Пептидергічна система головного мозку: опіоїдні пептиди, рецептори опіоїдних пептидів

Пептидергічна система головного мозку.

Важливе значення в хімічній передачіі інформації займають нейропептиди (НП). В порівнянні з іншими системами міжклітинної сигналізації, пептидергічна система є найбільш багаточисленною і поліфункціональною. В категорію НП включають малі і середні за розмірами пептиди — від 2 до 50−60 амінокислотних залишків. Більш крупні пептиди, до яких входять ряд гормонів, деякі фактори роста клітин і ряд інших факторів, вміщують, більше 100 амінокислотних залишків і їх відносять до регуляторних білків. Більшість НП представляють собою лінійні пептиди. Скінцеві амінокислоти в них нерідко амідіровані, іноді Н-кінцеві залишки глутамінової кислоти представлені у вигляді піроглутамата. НП утворюються внаслідок обмеженого протеолізу великих пептидів — попередників. Останні синтезуються на рибосомах, транспортуються у везикули нервових закінчень, розщеплюються протеазами до кінцевих форм НП і секретуються за допомогою механізмів, подібних тим, які властиві для медіаторів непептидної природи. Вміст НП в мозку і перефірийній нервовій системі знаходиться в межах 10¹²-10⁹ М. В різних відділах і утвореннях мозку, в нейронах різної спеціалізації відмінності в концентрації НП дуже великі. Крім того, в ряді органів і тканин нервової системи синтезуються і секретуються пептиди ідентичні або близькі НП. Це дає змогу рахувати, що НП є частиною загальної системи регуляторних пептидів (РП) організма. Так, наприклад, ендокринними залозами, кардіоміоцитами, клітинами шлунково-кишкового тракту, системою імунітету утворюються пептиди, які здатні прямо впливати на діяльність периферийної і центральної нервової систем.

Багаточисельні НП виконують функції нейромедіаторів, які передають сигнал в межах синапса, подібно класичним медіаторам непептидної природи.

При цьому вони, як правило, тісно взаємодіють з непептидними медіаторами. В однім і тім же нервовому закінченні можуть міститися різні НП. В залежності від частоти і тривалості імпульсації, вони вивільняються разом або окремо. Іноді такі НП називають конейротрасмітерами або ко-нейромедіаторами. Крім участі в передачі сигналу в синапсі, НП здатні здійснювати передачу інформації і на більш значну дистанцію (в межах органу і навіть всього організму). В цьому випадку їх функція не відрізняється від функції гормонів або гістогормонів. Об'єктом дистантної дії НП є преі постсинаптичні зони нейронів, а також інші клітини. НП здатні при цьому активізувати або гальмувати передачу імпульсу і впливати на функціональну активність нейрона. В такому випадку вони функціонально виступають в ролі нейромодуляторів. В різних відділах головного мозку один і той же НП здатний виконувати нейромедіаторні (конейромедіаторні) або дистантні нейромодуляторні функції.

Сучасна класифікація НП основана на трьох принципах: функціональному, структурному і топологічному.

Характеристика окремих родин нейропептидів:

НП першої родини — ліберини (тироліберин, люліберин та ін.) і статини (соматостатин, меланостатин та ін.) гіпоталамуса відповідно стимулюють і гальмують секрецію гормонів гіпофіза. Для них характерним є велике число біологічних ефектів, які здійснюються прямою дією на окремі нейрони і інші клітини мозку і організму. Наприклад, тироліберин активує емоційну поведінку, дихальний центр, виступає в ролі антидепресанта і антиопіоїда, стимулює широке коло соматичних функцій. Цей рилізинг-фактор є індуктором секреції тиреотропіна і ряду інших регуляторних пептидів. Соматостатин — це інгібітор, який пригнічує соматичні функції, поведінкові реакції, секрецію соматотропіна та інших регуляторних пептидів.

Дуже багаточисельними (більше 30 пептидів) є НП другої родини — опіоїдні нейропептиди. Вони вміщують в складі активного центра Меtабо Leu-енкефалінові послідовності або (в групі параенкефалінових опіоїдів) аналоги цих послідовностей. Met-енкефалін має такі амінокислотні послідовності: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met; Leu-енкефалін, відповідно Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu. Більшості опіоїдам властива більша або менша обезболююча дія, яка реалізується через опіоїдні рецептори. Вони вперше описані у зв’язку з вивченням механізмів дії класичних непептидних опіоїдів — морфіна, налоксона. Не менш важливими є їх ефекти по відношенню до вищих функцій мозку: зниження емоційної поведінки, індукція почуття «задоволення, комфорту», тобто факторів підкріплення. Деякі із представників цієї родини (наприклад «гепта» і «октапептиди», б-ендорфін) ведуть себе як часткові антагоністи класичних опіоїдів. Особливо показниковим в цьому відношенні є б-ендорфін. Якщо вендорфін, г-ендорфін і дезтирозил-г-ендорфін знижують емоційну поведінку, то б-ендорфін її підвищує та викликає ефекти, подібні ефектам психостимулятора фенаміна. Такий НП, як в-ендорфін, виявляєтьсяя сильним активатором деяких реакцій імунітету (стимулятор клітин-кілерів), стимулює комплекс соматичних ефектів і змін поведінки, близьких до опіоїдних, активує ретроградну амнезію, агоніст переважно М-рецепторів. Джерела опіоїдних НП в організмі багаточисельні: велика частина ендорфінів і Met-енкефаліна утворюються в гіпофізі; динорфіни, неоендорфіни, леуморфіни, риморфіни — переважно в мозку; адренорфіни, «окта" — і «гептапептиди» — переважно в наднирниках; велика частина Leu-енкефаліна і частина Met-енкефаліна утворюються в мозку і наднирниках. Особливої уваги заслуговують опіоїдні НП, які є продуктами неповного гідролізу казеїна і глютена в шлунково-кишковому тракті, серед яких виявлені аналоги енкефалінів — казаморфін і глюторфін. Енкефаліни були визначені в дорзальній частині спинного мозку (в області, яка відповідає за проведення більових сигналів). Опіоїдні пептиди здатні гальмувати пресинаптичне вивільнення речовини Р. Енкефаліни взаємодіють з опіоїдними М-рецепторами та блокують вивільнення субстанції Р, активують кальцій — залежні калієві канали і зменшують тривалість потенціала дії. Інші опіоїдні пептиди зв’язуються з іншими підтипами опіоїдних рецепторів — капа-рецепторами (К). Вони зменшують вивільнення медіатора шляхом гальмування потенціалу залежних кальцієвих каналів. Високі концентрації енкефалінів присутні також в лімбічній системі, яка приймає участь в регуляції емоцій. Опіоїдні НП конкурують із синтетичними опіоїдами за ділянки зв’язування. Найбільш висока здатність зв’язування виявлена в нервових закінченнях середнього мозку і таламусі, мигдалевидному тілі і желатиноподібній субстанції спинного мозку. Енкефаліни та опіоїди гальмують нейрональну активність шляхом зниження провідності для іонів Na⁺, вони ефективно інгібують аденілатциклазу, що свідчить про роль циклічних нуклеотидів в каскадних механізмах енкефалінової дії.

ізноманітні біологічні властивості енкефалінів дозволяють розглядати їх в якості ендогенних регуляторів багатьох фізіологічних функцій і патологічних процесів в організмі. У зв’язку з цим, вивчення механізмів функціонування енкефалінів відкриває нові можливості застосування їх в медичній практиці при тих чи інших патологічних станах в ЦНС.

Нейропептид третьої родини — кортикотропін (КТ), відомий як гіпофізарний гормон, функція якого полягає в індукції секреції кортикостероїдів із наднирників. Відомо, що КТ синтезується в ряді відділів головного мозку і бере участь в таких функціях мозку, як рівень уваги до зовнішніх сигналів, запам’ятовування, навчання і ін.

Четверта родина нейропептидів включає вазопресин і окситоцин, які поєднані за структурою і переважністю локалізації їх секреції - гіпоталамусом, нейрогіпофізом. Вазопресин — дистантний інгібітор діурезу і вазопресор, а окситоцин — це стимулятор скорочення матки при родовій діяльності. Відомо про їх участь у формуванні довгострокової пам’яті. Вазопресин виступає при цьому стимулятором, а окситоцин — частковим інгібітором цих процесів.

Добре вивченим панкреатичним пептидом є нейропептид У, який широко представлений в головному мозку. Він приймає участь в забезпеченні тонуса судин мозку і всього організму, стимулює систему травлення і поведінки, йому властиві деякі анксіолітичні властивості. Вазоактивний інтенстіальний пептид (ВІП) також був вперше виявлений в ШКТ. Значні концентрації цього нейропептида були знайдені і в корі головного мозку. Він здатний знижувати тонус судин, гладкої мускулатури бронхів. Доказана його участь в формуванні статевої поведінки, фукцій органів репродуктивної системи. До нейропептидів відноситься так званий дельта пептид — сна. Цей пептид є індуктором дельта-хвильової активності мозку, яка характерна для ортодоксальної фази сна і полегшує стресові ситуації.

В корі головного мозку поряд з ВІП знайдено високий вміст холецистокініна — 8. Він виявився потужним інгібітором харчодобуваючої поведінки і внутрішнім фактором, який індукує тривогу і страх.

Речовина Р є першим нейропептидом і була ідентифікована як нейромедіатор проведення сенсорних імпульсів. Для речовини Р є характерним складний спектр центральних і периферійних ефектів, із яких є участь в індукції нейрогенного запалення, скорочення гладких м’язів кишечнику, розширенні кров’яних судин, деполяризації постсинаптичної мембрани.

Таким чином, пептиди впливають на збудливість нервової тканини, виконують роль медіаторів, приймають участь у зворотньому інгібуванні нейронів, виступають модуляторами різних процесів, створюють міжнейрональні зв’язки. Приведені короткі характеристики біологічної активності деяких нейропептидів не вичерпує всього різноманіття їх функцій.

Утворення пептидів протікає внаслідок реакцій обмеженого протеоліза, а їх розпад — під впливом протеїназ.

Порушення обміну медіаторів та модуляторів головного мозку при психічних розладах

Патохімічні стани психічних розладів багаточисельні, різноманітні і надзвичайно складні за механізмами виникнення і розвитку. Певні психічні захворювання та психоемоційні розлади значною мірою детерміновані порушеннями у функціонуванні окремих медіаторно-рецепторних систем головного мозку людини. Патогенез шизофренії, шизоактивних психозів пов’язаний з гіперфункцією дофамінергічних ядер. Стани психоемоційної напруги, тривоги, страху — із стимуляцією адренергічних структур. Порушення циклів сну — з дисфункцією серотонінергічної системи, больовий синдром — із станом антиноцицептивної системи опіатних рецепторів та опіоїдних нейропептидів.