Хвороба Уіппла

Російська Военно-Медицинская Академия.

Кафедра гастроентерології (терапія вдосконалення лікарів № 2).

Автор: Alex Sch [email protected].

Хвороба Уиппла.

У 1907 р. George Hoit Whipple, патологоанатом госпіталю Дж. Гопкінса (США), докладно описав секционное спостереження невідомого раніше захворювання. Клінічно воно характеризувалося важкої діареєю, cтeaтopeeй, різким схудненням і анемією. На розтині знайшли значне збільшення лімфатичних вузлів, полисерозит. При гистологическом дослідженні в кишечнику і лімфатичних вузлах знайдено дифузійна накопичення ліпідів і за забарвленні по Левадити — безліч палочковидных мікроорганізмів. G. Whipple висловив дві версії про причини захворювання: перша — порушення метаболізму ліпідів, у зв’язку з що було запропоновано називати хвороба интестинальной ліподистрофією, друга — захворювання має інфекційне происхождение.

Цікаво, що G. Whipple прожив 98 років, опублікував 270 робіт, але більше до цього захворювання не повертався. У 1934 р. він став лауреатом Нобелівської премії у сфері медицини (котра першою США); премія була присуджена за розробку профілактики і лікування пернициозной анемії. Проте це вже небагатьом відомо, й ім'я Уипла асоціюється тільки з захворюванням, відкритим на основі одного секційного наблюдения.

Наступне опис хвороби Уипла з’явилася лише через 23 року. До 1950 р. їх було лише 15. У Росії її вперше захворювання описано А. Апатенко (1958). До 1988 р. опубліковані повідомлення про 1000 больных.

Етіологія і патогенез.

Ще 1907 р. Уипл звернув увагу до подібність мікроорганізмів в формі паличок у власному платівці дванадцятипалої кишки з блідої спирохетой. З 1960 р. збудником хвороби з’являлися багато бактерії, що виділялися у культурі з біоптату (коринобактерии, бруцеллоподобные організми, L-форма стрептокока та інших.). Тільки 1991 р. R. Wilson і співавт., потім у 1992 р. D. Realman і співавт. з допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) виділили грамположительную бацилу з матеріалів інфікованих тканин хворого. Мікроорганізми здебільшого визначаються всередині макрофагів, але виявляються й у у позаклітковому просторі. Головна й характерна риса бактерії - трехслойность клітинної стінки, добре помітна при електронної мікроскопії. По филогенетическим даним і морфології відкрита бактерія належить до актиномицетам. Робота із вшанування Уипла гаданий збудник хвороби отримав назву Tropheryma whipplii.

Попри нові дані про інфекційному агента, може бути яскравому захворювання, досі актуальні міркування щодо можливої ролі імунологічних чинників, дозволяють збудника розвиватися. Повидимому, у пацієнтів із даної хворобою немає значної гуморальной імунної недостатності, хоч і, продукція антитіл до її збудника низька або відсутня повністю. Вочевидь, значнішу роль грає клітинний імунний ответ.

Є даних про кількісних і якісних порушеннях продукції лімфоцитів: зменшення кількості Т-лімфоцитів й відповідне зниження активності лимфоцитарной реакцію митогены. При хвороби Уипла порушується функція макрофагів. Гістологічними дослідженнями встановлено, що Tropheryma whipplii накопичуються в макрофагах, де їх продовжують розмножуватися. Це дозволяє припустити, що макрофаги зберігають спроможність до фагоцитозу, але втрачають спроможність до лизису микроорганизма.

Під час вивчення експресії цитокінів у культурі макрофагів, отриманих при дуоденальной біопсії хворий хворобою Уипла, засвідчили зниження продукції интерлейкина-12 і g-интерферона. Проте не зрозуміло, чи пов’язані ці зміни з дисфункцией макрофагів або їх результат Тклітинного дефекта.

І, нарешті, нові технологічні підходи дозволили домогтися виживання і зростання внутрішньоклітинних патогенів в людських фагоцитах. Для цього він культурою бактерій, ідентифікованих як Tropheryma whipplii, уніфікувалися людські фагоцити, деактивированные интерлейкином-4, интерлейкином-10 і дексаметазоном. Найбільш ефективним деактивирующим чинником виявився интерлейкин-4 (G.Schoedon і співавт., 1997).

Отже, останніми роками наші знання хворобу Уипла істотно розширилися: по-перше, виділена і вивчений мікроорганізм, що спричиняє захворювання; по-друге, Tropheryma whipplii культивирована в иммунодефицитной клітинної среде.

Клиника.

Ще Уипл підкреслював мультисистемный характер клінічних ознак хвороби. Зазвичай захворювання починається у віці 40 — 50 років. Серед хворих переважають мужчины.

Симптоми, пов’язані з порушенням травлення (діарея, порушення всмоктування, втрата маси), є класичними ознаками захворювання і на момент встановлення діагнозу простежуються в 85% пацієнтів. До типовим симптомів відносять: поєднання діареї та інших кишкових проявів (поліфекалія, стеаторея, креаторея, амилорея) з розладом всіх видів обміну речовин. Наростають виснаження хворого до кахексії; загальна слабкість, зниження працездатності; інколи виникають психічні розлади, ацидоз. Частими ознаками є: полигиповитаминоз, остеопороз і навіть остеомаляція, В12-фолиевоі залізодефіцитна анемія, трофічні зміни шкіри, нігтів, гипопротеинемические набряки, атрофія м’язів, полигландулярная недостаточность.

Шкіра стає сухий, нерідко місцями гиперпигментированной, виникають набряки внаслідок порушення білкового і водно-электролитного обміну, підшкірна клітковина розвинена слабко, випадають волосся, підвищена ламкість ногтей.

Вследствие дефіциту вітамінів з’являються: при недостатності тіаміну — парестезії шкіри рук і ніг, біль у ногах, безсоння; нікотинової кислоти — глоссит, пеллагроидные зміни шкіри; рибофлавіну хейлит, ангулярный стоматит; аскорбінової кислоти — кровоточивість ясен, крововиливу на шкірі; вітаміну, А — розлад сутінкового зору; вітаміну В12, фолієвої кислоти, железа-анемия.

До клінічним ознаками, пов’язаних з порушенням обміну електролітів, ставляться тахікардія, артеріальна гіпотонія, жага, сухість шкіри мови за дефіциту натрію; біль і слабкість м’язах, ослаблення сухожильных рефлексів, порушення серцевого ритму, частіше у вигляді экстрасистолии — при дефіциті калію — позитивний симптом м’язового валика внаслідок підвищення нервово-м'язової збуджуваності, відчуття оніміння губ і пальців, остеопороз, іноді остеомаляція, переломи кісток, судоми м’язів — при нестачі кальция.

Зміни ендокринних органів виявляються порушенням менструального циклу, виникненням імпотенції, ознак гипокортицизма.

Травної симптоматикою багато місяців, і навіть років можуть передувати суглобні болю чи серцево-судинні, неврологічні і легеневі прояви. Суглобні симптоми передують гастроинтестинальным у 67% хворих. Для суглобної симптоматики характерно поразка основних периферичних суглобів і попереку, короткочасні рецидивуючі артралгии, в подостром періоді - олигоартриты чи хронічні поліартрити, схожі на ревматоїдний артрит. Проте артрит при хвороби Уипла, крім рідкісних випадків, не призводить до деформації суглобів чи деструктивним изменениям.

Частота поразки ЦНС коштує від 10 до 50%. Слабоумство, супрануклеарная офтальмоплегия, миоклония та їх поєднання — найчастіші симптоми. Поява неврологічних симптомів раніше вважалося ознакою термінальній стадії хвороби. Нині відомо, що неврологічні симптоми можливі й за відсутності шлунково-кишковою симптоматики, без поразки кишечника, і навіть через роки після правильно проведеного лікування кишкової форми заболевания.

Серцево-судинна симптоматика відзначається у 20−25% хворих. Найстрашніше звичайне клінічне прояв хвороби Уипла — інфекційний ендокардит, яка вражає мітральний клапан і дає негативні наслідки тестів на культурах клітин крові. Напади перикардита зазвичай бессимптомны і виявляються лише за эхокардиографии.

Хронічний кашель, відзначений ще Уиплом, зустрічається у 30−50% хворих. Нерідко спостерігаються увеиты.

Хвороба тече хронічно, роками, зі зміною типових стадій. На I стадії з’являються внекишечные симптоми: лихоманка, поліартрит, на II — ознаки важкого синдрому мальабсорбции. На III стадії до прогрессирующему схуднути і важким метаболическим розладам приєднуються неврологічні симптоми, кардиальные й системніші прояви (панкардит, полисерозит).

Диагностика.

Діагностика значно утруднена тим, що більшість хворих кишковим симптомів передують чи супроводжують різноманітні внекишечные прояви. Так, за даними А. Логінова і співавт. (1998), довго які спостерігали 7 пацієнтів із хворобою Уипла, остаточний діагноз був встановлено у середньому через 6 років по його перших проявів заболевания.

У хворих значно підвищена ШОЕ, знижений рівень гемоглобіну, збільшено число лейкоцитів і тромбоцитів. Одночасно знижується концентрація в сироватці крові білка, заліза, кальцію, холестерину. Гипоальбуминемия пов’язані з втратою великих кількостей сироваткового альбуміну крізь судини травлення, ні з порушенням синтезу альбумінів. Позитивні результати функціональних абсорбційних тестів за ксилозой, йод-калиевой проби, проби з навантаженням на глюкозу й ін. Характерна стеаторея: втрата жиру сягає 50 г/сут.

При эндоскопическом дослідженні слизова оболонка дванадцятипалої кишки отечна, гиперемирована, з стовщеними складками. Рельєф слизової оболонки нерівний через численних злегка піднесених утворень світло-жовтого кольору. При рентгенологическом дослідженні, особливо в рентгенологической комп’ютерної томографії, можуть виявлятися збільшені забрюшинные, медиастинальные лімфатичні вузли, асцит, плевральний чи перикардиальный выпот.

Клінічні, рутинні лабораторні і інструментальні дані дозволяють лише запідозрити захворювання. Остаточна діагностика виходить з результатах гистопатологического, электронно-микроскопического досліджень й порядку використання ПЛР для ідентифікації Tropheryma whipplii.

При світловий мікроскопії біоптатів, отриманих з худої і дванадцятипалої кишки нелеченых пацієнтів, виявляються булавовидные ворсинки, містять дуже багато лімфи. Характерні всерединіі внеклеточное накопичення жиру в слизової оболонці тонкої кишки, розширення лімфатичних судин. У власній платівці слизової оболонки можна знайти інвазія пінистими макрофагами, що містять гранули із сильною PAS-позитивной реакцією. Іноді всередині макрофагів і внеклеточно бувають видно грамположительные бациллоподобные тільця. Масивна інфільтрація слизової дванадцятипалої кишки PAS-позитивными макрофагами є достатнім аргументом щоб поставити діагнозу навіть не залучаючи електронної микроскопии.

Про системному характері хвороби Уипла свидельствует наявність PASпозитивних макрофагів у низці тканин та органів — в лімфатичних вузлах, ЦНС, спинномозковій рідини, серце, шлунку, кишечнику, печінки, м’язах, легких, синовіальної оболонці, кістковому мозге.

Электронно-микроскопическое дослідження виявляє в уражених тканинах бациллоподобные тільця. Останні є клітини у вигляді паличок з трёхслойной оболонкою, їх досить багато у вільному стані межклеточном просторі й те водночас вони є всередині клітини. Електронна мікроскопія дозволила бачити й процес руйнації бактерій всередині макрофагів. PAS-позитивные гранули є лизосомный матеріал, у якому бактерії різних стадіях руйнації. Негативні результати дослідження біоптатів з тонкої кишки може мати кілька пояснень: матеріал узятий із верхньої, а чи не з частині дванадцятипалої кишки чи пацієнт вже отримував противомикробное лікування. У таких випадках діагностиці може допомогти ПЛР, що дозволяє ідентифікувати Tropheryma whipplii.

Лечение.

У першій половині ХХ століття хвороба Уипла в 100% спостережень закінчувалася летально. Повідомлення перший успішному застосуванні в її присутності антибіотиків з’явилося 1952 р. Це отримав пояснення після 1960 р., коли дані електронної мікроскопії підтвердили припущення про інфекційної етіології захворювання. Для лікування хвороби Уипла використовувалися різні антибіотики, але найбільшого поширення отримали препарати тетрациклинового ряда.

Тетрациклін або його напівсинтетичний аналог метациклин рекомендується запровадити у протягом 2−5 міс. Потім підтримки ремісії слід перейти на интермиттирующую (до 9 міс) терапію з прийомом препарату через день чи 3 дні із перервою на чотири дня .

Останніми роками в практику лікування хвороби Уипла запроваджено триметопримсульфаметоксазол (бісептол, Ко-тримоксазол). Препарат особливо показаний при церебральних ураженнях, оскільки вона проникає через гематоенцефалічний барьер.

При церебральних ураженнях рекомендується наступна схема терапії: 1,2 млн ОД бензилпенициллина (пеніцилін G) і одну р стрептоміцину парентерально щодня протягом 2 нед з наступним призначенням Ко-тримоксазола (триметоприм — 160 мг і сульфаметоксазол — 800 мг) двічі на день була в протягом 1−2 років до негативного результату ПЛР і зникнення Tropheryma whipplii в биоптатах з дванадцятипалої кишки. Паралельне призначення фолієвої кислоти запобігає її дефіцит — можливе ускладнення за такої терапії. При які важко піддаються лікуванню церебральних формах слід пам’ятати ще 2 ліки, добре проникаючих через гематоенцефалічний бар'єр: ріфампіцин і хлорамфеникол. Проте їх застосуванню при тривалому лікуванні заважає можливість розвиватися вторинної резистентності (ріфампіцин) чи серйозних негативних побічні ефекти (хлорамфеникол). Інколи справа, рефрактерных до антибіотикотерапії, показане також призначення g-интерферона .

Також виправдано включення до комплекс патогенетической терапії глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды призначаються у початковій дозі 20−30 мг/сутки, після досягнення позитивного ефекту доза поступово знижується. Поширене схема призначення глюкокортикоидов: Преднізолон 40−60 мг/сут, такі тижня: 60, 40, 15, 10 мг, потім 10 мг через день (3 месяца).

За необхідності проводять симптоматическую терапію: 1. синдрому мальабсорбции і мальдигестии: — лікувальне харчування передбачає достатнє запровадження харчових речовин, особливо тварин білків до 135 р, корекцію ліпідного і жирового обміну; - корекція метаболічних порушень шляхом введення сумішей для энтерального харчування: полисубстратных поживних сумішей, за складом подібних химусу (оволакт, казилат), парентеральное запровадження білків (альбумины) і сумішей амінокислот, переливання крові й плазми, призначення анаболических стероїдів (неробол, ретаболил, силаболин) у ліквідації білкової недостатності, нормалізації обмінних процесів, регенерації слизової оболонки кишечника; - корекція водно-электролитного обміну (энтеральное і парентеральное запровадження глюкозосолевых розчинів), корекція метаболічного ацидозу і алкалоза, профілактика вторинного гиперальдостеронизма (верошпирон); - корекція полостного травлення та компенсацію панкреатической недостатності здійснюються застосуванням ферментних препаратів (фестал, панзинорм, панкреатин, панцитрат, креон та інших.); - корекція залізодефіциту (феррум-лек, тардиферон, эктофер та інших.); - корекція витаминодефицита (B1, В12, В6, фолієва, аскорбінова кислота);

— інші методи корекції: відновлення мембран кишкового епітелію (эссенциальные фосфоліпіди, гепатопротектори — легалон, карсил). Є інформацію про позитивний вплив при синдромі мальдигестии адренергического препарату эфедрина, про застосування нітратів, кофеїну, компламина з метою поліпшення всмоктування в тонкої кишці. 2. синдром діареї: — уповільнення кишкової перистальтики (реасек, но-шпа, папаверин, бускопан) і зменшення секреції води та електролітів в просвіток кишечника (имодиум, лоперамид); - корекція рН внутрипросветной середовища шляхом призначення адсорбирующих і нейтралізують органічні кислоти препаратів (нітрат вісмуту, дерматол, танальбин, біла глина, де-нол, смекта, холестирамин і др.).

Лікування має контролюватися повторними биопсиями слизової тонкої кишки. Морфологічним ознакою позитивного ефекту служить зникнення макрофагов.

При своєчасному і активного лікування результат захворювання сприятливий. Поліпшення клінічної картини і біологічних показників це часто буває дуже вражаючим й відбувається протягом 7−14 днів. Проте регресія гистопатологических відхилень повільна і не полная.

Рецидиви навіть по правильного лікування зустрічаються в 8−35% спостережень. Особливо небезпечні неврологічні рецидиви, погано піддаються терапії. Зазвичай вони зустрічаються при первинне нерозпізнаною локалізації інфекції і лікування препаратами тетрациклинового низки, не що проходять через гематоенцефалічний бар'єр. З використанням триметопримсульфаметоксазола рецидивів мало буває. Терапія при рецидивах не відрізняється зазначеної выше.

Клінічне наблюдение.

На закінчення хочеться привести одну дуже показове клінічне наблюдение:

У хворого М., 43 років, впродовж останніх 5 років спостерігалися артралгии і натомість підвищення температури тіла до 37,2−37,5°С. З серпня 1995 р. з’явилися здуття і напади болів у верхньої половині живота, послаблення стільця, хворий почав худнути (за 10 міс — на 20 кг). У листопаді 1996 р. обстежився у лікарні, де за эндоскопическом дослідженні виявлено звуження бульбодуоденальной зони отечными складками протягом до верхньої третини спадного відділу дванадцятипалої кишки.

Своєрідність клінічної картини викликало значні діагностичні труднощі. Розраховували пухлина тонкої кишки, пухлина підшлункової залози, виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, ускладнену стенозом. Для подальшого обстеження лікування хворий переведений у Головний військовий клінічний госпіталь їм. М. М. Бурденко.

По прибутті скаржився на схваткообразные біль у верхніх відділах живота, нудоту і блювоту в розквіті больового синдрому, на послаблення стільця, похудание, слабкість, артралгии. Під час огляду: хворий зниженого харчування (маса тіла — 63 кг у разі зростання 185 див), живіт злегка роздутий, в периумбиликальной зоні прощупувалося опухолевидное освіту тестовидной щільності, нечітко отграниченное, помірковано хворобливе. При рентгенологическом дослідженні зазначено, що складки слизової оболонки тонкої кишки розширено, еластичність їх знижена. Верхня третину спадного відділу дванадцятипалої кишки протягом 3 див практично цілком звужено. Проте за ендоскопії вся кишка прохідна для апарату, та її стінка виглядає застиглою, малорухомої при роздуванні повітрям, за бульбодуоденальной зоною просвіток кишки звужений отечными складками.

За даними комп’ютерної томографії двенадцатиперстная кишка представляється розширеній, з різко стовщеними стінками, на задненаружной стінці низхідного відділу — крайові дефекти наповнення внаслідок вираженого набряку слизової. Зливаючись, вони утворюють мягкотканное патологічне освіту; виявлено також наростити лімфатичних вузлів від початку брыжейки.

До кола диференціальної діагностики ввійшли такі захворювання тонкої кишки, як хвороба Крона, лімфома, доброякісна узелковая лимфоидная гиперплазия при загальному вариабельном иммунодефиците, хвороба Уипла.

При гистологическом дослідженні відзначені інфільтрація власного шару слизової оболонки тонкої кишки великими РАS-позитивными макрофагами, розширення лімфатичних судин. При электронно-микроскопическом дослідженні у власній шарі интестинальной слизової оболонки виявлено бациллоподобные тільця. Виявлення цих специфічних морфологічних ознак дозволило діагностувати хвороба Уипла з поразкою тонкої кишки і лімфатичних вузлів черевної полости.

У госпіталі проводилося лікування антибіотиками (рондомицин по 0,3 р 2 десь у добу). У цьому тлі стан хворого значно збільшилося: повністю пройшли біль у животі, артралгии, нормалізувалася температура тіла. Пацієнт виписаний з рекомендацією продовжити постійний прийом антибіотиків. Та через два 3 міс він самостійно припинив лікування, що призвело до рецидиву. З підозрою на тонкокишечную непрохідність госпіталізований до лікарні за місцем проживання, де оперований. При ревізії черевної порожнини виявлено, що спадний відділ дванадцятипалої кишки і проксимальные відділи тонкої кишки звужені грубими, отечными складками. Виконано часткова резекція тонкої кишки. Післяопераційний період осложнился розвитком перитоніту і пневмонії, що призвело до смерті хворого. Результати аутопсии підтвердили діагноз хвороби Уипла.

Цей випадок ілюструє погану поінформованість лікарів звідси захворюванні, а звідси — зрадливий вибір лікувальної тактики, що було в даному спостереженні причиною летального исхода.

Список використаної литературы.

1. Гребенев О. Л., Мягкова Л. П. Хвороби кишечника. — М.: Медицина, 1994. 2. Григор'єв П.Я., Яковенко Э. П. Діагностика й лікування хвороб органів травлення. — М.: РГМУ, 1996. 3. Григор'єв П.Я., Яковенко А. В. Клінічна гастроентерологія. — М.: Мед. інформ. агентство, 1998. 4. Захворювання органів травлення. — Частина I / під ред. Е. С. Рысса. — СПб.:

Мед. інформ. агентство, 1995. 5. Златкина Г. Р. Лікування хронічних хвороб органів травлення. — М.:

Медицина, 1994. 6. Посібник із гастроентерології в 3 томах / під ред. Ф. И. Комарова,.

А.И.Гребенева, А. А. Шептулина — М.: Медицина, 1995. 7. Сенфорд Дж. та інших. Антимікробну терапія. — М.: Практика, 1996. 8. Фролькіс А. В. Захворювання шлунково-кишкового тракту і спадковість. — СПб.: Спец. література, 1995. 9. Циммерман Е. С. Нариси клінічної гастроентерології. — Пермь:

Видавництво Пермського університету, 1992 10. Эльштейн Н. В. Помилки в гастроентерологічної практиці. — М.: Мед. інформ. агентство, 1999.