Динаміка показників добового моніторування артеріального тиску у хворих з есенціальною гіпертензією на фоні застосування Кандесару

Реферат на тему:

Динаміка показників добового моніторування артеріального тиску у хворих з есенціальною гіпертензією на фоні застосування Кандесару Впровадження антагоністів рецепторів ангіотензину-ІІ (АРА-ІІ) стало найбільш значним досягненням 90-х рр. ХХ ст. у клінічній фармакотерапії артеріальної гіпертензії (АГ). Перевагами цієї групи препаратів є поступове досягнення та стійке збереження антигіпертензивного ефекту, можливість застосування один раз на добу, простий підбір дози, здатність забезпечувати потужну блокаду тканинних ефектів ангіотензину-ІІ та наближена до плацебо переносимість [1, 2]. Згідно з базою даних Merck-Medco, в якій узагальнена інформація про застосування антигіпертензивних препаратів у США, тривалий прийом АРА-ІІ характеризується найвищою «прихильністю» хворих до лікування порівняно з іншими медикаментозними засобами терапії АГ [5]. Препаратам цієї групи притаманні органопротекторні властивості, зумовлені модуляцією активності ренін-ангіотензинової системи [7]. Водночас, АРА-ІІ не викликають сухий кашель, що зумовлено відсутністю «брадикінінового» шляху реалізації вазодилатуючого ефекту цих препаратів, на відміну від інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту [15]. З огляду на ці властивості, а також згідно з критеріями доказової медицини, вже через кілька років після початку клінічного застосування АРА-ІІ були визнані засобами «першої лінії» у лікуванні АГ [9, 13]. У ряді великих клінічних досліджень була доведена здатність АРА-ІІ покращувати прогноз виживання та запобігати ускладненням АГ [8, 11]. Переконливі докази можливості АРА-ІІ сповільнювати прогресування ураження нирок при діабетичній нефропатії [6, 10] дозволили вважати препарати цієї групи переважними засобами вибору у хворих з цукровим діабетом ІІ типу та мікроальбумінурією [3].

Мета дослідження — оцінити переносимість АРА-ІІ Кандесару (кандесартан) та його вплив на показники добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) у хворих на есенціальну гіпертензію (ЕГ).

Матеріали та методи

У відкритому неконтрольованому дослідженні взяли участь 30 амбулаторних хворих з ЕГ (стійке підвищення офісного АТ Ћ 140/90 мм рт. ст.), у тому числі 10 чоловіків і 20 жінок віком від 41 до 65 років, середній вік 56,1 ё 6,7 років. У 26 хворих діагностували ЕГ І ступеня, у 4 — ЕГ ІІ ступеня за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я та Міжнародного товариства з вивчення гіпертензії (1999). Тривалість захворювання становила від 2 до 15 років, в середньому 6,2 ё 3,8 років. Здійснювали комплексне загальноклінічне обстеження. У 7 пацієнтів була виявлена супутня хронічна ІХС зі стабільною стенокардією напруги, у 4 — постінфарктний кардіосклероз, у 6 — компенсований цукровий діабет ІІ типу, у 5 — гіперхолестеринемія, у 5 — хронічні обструктивні захворювання легень, у 13 — ожиріння І ступеня, у 4 — ожиріння ІІ ступеня за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (1995). У середньому індекс маси тіла в обстежених становив 29,0 ё 4,0 кг/м2. У 16 пацієнтів були наявні електроабо ехокардіографічні ознаки гіпертрофії лівого шлуночка, у 13 — ознаки гіпертензивного ураження судин очного дна. У переважної більшості пацієнтів до включення в дослідженні спостерігалася рефрактерність до одного або кількох антигіпертензивних засобів.

У дослідження не включали пацієнтів з симптоматичними АГ, застійною серцевою недостатністю, стенокардією низьких навантажень, нестабільною стенокардією, гострими вогнищевими змінами міокарда при ІХС, після перенесеного інфаркту міокарда, а також тих, які раніше отримували АРА-ІІ або тіазидові діуретики, мають специфічні показання чи протипоказання до терапії цими препаратами.

Кандесар (кандесартан виробництва компанії Ranbaxy) призначали як засіб моно- (n = 16) або комбінованої (n = 14) антигіпертензивної терапії. До призначення Кандесару протягом принаймні 7 днів учасники дослідження не отримували або не змінювали режим прийому антигіпертензивних засобів, дотримуючись рекомендацій із корекції способу життя. Добова доза препарату становила 8 мг один раз на добу протягом перших двох тижнів і за необхідності підвищувалася до 16 мг один раз на добу протягом наступних двох тижнів. У випадку недосягнення цільових показників АТ після цього додавали гідрохлоротіазид у добовій дозі 12,5 мг. Оцінювали динаміку показників ДМАТ, клінічних симптомів та небажані події, що виникали під час лікування.

У всіх учасників дослідження ДМАТ здійснювали за допомогою приладу АВРМ-04 (Meditech, Угорщина) до, через 4 і 8 тижнів після початку антигіпертензивної терапії Кандесаром. Вимірювання АТ здійснювали один раз на 10 хвилин у ранкові години, один раз на 15 хвилин у денні години, один раз на 30 хвилин у нічні години.

Аналізували такі показники:

• -.середній рівень систолічного АТ (АТс), мм рт. ст.;

• -.середній рівень діастолічного АТ (АТд), мм рт. ст.;

• -.середній рівень пульсового АТ за добу (АТп), мм рт. ст.;

• -.середню частоту серцевих скорочень (ЧСС), на хвилину;

• -.середні рівні АТc i АТд під час активного (з 7 до 23 години) і пасивного (з 23 до 7 години) періодів доби, мм рт. ст.;

• -.варіабельність АТс, АТд і ЧСС.

Статистичний аналіз отриманих параметрів здійснювали за допомогою парного t-тесту. Для оцінки достовірності відмінностей між показниками до і під час лікування використовували тест Стьюдента. Усі розрахунки здійснювали на персональному комп’ютері за допомогою системи управління базами даних Fox-Pro v. 2.5 і статистичної програми Statistica for Windows v. 4.3 (StatSoft, США). Усі результати подані як (M ё SD).

Результати та їх обговорення

Вихідний середній рівень АТ за 24 години за даними ДМАТ становив 142,4 ± 10,1 / 80,9 ± 8,8 мм рт. ст. На фоні терапії кандесартаном цільові показники АТ досягнуті у 17, у поєднанні з діуретиком — у 9 пацієнтів. Через 4 тижні середній рівень АТ становив 135,7 ± 12,8 / 78,5 ± 9,2 мм рт. ст. (p < 0,001 порівняно з вихідним для АТс), через 8 тижнів — 130,8 ± 13,6 / 76,0 ± 8,0 мм рт. ст. (p < 0,001 для АТс). Лікування Кандесаром дозволило зменшити рівень АТп з 61,8 ± 15,9 до 52,6 ± 8,0 мм рт. ст. (p < 0,05) і 50,5 ± 8,4 мм рт. ст. (p < 0,01) (рис. 1). Таким чином, продовження застосування Кандесару (у частини хворих — у поєднанні з діуретичним засобом), а також збільшення його дози супроводжувалося посиленням антигіпертензивного ефекту терапії.

На фоні застосування кандесартану максимальний рівень АТ протягом доби достовірно зменшився через 4 тижні з 187,8 ± 18,0 / 117,7 ± 17,1 до 175,6 ± 20,4 / 111,1 ± 16,4, а через 8 тижнів становив 167,5 ± 23,4 / 108,7 ± 14,8 мм рт. ст. Отже, застосування кандесартану супроводжувалося більш стійким ефектом зниження АТс. Частота серцевих скорочень спочатку підвищилася з 64,8 ё 13,2 до 71,4 ё 11,2 ударів на хвилину (p < 0,05), а потім зменшилася до 63,5 ± 7,7 ударів на хвилину (p > 0,05). Отримані дані свідчать про відсутність виражених змін активності вегетативної нервової системи при лікуванні кандесартаном.

У ході дослідження спостерігалася тенденція до зниження варіабельності АТс з 17,8 ± 4,6 до 15,7 ± 3,0 і 15,8 ± 3,4 мм рт. ст. і АТд — з 11,9 ± 3,4 до 10,5 ± 2,1 і 10,9 ё 3,0 мм рт. ст. Заслуговує на увагу тенденція до підвищення добового індексу для АТс з 8,8 ± 6,7 до 10,6 ± 6,1 і 12,8 ± 6,6%, а також АТд — з 14,1 ± 8,9 до 17,7 ± 6,2 і 22,7 ± 6,4% (в останньому випадку p < 0,01, порівняно з вихідним показником). Крім того, спостерігали зменшення індексу часу для АТс з 66,5 ± 18,2 до 52,0 ± 29,0 і 39,0 ± 19,5% (в останньому випадку p < 0,05), для АТд — з 33,8 ± 22,3 до 26,2 ± 13,9 і 25,8 ± 15,9% (рис. 2). Ймовірно, отримані дані відображають тривале збереження антигіпертензивної дії препарату, у тому числі протягом пасивного періоду доби.

Зниження рівня АТ на фоні застосування Кандесару або його поєднання з гідрохлоротіазидом у більшості випадків супроводжувалося зменшенням вираженості наявних клінічних симптомів, таких як головний біль, втома, задишка. У жодному випадку лікування Кандесаром не було припинене через небажані події. У двох випадках, відповідно через 3 і 5 днів після початку застосування препарату, виникли гіпотензія і виражена слабкість, скориговані після зниження дози до 4 мг. Були зареєстровані також такі небажані події: головний біль — 1, петехіальні висипки на шкірі лівого плеча і передпліччя під час здійснення ДМАТ — 1. На фоні лікування були відсутні негативні зміни показників загального аналізу крові, загального аналізу сечі, рівнів електролітів (у тому числі випадків гіпо-чи гіперкаліємії), креатиніну та сечовини в крові, а також параметрів ЕКГ. Не зафіксовані будь-які несприятливі прояви взаємодії з фоновими антигіпертензивними засобами, зокрема, антагоністами кальцію, інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту, бета-адреноблокаторами, а також діуретиками. Втім, один з випадків гіпотензії був зареєстрований після призначення кандесартану на фоні тривалого прийому еналаприлу.

Кандесартан цилексетил — один з найкраще вивчених препаратів з групи АРА-ІІ. Особливості фармакологічної дії цього препарату — надзвичайно потужна та тривала cелективна блокада рецепторів ангіотензину-ІІ типу 1, наближене до 100% співвідношення Т/Р, відносно швидкий початок антигіпертензивної дії, дозозалежні ефекти на рівень артеріального тиску (АТ) [16]. Під час абсорбції у кишківнику кандесартан цилексетил майже повністю перетворюється на активну речовину — кандесартан. Фармакокінетичні властивості цього препарату: високе зв’язування з протеїнами (> 99%), тривалий період півжиття у плазмі (близько 9 годин), відсутність накопичення при тривалому застосуванні, досягнення пікової концентрації через 3−4 години, незалежність концентрації від прийому їжі, збалансоване виділення в незміненому вигляді (60% з сечею і 40% з фекаліями), відсутність клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій [12, 16]. У дослідженні SCOPE з позицій доказової медицини довели відмінну переносимість кандесартану у хворих з АГ похилого і старечого віку, його здатність сповільнювати погіршення мозкових функцій [11]. У 2003 році завершилося велике дослідження CHARM, в якому оцінювали ефективність кандесартану у хворих з хронічною серцевою недостатністю, зокрема при непереносимості інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, в доповнення до цих препаратів, а також у категорії хворих зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка [14].

Проведене нами дослідження довело адекватний виражений антигіпертензивний ефект Кандесару. Насамперед, у переважної більшості пацієнтів спостерігали «відповідь» на призначення препарату або його поєднання з діуретичним засобом, яка проявлялася за «м'якої» АГ досягненням цільових показників АТ. Наголосимо, що обстежена група пацієнтів характеризувалася деякими відмінностями, порівняно з раніше здійсненими великими клінічними дослідженнями ефективності АРА-ІІ [8, 11], зокрема — більш молодим віком і домінуванням ізольованої систолічної гіпертензії. Проте, досягнуте зниження АТ, верифіковане методом ДМАТ, свідчить про «універсальність» Кандесару як антигіпертензивного засобу, можливість його застосування в широкого діапазону пацієнтів з АГ і різноманітними супутніми захворюваннями. Виявлене зниження пульсового АТ узгоджується з результатами нещодавно завершеного дослідження CHAMP [4]. Як і очікувалося, Кандесар характеризується відмінною переносимістю та високою «прихильністю» хворих до лікування протягом періоду спостереження. Очевидно, виявлене прогресивне підвищення добового індексу на фоні прийому Кандесару можна пояснити тривалою антигіпертензивною дією препарату.

Висновки

Таким чином, Кандесар можна рекомендувати як ефективний та добре переносимий засіб моноабо комбінованої терапії у хворих з ЕГ і супутніми захворюваннями. Препарат доцільно призначати у вигляді монотерапії в дозі 4−16 мг, а у випадку недостатнього антигіпертензивного ефекту через 4 тижні додавати гідрохлоротіазид. Застосування Кандесару та вибір його оптимальних комбінацій з іншими антигіпертензивними засобами має здійснюватися з урахуванням супутніх захворювань, уражень органів-мішеней та індивідуальних особливостей добового профілю АТ.

Література.

[1] Свищенко Е. П., Коваленко В. Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии/ Под ред. В. Н. Коваленко. — К.: Либідь, 2002.

[2] Сіренко Ю. М. Артеріальна гіпертензія 2002 (посібник для лікарів). — К.: Моріон, 2002.

[3] American Diabetes Association. Diabetic nephropathy// Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25 (Suppl. 1). — P. 85−89.

[4] Asmar R., Lacourciere Y. A new approach to assessing antihypertensive therapy: effect of treatment on pulse pressure. Candesartan cilexetil in Hypertension Ambulatory Measurement of Blood Pressure (CHAMP) Study Investigators// J. Hypertension. — 2000. — Vol. 18. — P. 1683−1690.

[5] Bloom B. S. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy// Clin. Ther. — 1998. — Vol. 20. — P. 671−681.

[6] Brenner B. M., Cooper M. E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy// New Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 861−869.