденція до алкалозу сприяє переходу аммака через гематоэнцефалический бар'єр у мозок, оскільки алкалоз наводить до зрушенню рівноваги диссоциации:

NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+ у бік недиссоциированного аміаку і недиссоциированного аміаку легше проходить через клітинні мембрани. Если.

— 66 ;

значение рН у мозку менше, ніж у крові й в ликворе, то гаммоний проникає у тканину мозга.

Участь аміаку в патогенезі печінкової енцефалопатії випливає з його підвищених концентрацій у крові та ликворе, причому патомеханизм токсичності аміаку для мозку досі однозначно не з’ясований (49). Тимчасовий знешкодження аміаку у мозку досягається в такий спосіб, що у астроцитах з глютамата внаслідок дії глютаминсинтетазы утворюється глютамина (рис. 34.19). Утворений в астроцитах глютамин може чи виводитися до кровообігу за інші іони амонію, наприклад, ароматні амінокислоти, або з астроцитов переходит внейроны. Тут відбувається отщипление аминогруппы з допомогою ферменту глютаминазы. Що Виникає глютамат переходить як нейротрансмитера в синаптичну щілину чи переводится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), яка, зі своїми боку, є також нейротрансмитером (30).

За підсумками знешкодження аміаку у мозку токсичне вплив у мозку при гипераммониемией пояснюється лише тим, що пул глютамата у мозку знижується (рис. 34.20); це може мати зворотний вплив забезпечення енергією митохондриями мозку через комплексний обмін метаболітів. З іншого боку, це відбувається з допомогою збільшеного освіти глутамина і збільшеного припливу амінокислот в ЦНС, поскольку глутамин забезпечує обмін амінокислот плазми через гематоэнцефалический бар'єр у напрямі крові. Бо за цирозі печінки в плазмі домінують ароматні аминокислоти, в такий спосіб, настає збільшений приплив ароматических амінокислот у головний мозок, які метаболизируются до хибних нейротрансмітерів (рис. 34.20)(23).

З іншого боку, які утворюються з лактулазы/лактитола кислоти мають впливом на число мікробів і вироблення ними аммиака.

Печінкова енцефалопатія внаслідок освіти хибних нейротрансмиттеров.

Бо за цирозі печінки в сироватці спостерігається зміна аминокислотного спектра на підвищення ароматичних амінокислот (фенилаланин, тирозин і триптофан) і зниження змісту розгалужених амінокислот (лейцин, изолейцин и.

— 67 ;

валин), такий баланс амінокислот є выдающийся чинник у патогенезі печінкової енцефалопатії (стр.871). Оскільки розгалужені й ароматні аминокислоти конкурують за загальну транспортну систему гематоэнцефалического бар'єра, то, при хронічних захворюваннях печені з плазмі підвищується зміст зазначених раніше ароматических амінокислот (фенилаланин, тирозин і триптофан), которые беруть участь у мозку в обміні на глютамин (рис. 34.20). У ЦНС фенилаланин гальмує тирозин-3-монооксигеназу, отже шлях синтезу нормальних трансмиттеров допаміна і нормадреналина блокується. Фенилаланин і тирозин замість цих трансмиттеров переходить до хибні трансмітери фенилэтаноламин і октопамин. Дія октопамина при нейротрансмиссии становить лише п’ята частина від дії норадреналина. Отже, хибні нейротрансмиттеры призводять до неправильної нейротрансмиссии отже зумовлюєся печінкова енцефалопатія (26).

Як терапевтичного результати цієї гіпотези виникнення печіночної енцефалопатії успішно запропоновано внутрівенне введення розгалужених амінокислот на лікування печіночної коми (27). Дія вбачається у цьому, що вводимые розгалужені амінокислоти конкурують за загальну транспортную систему гематоэнцефалического бар'єра з підвищеним при цирозі печінки ароматичними амінокислотами і, следовательно, гальмують освіту хибних нейротрансмиттеров.

Печінкова енцефалопатія внаслідок збільшеного освіти нормальних нейротрансмиттеров.

Нормальні нейротрансмиттеры, що потенційно можуть внаслідок підвищення їх концентрації в ЦНС брати участь у патогенезі печеночной енцефалопатії, представлені серотонином і ГАМК.

Бо за хронічних захворюваннях печінки рівень ароматичної амінокислоти триптофану в сироватці підвищується і оцінюється він багато проходить через гематоэнцефалический бар'єр, то триптофан як вихідного субстрату для нейротрансмиттера серотоніну у кістковій тканині мозку і такою проразом він працює відповідальних патогенез печіночної энцефалопатии.

— 68 ;

Ингибиторно діючий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, пророззується в кишечнику мікроорганізмами (наприклад, Eschtrichia coli) у вигляді декарбоксилирования з глюмата і в недостатності печінки внаслідок зменшеного брунькового кліренсу через гематоенцефалічний бар'єр вступати у ЦНС в у великих кількостях. У мозку при недостатності печінки передбачається велика кількість рецепторів для ингибиторно чинного нейротрансмиттера ГАМК. Отже змінюєся неуротрансиссия в ЦНС, і, отже, в такий спосіб може обговорюватися патогенетическая роль ГАМК у синдромі печеночной енцефалопатії (41)(рис. 34.20).