Загальна характеристика вірусу папіломи людини

Вірус папіломи людини — ДНК-вмістний вірус. Протягом життєвого циклу вірус заражає єдиний тип господаря. Загальним типом господаря для вірусу папіломи є хребетні тварини (шимпанзе, макаки резус, олені, собаки, коні, вівці, слони, лосі, опосуми, миші, черепахи, зяблики, папуги) і людина [8].

За класифікацією вірусів, прийнятої на 7 Міжнародному Конгресі з таксономії, папілома вірус утворює родину — Papillomaviridae [International Congress of Taxonomy, 2001] [8]. Родина Papillomaviridae включає наступні роди: Alphapapilomavirus, Betapapilomavirus, Gammapapilomavirus, Deltapapilomavirus, Epsilonpapilomavirus, Zetapapilomavirus, Etapapilomavirus, Thetapapilomavirus, Lotapapilomavirus, Kapapapilomavirus, Lambdapapilomavirus, Mupapilomavirus, Nupapilomavirus, Xipapilomavirus, Omikronpapilomavirus, Pipapilomavirus.

До роду Alphapapilomavirus входить HPV-2, HPV-3, HPV-6, HPV-7, HPV-10, HPV-13, HPV-16, HPV-18, HPV-26, HPV-28, HPV-32, HPV-33, HPV-34, HPV-40, HPV-42, HPV-45, HPV-52, HPV-53, HPV-54, HPV-55, HPV-57, HPV-61, HPV-66, HPV-67, HPV-68, HPV-69, HPV-71, HPV-77, HPV-81, HPV-84, HPV-cand85, HPV-cand86, HPV-cand89, HPV-cand90, HPV-cand91, HPV-94, PCPV-1, RhPV-1. Члени цього роду найбільш часто вражають слизову обличчя та аногенітальні області. Для деяких типів (ВПЛ 2,10) більш характерні шкірні ураження.

До роду Betapapilomavirus входить HPV-4, HPV-5, HPV-9, HPV-12, HPV-14D, HPV-17, HPV-20, HPV-23, HPV-25, HPV-38, HPV-47, HPV-48, HPV-49, HPV-50, HPV-60, HPV-65, HPV-75, HPV-88, HPV-cand92, HPV-cand96, BPV-1, BPV-2, DPV, OvPV-1, OvPV-2). Члени цього роду найбільш часто вражають шкіру. Для інфекції характерний прихований перебіг і активація при розвитку імунодефіциту. ВПЛ 9 і 49 типів пов’язаний з веруціформною епідермодісплазіею.

До роду Epsilonpapilomavirus входить BPV (Bovine papilomavirus)-5. Інфекція викликае шкірні папіломи у рогатої худоби.

До роду Zetapapilomavirus входить EcPV (Equus caballus papilomavirus)-1. Інфекція викликае шкірні ураження у коней.

До роду Etapapilomavirus входить FcPV (Fingilla coelebs pilomavirus), ChPV (Chaffinch pilomavirus). Інфекція викликае шкірні ураження у птахів.

До роду Thetapapilomavirus входить PePV (Psittacus erithacus timneh papilomavirus). Інфекція викликае шкірні ураження у птахів.

До роду Lotapapilomavirus входить MNPV (Mastomys natalensis papilomavirus). Інфекція викликае шкірні ураження у гризунів.

До роду Kapapapilomavirus входить CRPV (Cottontail rabbit papilomavirus), ROPV (Rabbit oral papilomavirus). Інфекція викликав ураження шкіри та слизових у кролів.

До роду Lambdapapilomavirus входить COPV (Canine Oral papilomavirus), (FDPV (Felis domesticus papilomavirus). Інфекція викликав ураження шкіри та слизових у собак та котів.

До роду Mupapilomavirusм входить HPV-41. Інфекція викликае злоякісні ураження шкіри та м’яких тканин у людини.

До роду Xipapilomavirus входить BPV (Bovine papilomavirus)-3, BPV-4, BPV-6. Інфекція викликає істинні папіломи шкіри та слизової оболонки великої рогатої худоби.

До роду Omikronpapilomavirus входить PsPV (Phocoena spinipinnis papilomavirus). Інфекція викликає статеві бородавки у тварин сімействa китових.

До роду Pipapilomavirus входить HaOV (Hamster oral papilomavirus). Інфекція викликає ураження слизових у хом’яків.

На сьогоднішній день ідентифіковано більше 300 нових папіломавирусів, які ще не увійшли до таксономиї [8]. Ідентифіковано та введено в таксономию більше 140 різних його типів, 75 із них молекулярно клоновані і повністю секвеновані [9]. Вони класифікуються відповідно до послідовності нуклеотидів в ДНК, де кожен тип більш ніж на 10% відрізняється від найближчого генетичного родича. Типи ВПЛ пронумеровані в порядку ідентифікації. У межах кожного типу є підтипи, які відрізняються на 2−10%, і варіанти, що відрізняються тільки на 1−2%. ДНК вірусу папіломи має кільцеву форму, вирион 55нм в діаметрі; складається з 72 кампсомерів, організованих за системою Т = 7 [9].

Геном ВПЛ представлений циркулярною двоспіральної ДНК. Розмір геному різних типів папіломавірусів становить приблизно 8000 нуклеотидних пар (геном ВПЛ-16 — 7904 пари основ) і містить 9 відкритих рамок зчитування. (Рис. 1).

Реплікація вірусу відбувається в ядрі клітини. Як встановлено, вірус здатний інфікувати тільки клітини базального шару епітелію. При диференціюванні епітеліальних клітин відбувається реплікація ДНК і експресія ранніх білків і вірусу. Зріла вірусна частка утворюється в ядрі тільки на останній стадії диференціювання епітеліальної клітини. У процесі генерації вірусу ВПЛ приєднується від 8 до 10 білкових продуктів (L1, L2 кодують структурні білки віріона, Е1-Е7 ранні вірусні гени, які контролюють функції, необхідні для репродукції). В даний час тільки для одного з них встановлена ферментативна функція. Ранній білок Е1 має функції хелікази і АТФ-ази. Відомо що хеліказа — фермент, який розплітає ДНК і є мішенню для хіміотерапевтичних препаратів. Зокрема, до інгібіторів хеліказ відноситься оксалінова мазь, що містить оксалінову кислоту [10].

Незважаючи на досить просту організацію геному, ВПЛ являє собою особливу небезпеку, що обумовлено його вираженими онкогенними потенціалами. ВПЛ здатний існувати як у вільній епісомальній, так і в інтегрованій формі. При включенні вірусної ДНК в ядерний матеріал клітини господаря говорять про інтеграцію в клітину господаря. Встановлено, що тільки інтегрована форма ВПЛ здатна до злоякісної трансформації, так як вірусна ДНК здійснює контроль над клітинним генетичним матеріалом, що необхідно для виробництва ВПЛ-кодованих білків. Інтегрована інфекція є продуктивною інфекцією, так як в цьому випадку виробляються неушкоджені вірусні частки. У разі інтеграції ДНК ВПЛ вірусні частки не виробляються, і це називається непродуктивною ВПЛ-інфекцією. Парадоксально, що продуктивна інфекція призводить до утворення гострих кондилом, які мають дуже низьку ймовірність розвитку в перед рак або рак, а непродуктивні плоскі кондиломи, які зазвичай не видно неозброєним оком, є набагато більш небезпечним ураженням [4].

У разі інтеграції вірусної ДНК в клітинний геном господаря виробляється продукція двох онкопротеїнів: Е6 і Е7, при взаємодії яких з ендогенними клітинними регуляторними протеиназами (p53 та pRb) відбувається дерегуляція циклу клітинної прогресії, що є критичною сходинкою цервікального плоско клітинного канцерогенезу [11].

Процеси реплікації вірусу, збірки вірусних частинок і їх вивільнення з клітини повністю не встановлені. Описано два способи реплікації ВПЛ: постійна реплікація епісомного генома в базальному шарі епітелія і вегетативна реплікація в більш диференційованих клітинах гранулярного шару. Реплікація епісомного генома відбувається постійно, але кількість копій ДНК при цьому низька. Вегетативна реплікація відбувається в ядрах клітин, де генерується потомство. У цьому випадку вивільнення вірусних часток відбувається в результаті дегенерації десквамованих клітин.

Після інфікування ВПЛ проходить обмежений цикл реплікації в пермісівних клітинах, після якого число копій генома ВПЛ збільшується до 20−100 на клітину. Це число копій підтримується відповідною кількістю раундів реплікації, які здійснюються синхронно з клітинним поділом. Після інфікування ВПЛ в клітинах порушується нормальний процес диференціювання. Ці порушення проявляються в декількох напрямках, з яких найбільш виражено порушення диференціювання клітин епідермісу — колональна експансія інфікованих ВПЛ клітин базального шару, що пройшли тільки первинну стадію диференціювання в шипуватому шарі епідермісу. Ця клональна експансія пов’язана з їх трансформацією і подальшої іморталізаціею.

Трансформація та іморталізація клітин епідермісу контролюється генами ВПЛ, що кодують ранні білки Е6 та Е7. При цьому морфологічно спостерігається деформація внутрішніх шарів епідермісу і загальне потовщення шкіри. За результатами детальних досліджень популяція клітин, в яких спостерігається синтез вірусної ДНК вже в стадії розвиненої інфекції, а не при первинному інфікуванні, клітини шипуватого шару епідермісу при переході в гранульозний виявляються найбільш активними в синтезі вірусної ДНК. Ця фаза життєвого циклу ВПЛ включає в себе як би другий етап репликативної дисемінації всередині епідермісу. При цьому експресія пізніх генів L1 і L2 на даному етапі відсутня. Вона настає тільки на кінцевій стадії диференціювання в зроговілому шарі, де і спостерігається активна збірка зрілих вірусних частинок, їх виділення з клітин і брунькування прямо на поверхні шкіри. Ці ділянки шкіри інфекційно небезпечні відносно контактного зараження. Послідовне розмноження ВПЛ в окремих шарах епідермісу з остаточним брунькуванням в відживаючих клітинах зроговілому шарі представляє собою особливий випадок тісного сполучення життєвого циклу вірусу з фізіологічним процесом диференціювання і зміни епітеліальних або слизових оболонок відповідної локалізації [11].

Однак багато авторів доходять висновку, що інфікування епітеліальних клітин ВПЛ — необхідна, але недостатня подія для ракового переродження [15].

Для виникнення необоротної інтраепітеліальної неоплазії необхідні:

• · висока експресія вірусних генів Е6 та Е7;
• · запуск метаболічних механізмів конверсії естрадіолу в 16,2-гідроксістерон (16,2 ОН)
• · індукція множинних пошкоджень ДНК хромосом в інфікованій клітині, яка закінчує процес переродження.