Литература — Терапія (ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ)

Цей файл узятий із колекції Medinfo internet internet.

Е-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected].

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov.

Пишемо реферати на замовлення — e-mail: [email protected].

У Medinfo вам найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестов.

Заходьте на internet — Російський медичний сервер для всех!

Внутренние хвороби. 2 семестр. 1 лекція. ТЕМА: ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ. Гипопластические стану об'єднують у собі групу наступних нозологій: апластическая анемія, гипопластическая анемія (по ВООЗ цей термін правомочний), парциальная аплазія. Апластическая анемія — цей стан периферичної панцитопении, зумовленої гнобленням всіх паростків червоного кісткового мозку (эритроидный, грануломоноцитарный, тромбоцитарный). Парциальная аплазія — це парциальная красноклеточная аплазія, коли пошкоджений лише эритроидный паросток. Гострий агранулоцитоз — вражений лише гранулоцитарный паросток. Амегакариоцитарная пурпуру — страждає ізольованій мегакариоцитарный паросток. Найчастіше трапляється апластическая анемия.

Нормальна схема кровотворення. Ця схема прийнята спочатку 70 років, на той час існувало кілька гіпотез про кроветворении. Однією із самої популярних була теорія унітарного кровотворення, тобто не дивлячись попри всі розмаїття морфології і функціональних властивостей клітин крові, вони сталися з єдиної клітини попередниці. Наприкінці 1960;х років з’явилися перші експериментальний докази, що це клітини крові й відповідно кісткового мозку сталися з однієї клітини попередниці. Спочатку це були доведено в експериментах з вивчення терапії променевої хвороби на мишах, потім з’явилися методики вивчення стовбурових ембріональних клітин людини in vitro. Складність був у тому що відсотковий вміст стовбурних клітин у кістковому мозку (є кроветворным органом у здорової людини) становить 0.05% порівняно з всієї масою клітин кісткового мозку; власні стовбурні клітини не можна було морфологічно ідентифікувати. При забарвленні власні стовбурні клітини не ідентифікуються. У 70 роках було визначено методики з вивчення стовбурових ембріональних клітин, що дозволило впровадити зовсім інші методи лікування хвороб, переглянути класифікації та інших. Переважна більшість цих клітин перебуває у спочиваючому стані, й у такому ж стані ця клітина нагадує лімфоцит (не синтезує ДНК, ферменти), коли ця клітина за певних умов починається ділиться вона збільшується у розмірах та нагадує вибух, але цих клітин таку ж мале. Клітини сіють на агар, і крізь 7−14 днів мікроскопічно можна визначення кількості колоній, а знаючи кількість посіяних клітин на агар і кількість колоній, можна визначити зміст цих клітин у здорового і хвору людину. Були отримані дані, що це этиологические чинники, що призводять до розвитку тій чи іншій патології системи крові впливають саме у власні стовбурні клітини. Були виділено такі класи стовбурових ембріональних клітин: стволовая клітина першого класу (полипотентная стволовая клітина оскільки має потенціями до дифференцировке в усі ряди гемопоэза). Показано що стволовая полипотентная клітина практично безсмертна, її кількість ділень у часу значно перевищує людське життя. Наступний клас — частично-детерминированных стовбурових ембріональних клітин — стовбурні клітини які можуть опинитися диференціюватися або у бік миелопоэза, або у бік лимфопоэза. Унипотентные власні стовбурні клітини — клітина попередниця эритропоэза, грануло-монопоэза, тромбопоэза, клітини попередниці В-лимфоцитов і Тлимфоцитов.

Далі йде клас морфологічно ідентифікованих клітин, ті клітини які найчастіше становлять морфологічний субстрат захворювання: бластные клітини (Т-лимфобласт, В-лимфобласт, эритробласт, миелобласт, монобласт, мегакариобласт). При перегляді мазків кісткового мозку морфолог в миелограмме ставить відсотки навпаки цих клітин. У хворих необхідно крім того враховувати цитохимические критерії, иммунноцитохимические критерії. Часу щоб клітині унипотентной попередниці миелопоэза потрібно 2 тижня. Нейтрофіли живуть після виходу з кісткового мозку на периферії 6 годин, виконуючи своє завдання вони погибают.

Интерлейкины 1−11. Були виділено речовини що стимулюють стволовую клітину до дифференцировке у той або ту бік. Клітину попередницю тромбопоэза стимулює тромбопоэтин, интерлейкин-11 (нині використовують у клінічної практиці); цитокин стимулюючий до дифференцировке клітину попередницю эритропоэза називається еритропоетин (застосовується у лікуванні); інтерлейкін стимулюючий диференціювання клітини попередниці гранулопоэза убік дозрівання — колониестимулирующий чинник (вперше виявлено це хімічна речовина і при отриманні колоній). Відкриття сучасної схеми кровотворення дало: відкриття стовбурової клітини, має необмежені можливості до поділу і потенції до всіх видів диференцировки, дало початок методам лікування гемобластозов, як терапія суправитальными дозами, трансплантації клітин червоного кісткового мозга.

Красный мозок перебуває у пласких кістках, хребті, тазових кістках, околосуставных кісткових ділянках. Це найбільший паренхіматозний орган в людини (в людини масою 60 кг мозок становить 5 кг). У здорової людини гистологическая картина кісткового мозку представлена так — 50% гемопоэтической тканини, 50% - стромальные клітини (жир, эпителиодные клітини). Діагноз апластической анемії гістологічний! У хворих на апластической анемією є «гарячі кишені» — збережені осередки гемопоэза. Кількість цих осередків визначає рівня тяжкості апластической анемії. При скинировании кісткового мозку виявляють накопичення і розподіл заліза (при апластической анемії залізо утилізується купферовскими клетками).

ЭТИОЛОГИЯ І ПАТОГЕНЕЗ. Апластическая анемія може розвинутися при вплив низки миелотоксических чинників: іонізуючого випромінювання хімічних речовин: бензол, солі золота, миш’яку лікарських препаратів — хлорамфеникол (левоміцетин), фенилбутазон (бутадион), хлопромазин (аміназин), мепробамат, дилантин, антметаболиты (6- меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) та інших. Миелотоксический ефект від участі впливу одних чинників (іонізуюче випромінювання, антиметаболиты) виникає завжди за досить великий дое, інших — з’являється індивідуально. Причина індивідуальної чутливості який завжди зрозуміла, зокрема причина підвищену чутливість до деяких лікарських засобів, але, можливо пов’язані з генетичними дефектами кровотворних клітин. Це стосується, наприклад, до левомицетину і фенилбутазону, що викликають супрессию (залежно від дози) эритропоэза із частотою відповідно 1:24 000 і 1:40 000 осіб, їх приймаючих. Спадковий характер індивідуальної чутливості эритропоэтических клітин до даних лекараствнным речовин підтверджується розвитком аплазії кісткового мозку в різних членів однієї сім'ї та у однояйцевих близнюків. У інших випадках імовірна зв’язок індукованого лікарськими речовинами гноблення кровотворення з імунними механізмами: появою антитіл до эритроцитарным попередникам. Описано випадки виникнення апластической анеии після гострого вірусного гепатиту (можливо, внаслідок здібності вірусу гепатиту змінювати каріотип клітин, було простежено на культурі лейкоцитів), перенесеної інфекції вірусом. Більше ніж в половини хворих вдається виявити будь-які причинні чинники — це звана апластическая идиопатическая анемія. Механізми, які у її основі, не зрозумілі. Можливий автоімунний механізм, пов’язані з впливом на клітини кісткового мозку аутоантитіл з участю імунних лімфоцитів. Показано, що лімфоцити хворих гальмують освіту эритроцитных колоній кісткового мозку донора і може порушувати диференціацію і пролиферацию гемопоетичних попередників in vitro. Припускають також, що основою апластической анемії то, можливо поразка (внутрішній дефект) стовбурової клітини, про що свідчить відновлення кровотворення в хворих після трансплантації їм аллогенного кісткового мозку, що містить нормальні власні стовбурні клітини. Існують експериментальні даних про значення у розвиток апластического прцоесса і порушень микроокружения — первинного дефекту стромальных клітин кісткового мозку. Проте, суть цих клітинних дефектів залишається неясною, ткже як та його первинність. Можливо, що з різні форми апластической анемії, патогенетичні механізми неодинаковы.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ.

Врожденные апластичні анемії: анемія Фанконі (Fanconi), наслідується по аутосомно-рецесивному типу. Поряд з аплазией кісткового мозку в цих хворих відзначається виражені зміни зі боку кісткової системи та внутрішніх органів (недорозвинення нирок, микроцефалия, порушення розвитку і т.д.). анемії не Фанконі (non-Fanconi) — є вроджена апластическая анемія, але не матимуть вищезазначені додаткові ознаки із боку кісткової системи та внутрішніх органів. Апластическая анемія асоційована з дискератозом. Вроджені анемії зустрічаються набагато рідше, і найчастіше з тими варіантами зустрічаються педіатри, оскільки захворювання часто-густо себе проявляет.

Набуті апластичні анемії: идиопатическая вроджена анемія (етіологія незрозуміла). анемії з установленою этиологическим чинником: 1. лікарського генезу — цитостатики, мають миелосупрессивным дією, застосовуються у пацієнтом з чималими пухлинами, гемобластозами. Зазвичай цитостатичний терапія передбачає розвиток аплазії, тому не є несподіванкою. Є також препарати, які ставляться до групи цитостатиков, і ні в всіх викликають аплазию — левоміцетин та інших. Апластическая анемія викликане левомицетином, належить до важкої форми і якщо неможливо виконати трансплантацію кісткового мозку хворі зазвичай гинуть. Якщо казати про патогенезі апластической анемії при дії левомицетина то тут остаточно не все вивчено, але з тих щонайменше очевидна спадкова схильність людини до такого відповіді, оскільки левоміцетин викликає в деяких людей порушення у структурі ДНК клітин — попередників миелопоэза, блокуючи їх пролиферацию і диференціювання. З іншого боку вважається що він запускає механізми Тклітинного імунітету. Тклітини супрессоры і кілери пригнічують і вбивають власні стовбурні клітини. 1. Опромінення. 1. Інфекція. У першому місці стоїть вірусна інфекція. Дедалі більше експериментальних даних на користь докази, що більшість идиопатических апластических анемій пов’язані з вірусним поразкою стовбурових ембріональних клітин. Наприклад — вірус гепатиту У (однією з ускладнень вірусного гепатиту У є розвиток апластической анемії). Йдеться щодо прямому ушкоджувальний дії вірусу гепатиту У, йдеться про тому, що вірус є пусковим механізмом Тклітинного супрессорного і киллерного імунітету, спрямованих власні стовбурні клітини попередниці миелопоэза. 1. Токсини — інсектициди, препарати бензолу і т.д.

Поруч із прямим деструктивним дією на власні стовбурні клітини попередниць миелопоэза велике значення в патогенезі апластической анемії має імунологічний конфлікт. Звідси й терапія (багато в чому вона иммуносупрессивная).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВИ. Апластическая анемія — це периферична панцитопения, обумовлена аплазией всіх паростків миелопоэза кісткового мозку. При апластической анемії відзначається анемія, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Звідси клініка: тромбоцитопения поводиться геморрагическим синдромом, який проявляється спонтанно — некупируемыми матковими кровотечами, геморроидальными кровотеченими, шлунковими кровотеченими, кровоточивостью з ясен; спонтанно що виникли кровоизлияниями на слизової губ, мови. Спонтанно виниклі крововиливу в шкіру, підшкірну клітковину. Масивні крововиливу в сітківку бувають причиною повної сліпоти хворого на апластической анемією. Ступінь геморагічного синдрому може бути різною (до крововиливів у головний мозок). Гранулоцитопения спричиняє розвитку вторинної інфекції, яка може бути бактеріальної і грибковою. За сепсису йдуть микротсевы в шкіру, інші органи. У ротовій порожнині і ШКТ існує сапрофитная флора, яка за гранулоцитопении виникають прояви виразкового поразки слизової. У хворого немає сегментів, ні із чого утворюватися гною, а мікроби мають протеолитическими ферментами, тобто ангіна таким хворих зазвичай некротическая. Антибактеріальна терапія призначена неправильно таким хворих часто призводить до ускладнень — грибкове поразка ШКТ, кандидосепсис та інших. Анемія Фанконі: затримка у кар'єрному зростанні, порушення розвитку фаланг пальців, елементи микроцефалии, порушення розвитку скелета.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАНІ. Гематологічних ознаками аплазії кісткового мозку є виражена анемія (концетрация гемоглобіну може падати до 20−30 г/л), лейкопенія (нейтропения з відносним лимфоцитозом) і тромбоцитопения, іноді до повного зникнення тромбоцитів з крові. Анемія частіше нормохромная і макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Зміст заліза в сироватці крові нормальне чи підвищену, насичення трансферрина близько до 100%. У деяких випадках відзначається підвищення рівня фетального гемоглобіну і эритропоэтина, оскільки продукція еритроцитів різко знижена, то або існує інгібітор эритропоэтина, або мозок до нього чутливий. ШОЕ збільшена до 40−60 мм/ч.

При пункційної біопсії кісткового мозку отримують невелика кількість ядросодержащих клітин (миелокариоцитов) або їх зовсім відсутні, при гистологическом дослідженні відзначають заміщення гемопоэтической тканини жировій тканиною. Проте, навіть якщо біопсію роблять у різних місцях, то вона відбиває стан всього кісткового мозку: на аутопсии виявляють острівці кровотворення (гарячі кишені), містять двуядерные і многоядерные эритроидные клітини, серед значно спустошеного кісткового мозга.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.

Диференціальний діагноз здійснюється з іншими станами що супроводжуються панцитопенией, оскільки клінічна картина в усіх хворих на панцитопенией буде однакова. Миелодиспластический синдром. У цьому синдромі немає нормальної диференціювання, тоді як мозок багатий елементами. При пункції кісткового мозку виявляють багатий мозок, та на відміну від гострого лейкозу буде нормальна або ледь збільшене кількість бластов, і потворних форм тромбопоэза, эритропоэза тощо. У гарячих кишенях при апластической анемії можуть також спостерігатися потворних форм бластов, і якщо аспірації кісткового мозку потрапили до гарячий кишеню, то відрізнити ці захворювання неможливо, у тому випадку важлива трепанобиопсия. Існує й метод клонування гемопоетичних стовбурних клітин (у хворого на апластической анемією зростання колоній немає), а й у хворого на МДС буде бурхливий ріст колоній (колонії неповноцінні). Метастатическое поразка кісткового мозку. Нормальний гемопоэз заміщується метастазами пухлини. На периферії - панцитопения. І тут робити билатеральную трепанобиопсию гребінців клубової кістки (більше ймовірність що у препарат потраплять метастази пухлини). Витаминодефицитные анемії - В12 і фолиеводефицитная. Ці вітаміни потрібні для синтезу РНК і ДНК клітин гранулопоэза і тромбопоэза. Є клінічні особливості таким пацієнтів: гранулоцитопения не так на стільки виражена, щоб показати таку клініку як некротическая ангіна, таким хворих як правило, не буває геморагічного діатезу. При сумніві треба робити стернальную пункцію (мегалобластическое кровотворення). Имуннная периферична цитопения. Під час цієї патології відзначатиметься позитивна проба Кумбса чи агрегат-гемагглюционная проба, нормальне кількість мегакариоцитов в кістковому мозку. Пароксизмальная нічна гемоглобинурия і гемолизиновая форма аутоиммунной гемолітичної анемії. При апластической анемії немає ознак внутрисосудистого гемолізу, ретикулоцитоза, збільшення селезенки.

ЛЕЧЕНИЕ. Перш ніж вибрати тактику лікування, хворий визначають рівень тяжкості апластичекой анемії за складом периферичної крови.

Вирізняють важку форму апластической анемії коли він кількість ретикулоцитов менш 1 проміле. Кількість гранулоцитов менш 0.5 млрд. на літр. Тромбоцитів менше 20 млрд. на літр. Це критерій Коммита. Пацієнти з на важку форму зазвичай не відреагують на імуносупресивну терапію, або якщо відреагують то короткочасно, і буде рецидив, тобто прогноз несприятливий, а то й зробити пересадки кісткового мозку. Як правило трансплантацію виробляють від HLA-родственного донора (sibling). Операція трансплантації кісткового мозку є найбільш дорогої в медицині загалом і кожній хворій в такий спосіб лікується реєструється в міжнародних регістрах. Гинуть хворі переважно у протягом першого року (причини — це скоріше всього неприживление трансплантату, чи важка реакція на трансплантат). Повне одужання становить 60%, а й у дітей 80%. Що старшим пацієнт тим паче виражена реакція на трансплантат, і тих більше ризик ускладнень, і від виживання. Останнім часом використовують як донорів батька чи мати (ідеально НLА — ідентичні брат, сестра в 25% випадків). Період відновлення триває до 2 років. При неважких форми і за відсутності донора проводиться иммуносупрессивная терапія. Антилимфоцитарный імуноглобулін (випускається інститутом переливання, виробництва США, Франції). Циклоспорин А. (Сандинум). Метипред (гормон). Паралельно зі иммуносупрессивной терапією призначаються гемопоетичні чинники зростання — агранулоцитарный колониестимулирующий чинник (лейкомакс, фірма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующий чинник (лейкоген, фірма Roche). Еритропоетин, тромбопоэтин. Ускладнення під час пересадки: синдром Іценка-Кушинга, хронічна та гостра реакція на трансплантат. Перші прояви на стопах, кистях — від почервоніння до отслойки.

Парциальная аплазія. Можливо вроджена. Страждає червоний паросток, який відсутня. Анемія Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun). Набута — хронічні і гострі. 1. Идиопатическая. 1. Асоційована з лимфомами. 1. Гостра парциальная аплазія що з вірусами (найчастіше парвовирусы).