Атеросклероз

Атеросклероз — хронічне захворювання, що з поширеним поразкою артерій, що виражається в ушкодженні внутрішньої стінки артерій, відкладення у ній ліпідів (жирових речовин, холестерину), солей кальцію та інших. з наступним звуженням просвітку сосудов.

Нині можна назвати дві основні теорії етіології атеросклероза.

Відповідно до першої, атеросклероз розвивається внаслідок відкладення ліпідів на стінках судин внаслідок збільшення абсолютного змісту ліпідів крові чи порушення метаболізму липопротеинов (ЛП).

Друга теорія полягає в тому, що з виникнення хвороби необхідно ушкодження стінки судини (механічне, хімічне чи імунологічне), причому відкладення ліпідів хоч і відіграє в прогресуванні ушкодження, але фактично є вторинним. Нагромадження холестерину (ХС) в зонах атеросклеротического поразки стінки судини відзначалося ще наприкінці минулого століття, проте особливе значення цього факту придбав після дослідів М. М. Анічкова і З. З. Халатова, у яких додавання ХС до раціону кроликів зумовлювало освіті ушкоджень аорти, нагадують атеросклеротичні ушкодження судин человека.

М. М. Анічков було сформульовано инфильтрационная теорія патогенезу атеросклерозу, джерело якої в тому, що «основним моментом у тому захворюванні є первинна липоидная (холестериновая) інфільтрація внутрішньої оболонки артерій — липоидоз — з наступного розвитку сполучної тканини (склероза)».

А. М. Климов, перефразовуючи слова М. М. Анічкова «без холестерину немає атеросклерозу», зазначає, що у рівні знань правильніше твердження «без атерогенных липопротеинов нічого очікувати атеросклерозу». Два основних ХС-переносящих класу ЛЗ плазми крові - ЛЗ низької густини (ЛПНП) і ЛЗ високої густини (ЛПВП) — виконують різні функції. «Атерогенні» ЛПНП взаємодіють зі специфічними рецепторами, у результаті відбувається рецепторопосредованный захоплення ЛПНП і транспорт ХС у клітини периферичних тканин. «Антиатерогенные ЛПВП, володіючи ХСакцепторными властивостями, за хорошого контакту з клітинними мембранами здатні забирати їх них надлишковий ХС і здійснювати зворотний транспорт їх у печінку, де відбувається катаболізм ХС із заснуванням жовчних кислот.

Відповідно до цим у численних епідеміологічних дослідженнях виявлено, що справжній рівень ХС в ЛПВП перебуває у зворотної кореляції з наявністю ішемічну хворобу серця (ІХС) і аналіз змісту ХС в ЛПВП можна використовувати виявлення ризику ІХС. Проте він менш, саме собою зміст ХС в ЛПННП і ЛПВП який завжди то, можливо надійним критерієм наявності атеросклерозу і ІХС. У зв’язку з цим було виділено б неправильно вважати причиною атеросклерозу лише дислипопротеинемию атерогенного характера.

У хворих гіперхолестеринемією чітко простежується взимосвязь між високий рівень ЛПНП в плазмі крові й формуванням атеросклеротичних бляшок в коронарних артериях.

Через зниженого кліренсу у печінці, все харчові ЛПОНП встигають перетворитися на ЛПНП, що залишаються циркулювати в кровотоці. У здорових людей лише половина ЛПОНП перетворюється на ЛПНП. У хворих концентрація і час перебування ЛПНП в плазмі крові наростають. Через війну зростає число частинок ЛПНП, які фільтруються в інтиму артерій. У интиме частина ЛПНП піддається окислювання і змінам в модифіковані частки (мЛПНП). Деякі м-ЛПНП викликають освіту нових антигенів і стимулюють їх дає уявлення макрофагами.

Важливо те, що м-ЛПНП несуть інтиму чужорідні антигени (липополисахариды, бактерії, ксенобіотики). Активація макрофагів призводить до запальної та імунної активації ендотелію і призводить до підвищенню експресії молекул адгезії (ICAM, VCAM, E-selectins) на поверхні ендотеліальних адгезинов і клітин, контактують із кров’ю. Активація медіаторів хемотаксиса приваблює нові популяції моноцитів і лимфоцитов.

Останніми роками у літературі широко обговорюється запитання про роль перекисного окислення ліпідів (СТАТЬ) в етіології і патогенезі атеросклерозу. Справді, мембрани клітин та субклеточных органел, і навіть ЛЗ плазми крові містять фосфоліпіди, в (-становищі яких локалізовано полиненасыщенные жирні кислоти (ПНЖК), легко підвладні свободнорадикальному перекисному окислювання у присутності кисню з освітою відповідних перекисів ліпідів (ПЛ). Індукція СТАТЬ в биомембранах може здійснюватися у супероксидном анион-радикалом кисню та інші активними формами кисню, що утворюються у процесі функціонування ферментних систем мітохондріальних і микросомальных ланцюгів перенесення електронів, при окислюванні пуринов ксантиноксидазой в фагоцитирующих лейкоцитах і т.п.

З іншого боку, у низці клітин та тканин виявлено спеціалізовані ферменти — циклооксигенази (ЦО) і липоксигеназы (ЛОК), катализирующие свободнорадикальное перекисне окислювання арахидоната і інших ПНЖК із заснуванням циклічних эндоперекисей і алифатических гидроперекисей соответственно.

Циклічні эндоперекиси є интермедиатами ферментативного синтезу простагландинів, тромбоксанов і простациклина — внутрішньоклітинних медіаторів, що у регуляції цілого ряду найважливіших біохімічних процесів. Так, нестабільний метаболіт, синтезируемый тромбоцитарной ЦО, — тромбоксан А2 є дуже активним контрактантом і агрегирующими тромбоцити агентом. У микросомах ендотелію судин циклічні эндоперекиси перетерплюють ферментативну трансформацію в простациклин, що у протилежність тромбоксану має вираженої антиагрегационной здатністю і розслаблення гладкою мускулатури стінки сосудов.

Цитозольная ЛОК здійснює біосинтез алифатических моно — і дигидроперекисей та його похідних — лейкотриенов і липоксинов — фізіологічно активних эйкозаноидов, відповідальних за імунні і запальні реакції організму, і навіть хемотаксис, хемокинез та інші клітинні реакції. Освічені ЛОК гидроперекиси ПНЖК і продукти їх відновлення також мають високої біологічну активність: 5-, 12- і 15-гидроперекиси арахидоната є вазодилататорами, а 13- гидрооксилинолеат, синтезируемый з участю ЛОК ендотелію стінки судини, перешкоджає адгезії і агрегації тромбоцитів. Оскільки липопероксиды дуже нестійкі і може піддаватися подальшої окислительной деструкції, в процесі СТАТЬ, крім первинних продуктів, нагромаджується велика кількість вторинних продуктів. Найважливішими є ненасичені альдегіди, малоновый диальдегид (МДА) і продукти його з аминосодержащими сполуками — флюоресцирующие шиффовы підстави, і навіть компоненти, які утворюються при полімеризації окислених ліпідів і білків, — цероидные чи вікові пігменти і липофусцин. Які Утворюються у процесі СТАТЬ і гидроперекиси, ненасичені альдегіди і МДА є мутагенами і мають вираженої цитотоксичностью: придушують активність гликолиза і окисного фосфорилювання, інгібірують синтез білка і нуклеїнових кислот, окисляют білкові тиолы і дисульфиды, порушують секрецію триглицеридов гепатоцитами, викликають конверсію микросомального цитохрома Р450 в неактивную форму Р420, інгібірують різні мембранно-связанные ферменти, у цьому числеглюкозо-6-фосфатазу в микросомах, і навіть аденилатциклазу і 5-нуклеотидазу в плазматичних мембранах печени.

Оскільки первинні і вторинні продукти СТАТЬ надають виражене повреждающее дію, в організмі має існувати регуляторні механізми, обмежують накопичення високотоксичних продуктів. Реакції автоокисленных ПНЖК в биомембранах можуть придушувати природні антиоксиданти, найважливішим із якого є (-токоферол. Провідну роль регуляції процесів СТАТЬ в організмі грають «антиоксидантные» ферменти, здатні утилізувати анион-радикалы кисню (супероксиддисмутаза — СОД), Н2О2 (каталаза) і ПЛ (глутатионпероксидаза — ДП; глутатион-S-трансфераза).

При експериментальної гиперхолестеренинемии у лабораторних тварин (кроликів, пацюків і мини-свиней) нами зазначено значне збільшення активності NADPH-зависимой ферментної системи СТАТЬ в микросомах печінки, що супроводжується змінами конформації мембран эндоплазматического ретикулома як наслідок цього зміною активності мембранно-связанных ферментів. Оскільки накопичення гидроперекисей в мембранах супроводжується зміною їх жидкостности, протилежним зміни жидкостности мембран при накопиченні ХС, можна вважати, що активація СТАТЬ і натомість збільшення змісту ХС в биомембранах печінки при гиперхолестеринемии пов’язані з компенсаторної реакцією організму, спрямованої зберегти вихідної микровязкости мембран. Нагромадження ацилгидроперекисей в микросомальных мембранах гепатоцитів при гиперхолестеринемии супроводжується зміною активності низки микросомальных ферментів і зокрема, інгібуванням ключового ферменту катаболізму ХС і отриману освіту жовчних кислот — микросомальной 7(- гидроксилазой ХС. Водночас у печінки тварин із гіперхолестеринемією спостерігається зниження активності антиоксидантных ферментів — СОД та ДП, т. Є. У гепатоцитах при атерогенезе, справді, створюються умови для швидкого накопичення липогидроперекисей через збільшення швидкості їх генерування і тенденції зниження швидкості їх ферментативної утилізації. Активація ферментативного перекисного окислення мембранних фосфоліпідів у печінці супроводжується соокислением мембранного ХС із заснуванням цілого ряду полярних продуктів: гидроперокси -, эпокси -, кето — і оксипроизводных. Оскільки активація СТАТЬ в гепатоцитах не супроводжується порушенням освіти і секреції ЛЗ у кров’яне русло, в плазмі крові тварин, одержують атерогенную дієту, можливо поява ЛЗ, збагачених гидроперекисями фосфоліпідів і ХС. Збільшення змісту ПЛ та інших продуктів СТАТЬ виявлено у крові як тварин із гіперхолестеринемією, а й хворих атеросклерозом, і навіть при клінічно пов’язаних із нею захворюваннях, зокрема диабете.

зважаючи на викладене, збільшення змісту продуктів СТАТЬ у крові хворих атеросклерозом можна пояснити збільшенням секреції окислених ЛЗ гепатоцитами внаслідок інтенсифікації процесів СТАТЬ в печінки, хоча не можна виключити можливість активації окислення ПНЖКмістять ЛЗ у процесі їх циркуляції в кров’яному руслі. Справді, атерогенні ЛПНП вельми піддаються перекисному окислювання, тоді як антиатерогенные ЛПВП як резистентны до окислювання, але й мають ингибировать перекисне окислювання ЛПНП в модельних системах.

Окислювання ЛПНП супроводжується зміною конформації апопротеина У та її видаленням з гидрофобной зони частки у водне фазу, що у своє чергу має сприяти збільшення не рецепторного захоплення атерогенных ЛПНП клітинами стінки судини. Нагромадження МДА і ненасичених альдегідів при деструкції ПЛ може спричинить модифікації ЛПНП і збільшувати їх поглинання макрофагами-моноцитами чи ендотеліальними клітинами, унаслідок чого вони перетворюються на пінисті клітини. Гладком’язові клітини аорти кролика у культурі поглинають і утилізують ЛПНП значно швидше у присутності гидроперекисей линолеата або ж після попередньої інкубації з липогидроперекисями, причому показано, що макрофаги і ендотеліальні клітини також активніше поглинають ЛПНП, містять ПЛ.

Виявлено, у процесі модифікації ЛПНП ендотеліальними клітинами стінки судини відбувається індукція їх окислення, а інгібітори ЛОК придушують накопичення ефірів ХС в культивованих моноцитах людини, запобігаючи освіту пінистих клітин. Посиленому окислювання ЛПНП при гиперхолестеринемии і атеросклерозі, мабуть, сприяє зниження активності утилизирующего ПЛ ферменту ДП у крові. Справді, у крові хворих атеросклерозом виявлено сильна зворотна кореляція між змістом ПЛ і активністю ДП. У резистентних до розвитку атеросклерозу пацюків активність ДП у крові значно вища, ніж в сприйнятливих до розвитку цієї патології кроликів і мини-свиней, причому при експериментальної гиперхорлестеринемии активність ДП у крові кроликів і мини-свиней піддається суттєвому зниженню, але з зміняться у крові пацюків. Непрямим підтвердженням важливої ролі селенсодержащей ДП в патогенезі атеросклерозу є даних про меншою поширеності цього захворювання на регіонах, де підвищити надходження селену з пищей.

Оскільки гидроперекиси ПНЖК є потужними інгібіторами біосинтезу природного антитромбогенного чинника — простациклина, його вмісту у аорті при атеросклерозі пов’язана з різким накопиченням ПЛ у крові у процесі атерогенеза. Зокрема, виявлено, що здатність ЛПНП хворих атеросклерозом ингибировать біосинтез простациклина в ендотеліальних клітинах аорти можна пояснити містило велику кількість ПЛ у тих ЛЗ. Оскільки ДП контролює швидкість біосинтезу тромбоксанов в тромбоцитах, можна вважати, що зниження активності цього ферменту в кров’яних платівках при атерогенезе сприяє збільшення змісту тромбоксанов в крови.

Отже, накопичення ПЛ в плазмі крові й зниження активності ДП в формених елементах крові при атерогенезе може спричинить збільшення тромбоксан-простациклинового співвідношення, повышающему небезпека виникнення тромбозов.

У зонах атеросклеротического поразки аорти зазначено збільшення змісту фосфоліпідів, триглицеридов, вільного і особливо этерифицированного ХС, т. е. ліпідних фракцій, що є потенційним субстратом СТАТЬ. Попри те що, що справжній рівень активності антиоксидантных ферментів у клітинах з неуражених ділянок аорти дуже високий і часто перевищує рівень у клітинах із високим активністю цих ферментів, як-от тромбоцити, активність СОД та ДП різко знижується в зонах атеросклеротического поразки аорти, і зниження прогресує зі збільшенням ступеня атеросклеротического поразки. Отже, надлишкове надходження окислених ЛЗ в аорту у процесі атерогенеза може створити умови для різкій інтенсифікації процесів СТАТЬ у судинній стінці судини in situ. Це твердження тим паче мабуть, що у аорті і інших посудинах людини і тварин виявлено активні ЛОК, причому є дані про збільшення ферментативного генерування ПЛ при атеросклерозе.

У атеросклеротически пошкодженій аорті з допомогою різноманітних методів ідентифіковані гидроперекисные групи в ацилах ПНЖК, кількість яких, як показано, зростає збільшенням ступеня атеросклеротического поразки. Запровадження гидроперекисей чи эндоперекисей ПНЖК интактным тваринам викликає підтвердження ендотелію і інтими сосудов.

Збільшення змісту липогидроперекисей виявлено й у аортах кроликів, одержували атерогенный раціон, причому у аорті кроликів з експериментальної гіперхолестеринемією, ще, виявлено накопичення вторинного продукту СТАТЬ — МАД. Оскільки ПЛ і продукти їх деструкції здатні комплексироваться з амінокислотами і білками, підвищення концентрації продуктів СТАТЬ в атероматозних ділянках аорти може спричинить збільшення змісту ліпідів, ковалентно що з соединительно-тканным білком стінки судини — эластином. З іншого боку, інтенсифікація СТАТЬ може викликати характерні для атеросклерозу порушення метаболізму колагену в аорті й нагромадження у судинній стінці судини які виникають у процесі перекисного окислення продуктів полімеризації білків і ліпідів — липофусцина і цероидных пигментов.

У процесі атерогенеза гладком’язові клітини аорти мігрують з медии в інтиму, де починають активно пролиферировать, створюючи клітинну основу атеросклеротичної бляшки. Посилення проліферації то, можливо зумовлено придушенням активності простаглагдинсинтетазы в аорті які накопичувались при атерогенезе липогидроперекисями і зниженням в результаті рівня інгібітору проліферації гладком’язових клітин — простациклина. З іншого боку, виявлено, що відновлені продукти липоксигеназного окислення арахидоната збільшують стимулированную тромбоцитарным рост-фактором рухливість гладком’язових клітин на культурі, т. е. накопичення продуктів СТАТЬ в аорті при атеросклерозі то, можливо одним з найважливіших чинників, визначальних посилення міграції і проліферації гладком’язових клітин аорты.

Як очевидно з наведених даних, переважно робіт про ролі СТАТЬ в атерогенезе як ангиотоксических продуктів розглядаються гидроперекиси ПНЖК, фосфоліпідів та інших ацилсодержащих ліпідів. Проте останніми роками встановлено, що ХС, основний нейтральний липид биомембран, він може піддаватися автоокислению з освітою гидроперекисей, эпоксидов, кетонов та інших полярних продуктів. Окислені похідні ХС поширені у харчових продуктах тваринного походження, особливо які піддаються сублімації і термічній обробці у процесі приготування їжі, у зв’язку з, із чим дослідження їх ангиотоксичности є досить актуальним. У частковості, виявлено, що продукти автоокисления ХС, і холестан-3(-, 5(-, 6(-триол, надають виражене цитотоксическое дію на гладком’язові клітини аорти, а під час введення тваринам викликають характерні предатеросклеротические зміни ендотелію і микротромбозы. Продукти окислення ХС виявлено в ЛПНП хворих атеросклерозом, а тривале згодовування холестантриола сприяє розвитку вираженого липоидоза аорти у кроликів. У наші експерименти запровадження кроликам очищеного від продуктів окислення препарату ХС викликало значно менше накопичення ліпідів у печінці і ХС в плазмі крові, і навіть істотно менший липоидоз аорти проти тваринами, получавшими ті ж самі дозу препарату ХС, що містить 5% продуктів його окислення. Отже, можна думати, що у етіології атеросклерозу важлива роль належить продуктам СТАТЬ як ендогенного, а й екзогенного походження. Оскільки кулінарна обробка продуктів харчування тваринного походження неминуче супроводжується окисленням що міститься у ньому ХС та подальшим накопиченням МДА, є можливість постійного впливу цих речовин на організм людини. Що у зв’язку з їхнім гаданої ангиотоксичностью, безсумнівно, має прийматися до уваги під час вирішення проблеми профілактики атеросклероза.

Чинники ризику, які сприятимуть розвитку атеросклерозу, особливо атеросклерозу судин сердца:

1) підвищену артеріальний тиск (гипертензия);

2) куріння сигарет;

3) надлишкове харчування, особливо высококалорийное;

4) малорухливому способі жизни;

5) часті стресові стану, нервове перенапряжение;

6) цукровий диабет;

7) спадкова предрасположенность;

8) надлишкове споживання алкоголя.

БИБЛИОГРАФИЯ:

1. «Роль перекисного окислення ліпідів в етіології патогенезу атеросклерозу», Ланкин В. З., «Питання медичної химии»,.

1989, № 3, стор. 18−24.

2. «Клітинна терапія сімейної гиперхолестеринемии і гиперлипопротеинемии 3 типу», А. Нурмухаметова, «Російський медичний журнал», 1998, № 6, тому 3, стор. 51−59.

3. «Терапія, яка б знизила рівень ліпідів, уповільнює розвиток атеросклерозу сонних артерій», До. Сергєєв, «Російський медичний журнал», 1998, № 6, тому 5, стор. 31−32.

4. Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reduction in carotid arteriial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlled clinical trial. An Intern.

Med, 1996; p. 124: 548−556.

5. Використано матеріали з наступних серверів: internet internet internet internet.