Віруси гепатиту С, Д та Е: особливості епідеміології та патогенезу, вірусологічна діагностика

Гепатит С. Вірус гепатиту С (HCV) — це невеликий (55−65 нм) сферичний РНК-вмісний вірус родини Flavіvіrіdae. Вірус гепатиту С складається з основного генетичного матеріалу (РНК), оточеного захисною білковою оболонкою, а також ліпідною (жировою) оболонкою мережевої структури, яка включає два оболонкових білки — глікопротеїни E1, E2, вбудовані в ліпідні оболонки. Білки E1 і E2 забезпечують проникнення вірусу в клітину й закріплення в ній [14].

Відмінною рисою захворювання, обумовленого вірусом гепатиту С, є багаторічне торпідне (мляве), латентне (приховане) або малосимптомне протікання, яке часто залишається нерозпізнаним, однак призводить до розвитку цирозу печінки.

Багаторічне протікання вірусного гепатиту С можна розділити на три послідовні фази — гостру, латентну й реактивації [20].

Гостра фаза, здебільшого, залишається нерозпізнаною. Самопочуття хворих задовільне, скарги не виникають, зберігається працездатність, жовтяниці немає. Відповідно, не виникає приводу для звернення за медичною допомогою. Лише через 7−8 тижнів після зараження фіксується перший пік підвищення в крові Алат, що знаменує закінчення інкубації. Сероконверсія (реакція імунної системи) з появою в крові специфічних антитіл наступає пізніше.

Строки первинного виявлення антитіл до вірусу гепатиту С варіюють у широких межах від 5 до 50 тижнів після зараження, у середньому 15−20 тижнів [20].

Клінічна симптоматика вірусного гепатиту С виражена слабо. Хворі відзначають слабість, млявість, швидку стомлюваність, погіршення апетиту, зниження стійкості до харчових навантажень, іноді відчуття ваги в правому підребер'ї. Форма хвороби частіше безжовтянична, рідше — з жовтяницею малої інтенсивності. Ознаки інтоксикації виражені незначно, перебіг хвороби легкий.

Латентна фаза відповідає персистуючому протіканню інфекції вірусного гепатиту С зі збереженням вірусемії (циркуляції вірусу в крові) при повній або неповній відсутності клінічних проявів (субклінічна або безжовтянична форми) [20].

Триває латентна фаза багато років, до 20−30. Протягом цього періоду інфіковані особи здебільшого вважають себе здоровими, скарг не пред’являють. При об'єктивному дослідженні може бути виявлене нерізке виражене збільшення печінки з ущільненням її консистенції. Селезінка не збільшена.

Фаза реактивації відповідає початку клінічно маніфестної стадії вірусного гепатиту С з послідовним розвитком хронічного гепатиту, цирозу печінки, гепатокарциноми.

Хронічний гепатит представляє основну клінічну форму інфекції вірусного гепатиту С. Реєструється переважно в дорослих. При клінічно маніфестній фазі особливо характерні ознаки астенії. Хворі скаржаться на швидку стомлюваність, слабість, нездужання, порушення сну. При цьому характерні також погіршення апетиту, схуднення. Основною об'єктивною ознакою є збільшення й ущільнення печінки, нерідко в поєднанні зі збільшенням селезінки [20].

Діагностика включає лабораторні, серологічні та вірусологічні обстеження.

Antі-HCV — антитіла до вірусу гепатиту С сумарні - основний маркер інфікування вірусом гепатиту С. Це реакція імунної системи людини на зустріч із вірусом, спрямована на знищення збудника. Однак, у зв’язку з біологічними особливостями вірусу гепатиту С (висока мінливість) ця реакція рідко буває ефективною. Наявність antі-HCV не відбиває ні давності, ні активності, ні стадії гепатиту С, ні факту видужання. Виявлення цих антитіл у крові пацієнта служить показанням для подальшого обстеження.

РНК HCV — це фрагменти вірусних частинок. Наявна в крові хворого у випадку активного розмноження вірусу гепатиту С.

За хронічного гепатиту С виділяють дві основні фази — реплікативну й нереплікативну, які можуть багаторазово змінювати одна одну. Тільки в репликативній фазі вірус гепатиту С розмножується, виявляється в крові і є доступним для дії противірусних препаратів. Тому визначення фази гепатиту є дуже важливим завданням при рішенні питання про лікування. РНК HCV — принциповий маркер фази реплікації вірусу гепатиту С, що використовується в клінічній практиці. Наявність єдиного позитивного результату виявлення РНК HCV підтверджує активність вірусу, а негативний результат не є свідченням відсутності вірусу в крові пацієнта. Практично у всіх пацієнтів зберігається вірус у крові, а негативний результат може відбивати тимчасове зниження титрів вірусу до значень, не обумовлених доступними методами.

У сучасних лабораторіях існує можливість визначення концентрації вірусу в крові (кількісне визначення РНК HCV). Цей показник не відбиває важкості ураження печінки й темпів прогресування гепатиту, але має важливе значення при оцінці ефективності противірусного лікування.

Лабораторні методи обстежень: як при вірусному гепатиті типу А.

Серологічні та вірусологічні обстеження: основа етіологічної діагностики; РНК HCV (полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) у крові можна виявити вже через 1₃ тижні (з'являється періодично, тому на основі одного негативного результату обстеження не можна виключити інфікування вірусом гепатиу С; необхідним є повторення тесту), а антитіла antі-HCV — через 4₁₀ тижнів від зараження (у середньому через 7 тижнів). На момент проявлення хвороби антитіла antі-HCV виявляються в 50₇₀% хворих, а через 3 місяці - у 90%. Результат може бути негативний у осіб із імунодефіцитом та в пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі [27].

При гострому гепатиті типу С немає показів до виконання стандартної біопсії печінки; вона призначається тільки у сумнівних випадках.

Істотне значення має диференціація гострого гепатиту від хронічного. Критерії гострого гепатиту С:

• 1) доведена експозиція вірусу гепатиту С впродовж останніх 4 місяців;
• 2) підтверджено сероконверсію в antі-HCV (2 результати серологічного обстеження: перший негативний, другий позитивний);
• 3) позитивний результат обстеження на наявність РНК HCV;
• 4) підвищення активності АлАТ, при підтверджених нормальних значеннях, впродовж останніх 12 міс.

Допоміжним критерієм може бути морфологічне обстеження печінки (біоптату), що виконане після закінчення гострої фази — регресія ознак запалення та відсутність фіброзу вказують на згасання гострого процесу, а фіброз, в цілому, є доказом хронічного захворювання [29].

Гепатит Д. Віріон вірусу гепатиту D (HDV) складається з ланцюга РНК, який кодує єдиний антиген, і ліпопротеїнової оболонки, утвореної HBV та білка, який утримується в оболонці віріона HBV. Геном HDV представлений одним відносно коротким ланцюгом РНК, що складається приблизно з 1676−1683 нуклеотидів і згорнутий у кільце. Через чисельні комплементарні ділянки кільце, утворене молекулою РНК вірусу гепатиту D, скручується в паличкоподібну структуру. Ізоляти HDV відрізняються значною неоднорідністю послідовностей [6].

Вірус гепатиту D вкрай стійкий у зовнішньому середовищі. Нагрівання, заморожування, вплив кислот, нуклеаз і глікозидаз не виявляють істотного впливу на його активність.

Резервуаром і джерелом інфекції є хворі з поєднаною формою гепатиту В і D. Механізм передачі вірусно гепатиту D — парентеральний, обов’язковою умовою передачі вірусу є наявність активного вірусу гепатиту В. Вірус гепатиту D інтегрується в нього геном і підсилює здатність до реплікації. Найбільш значний ризик зараження є при гемотрансфузії крові від інфікованих донорів, помітне епідеміологічне значення мають оперативні втручання, травматичні медичні маніпуляції (наприклад, у стоматології). Вірус гепатиту D здатен долати плацентарний бар'єр, може передаватися статевим шляхом [6].

Протікання хвороби. Вірусний гепатит D доповнює й ускладнює перебіг гепатиту В. Інкубаційний період коінфекції значно скорочений, становить 4−5 діб. Інкубаційний період суперінфекції триває 3−7 тижнів. Переджовтяничний період гепатиту В протікає аналогічно такому ж при гепатиті В, але має меншу тривалість і більш бурхливий перебіг. Інтоксикація в жовтяничному періоді гепатиту D значна, схильна до прогресування.

Коінфекція відбувається у дві фази, інтервал між піками клінічної симптоматики яких становить 15−32 діб. Суперінфекція найчастіше важко піддається диференціальній діагностиці та характеризується швидкістю розгортання клінічної картини, швидкою хронізацією процесу, гепатоспленомегалією, розладом синтезу білків у печінці. Одужання займає значно більший час, ніж у випадку гепатиту В, залишкова астенія може зберігатися протягом декількох місяців [10].

Хронічний вірусний гепатит D не відрізняється специфічною симптоматикою, проявляється аналогічно до хронічних гепатитів іншої етіології. Хворих турбує загальна слабкість і стомлюваність, періодично можуть виникати «безпричинні» епізоди лихоманки з ознобом без катаральної симптоматики, що супроводжуються жовтяницею. На шкірі формуються вторинні печінкові знаки (пальмарна еритема, судинні зірочки) [10].

Діагностика: білок кодований геном вірусу (антиген дельта — HDAg) перебуває в крові тільки в перші дні захворювання, а його визначення вимагає спеціальних технік. Одночасне інфікування вірусами гепатиту В і D діагностується, якщо у крові виявляється (ІФА) високий титр антитіл анти-HBc i антиHDV класу IgM. Останні зберігаються близько 6 тижнів (як виняток, 12 тижнів), після чого замінюються антитілами класу IgG. Титр HBsAg низький або його не вдається виявити (супресія вірусом гепатиту D, часто це стосується і антитіл анти-HBc класу IgM). При суперінфекціях виявляються антитіла анти-HDV класу IgM, що замінюються пізніше на IgG; деякий час вони виявляються одночасно. Не виявляються антитіла анти-HBc класу IgM. Якщо хронічне інфікування вірусом гепатиту D пов’язане з активним гепатитом, то в крові виявляються антитіла анти-HDV класу IgM. У осіб, які вилікувалися від гепатиту D, залишаються антитіла класу IgG [14].

Вірус гепатиту D, або дельта-агент, є дефектним, тому що для розвитку в організмі людини йому необхідний HBsAg, який він використовує для побудови захисної оболонки. Тому всі пацієнти з HBsAg у крові, незалежно від активності гепатиту В, входять у групу ризику з інфікування дельта-агентом. Приєднання гепатиту D може істотно змінити протікання захворювання й сприяти розвитку цирозу печінки. У зв’язку із цим, всім пацієнтам з HBsAg рекомендується періодично досліджувати кров на наявність маркерів гепатиту D.

Antі-HDІgМ (антитіла до антигену вірусу гепатиту дельта класу ІgМ) — це антитіла гострої фази, які завжди виявляються при активному протіканні гепатиту D.

Antі-HD сумарні (сумарні антитіла до антигену вірусу гепатиту дельта) — ці антитіла виявляються в крові пацієнта при активному процесі (поряд із antі-HDІgМ) або при припиненні розмноження вірусу (як єдиний маркер дельта-гепатиту).

РНК HDV (рибонуклеїнова кислота вірусу гепатиту D) — це фрагменти вірусних частинок. Наявні в крові хворого у випадку активного розмноження вірусу гепатиту D.

Гепатит Е. Вірус гепатиту Е (HEV) має сферичну форму, діаметр близько 32 нм, геном представлений однонитковою РНК, за своїми властивостями близький до каліцивірусів (родина Calіcіvіrіdae). Хлорутримуючі дезінфікуючі засоби руйнують вірус. Вірус гепатиту Е в довкіллі менш стійкий, ніж вірус гепатиту, А [1].

Епідеміологія. Джерелом інфекції є хворі з будь-якою формою гепатиту, як стертою, так і безжовтяничною. Вірус у крові хворого виявляють через 2 тижні після зараження, а у фекаліях — за тиждень до початку хвороби й у перший тиждень хвороби.

Основний шлях передачі захворювання — через воду, частіше хворіють особи чоловічої статі у віці 15−40 років, у дітей захворювання реєструється рідше. До груп підвищеного ризику інфікування належать працівники тваринницьких господарств, співробітники підприємств м’ясопереробної промисловості. Даних про передачу вірусу статевим шляхом немає [1].

Клінічна картина. Інкубаційний період хвороби варіює від 15 до 45 днів, але в більшості випадків захворювання триває близько 1 місяця. Частіше реєструються безжовтяничні й стерті форми хвороби. Жовтяничні форми частіше протікають у легкій формі, і для них характерна циклічність розвитку захворювання. Початок хвороби може бути гострим чи поступовим. Переджовтяничний період, тривалість якого становить 3−5 днів, протікає по диспепсичному синдрому — нудота, блювота, зниження апетиту, вага або біль у правому підребер'ї різної інтенсивності. З’являється й прогресує слабість. Лихоманка (частіше субфебрильна) реєструється у 10−20% хворих. У 20% хворих хвороба починається зі зміни кольору сечі й калу, появи жовтяниці [2].

Жовтяничний період триває від декількох днів до 1 місяця (у середньому 2 тижні), можливий розвиток холестатичної форми із тривалою жовтяницею, шкірною сверблячкою. На відміну від гепатиту А, з появою жовтяниці стан хворих не поліпшується, зберігаються диспепсичні симптоми, інтоксикація, біль у правому підребер'ї, значне збільшення печінки, збільшення селезінки. Загальна тривалість клінічних проявів захворювання — близько 2−3 тижнів. У більшості хворих при відсутності обтяженого преморбідного тла (хронічні захворювання печінки) захворювання закінчується видужанням. Після перенесеного захворювання формується і довгостроково зберігається постінфекційний імунітет [2].

Діагностика. Діагноз гепатит Е встановлюють на підставі клінічних, епідеміологічних і лабораторних даних. Підставою для припущення про гепатит Е є: перебування в межах інкубаційного періоду в регіонах, де виявлено гепатит Е; недотримання правил особистої гігієни; дані про подібні випадки захворювання серед оточуючих хворого людей; переважно хворіють люди середнього віку (15−40 років); симптоми захворювання, подібні до гепатиту А; відсутність поліпшення стану хворого з появою жовтяниці тощо.

При виявленні антитіл класу Іg M до вірусу гепатиту Е методом ІФА в сироватці крові або РНК вірусу гепатиту Е методом ПЛР у фекаліях або сироватці крові захворювання вважається етіологічно підтвердженим і підлягає обов’язковому обліку й реєстрації як гострий вірусний гепатит уточненої етіології [2].

Виявлення антитіл класу IgG до вірусу гепатиту Е розглядається як раніше перенесений гепатит Е і є показником імунітету.

Серологічне обстеження на наявність антитіл класу ІgМ до вірусу гепатиту Е з діагностичною метою проводять за клінічними показниками та усім особам, що надійшли в інфекційні стаціонари з попереднім діагнозом «вірусний гепатит».

Таким чином за останні роки в області вивчення вірусних гепатитів пройдено величезний шлях від діагнозу «хвороба Боткіна», або «жовтяниця», до виявлення вірусів гепатитів, які специфічно вражають печінку. Для назви гепатитів, викликаних цими вірусами, використовуються букви латинського алфавіту (гепатити А, В, С, D, Е). Загальним і найбільш яскравим симптомом усіх вірусних гепатитів є жовтяниця, а також нездужання, погіршення працездатності, зниження апетиту, болі в області живота, іноді - підвищення температури.

Існує два основних шляхи передачі вірусів гепатитів — фекально-оральний, або через рот (гепатити, А та Е), і парентеральный, або через кров (гепатити В, D, С). Діагностика вірусних гепатитів спрямована на безпосереднє визначення вірусів у випорожненнях хворого. Із цією метою використовують сучасні методи імунної електронної мікроскопії, радіоімунний та імуноферментний аналізи тощо [2].