Фармакодинамика і фармакокинетика лікарських засобів

Фармакодинамика і фармакокинетика лікарських средств

Дальневосточный державний медичний университет, кафедра фармакології з курсом клінічної терапії, Хабаровськ 1999 г.

Выполнил: Провизор-интерн кафедри фармацевтичної технології Салимулин А.Е.

Введение

.

Для раціональної та екологічно безпечній фармакотерапії лікарю й провізора треба зазначити фармакокинетику і фармакодинамику.

Знание механізму дії дозволяє осмислено вибрати необхідний препарат для лікування конкретного захворювання. З іншого боку, знання механізму дії слід також для правильного комбінування ліків та передбачення можливого виникнення небажаних эффектов.

Знание фармакокинетики лікарського кошти дає лікаря можливість здійснити індивідуальний добір лікарської терапії даному хворому, з особливостей функціонування його організму. З іншого боку, знання фармакокинетики препарату дозволяє передбачити поява небажаних ефектів, і навіть допомагає вибрати собі оптимальний режим дозування при даному шляху запровадження для забезпечення терапевтичну концентрацію лікарського речовини в області рецептора.

Активным засобом до рук лікаря, з допомогою якого може проводити протягом одного чи іншого захворювання, є лікарський препарат.

Лекарственное засіб до рук знає лікаря приносить величезну користь людям. Незнання лікарських засобів, невміння користуватися ними, низькі морально-етичні вимоги себе можуть призвести до непоправним наслідків для хвору людину.

Нередко перед лікарем стоїть складне завдання — вибрати із великої арсеналу лікарських коштів лише найефективніший, а й найменш токсична, і навіть зменшити ризик появи на побічну дію. Це значною мірою обумовлена тим, що за умов один і той ж речовина може бути ліками чи отрутою. Так, стрихнін, морфін, фосфакол та інші отруйні і сильнодіючі лікарські речовини в порівняно невеликих, про терапевтичних дозах надають лікувальний ефект. Зі збільшенням доз цих ЛЗ вище допустимих вони можуть виявляти токсично впливає, нерідко що веде до важким наслідків. Іноді звичайні дози ЛЗ замість бажаного дії можуть зробити негативний вплив на організм, що пов’язують із індивідуальної чутливістю хворих до цього ЛЗ. Звідси випливає необхідність знання особливостей фармакодинамики і фармакокинетики лікарських засобів у повсякденну діяльність провизора.

Фармакодинамикарозділ фармакології, вивчав сукупність ефектів лікарських засобів та механізми їх действия.

Механизмы дії лікарських средств.

Подавляющее більшість лікарських засобів надає лікувальне дію шляхом зміни діяльності фізіологічних систем клітин, які вироблялися у організму у процесі еволюції. Під упливом лікарського речовини в організмі, як правило, не виникає новим типом діяльності клітин, лише змінюється швидкість перебігу різних природних процесів. Гальмування чи порушення фізіологічних процесів призводить до зниження чи посиленню відповідних функцій тканин организма.

Лекарственные кошти можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембрани клітин або безпосередньо до взаємодіяти з речовинами клітин. Докладно механізми дії лікарських речовин вивчаються знає загальної чи експериментальної фармакології. Нижче ми наводимо лише ті приклади основних механізмів дії лікарських средств.

Действие на специфічні рецептори. Рецептори — макромолекулярные структури, вибірково чутливі до визначених хімічним сполукам. Взаємодія хімічних речовин з рецептором призводить до виникнення біохімічних і фізіологічних змін — у організмі, що виявляються у цьому чи іншому клінічному эффекте.

Препараты, прямо збуджуючі чи що б функціональну активність рецепторів, називають агонистами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агонистов, — антагоністами. Антагонізм то, можливо конкурентним і неконкурентним. У першому випадку лікарський речовина конкурує з природним регулятором (медіатором) за місця зв’язування в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, то, можливо усунуто великими дозами вещества-агониста чи природного медиатора.

Разнообразные рецептори поділяють по чутливості до природних медиаторам та його антагоністам. Наприклад, чутливі до ацетилхолину рецептори називають холинэргическими, чутливі до адреналіну — адренергическими. По чутливості до мускарину і нікотину холинергические рецептори поділяються на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) і никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднорідні. Встановлено, що й відмінність залежить від чутливості до різним речовин. Вирізняють н-холинорецепторы, перебувають у ганглиях автономної нервової системи, і н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатури. Відомі різні підтипи адренергических рецепторів, обозначаемые грецькими літерами ?1,?2, ?1,?2.

Выделяют також H1- і Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опіоїдні та інші рецепторы.

Влияние на активність ферментов. Некоторые лікарських препаратів підвищують чи пригнічують активність специфічних ферментів. Наприклад, физостигмин і неостигмин знижують активність холинэстеразы, руйнує ацетилхолин, і 26 дають ефекти, характерні для порушення парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази (ипразид, ниаламид), що перешкоджають руйнації адреналіну, посилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбитал і зиксорин, підвищуючи активність глюкуронилтрансферазы печінки, знижують рівень білірубіну в крови.

Физико-химическое дію на мембрани клітин. Діяльність клітин нервової і м’язової систем залежить від потоків іонів, визначальних трансмембранный електричний потенціал. Деякі лікарських препаратів змінюють транспорт ионов.

Так діють антиаритмические, протисудомні препарати, кошти на загального наркоза.

Прямое хімічне взаимодействие. Лекарственные кошти можуть безпосередньо взаємодіяти з невеликими молекулами чи іонами всередині клітин. Наприклад, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) міцно пов’язує іони свинцю. Принцип прямого хімічного взаємодії є основою застосування багатьох антидотів при отруєння хімічними речовинами. Іншим прикладом може бути нейтралізація соляної кислоти антацидными средствами.

Связь «доза-эффект «Є важливим фармакодинамическим показником. Зазвичай цей показник є непроста арифметичне ставлення, і може графічно виражатися по-різному: лінійно, вигнутій вгору або вниз кривою, сигмоидальной линией.

Каждое ліки має низку бажаних і небажаних властивостей. Найчастіше при збільшенні дози ліки до певної межі бажаний ефект зростає, та заодно можуть бути небажані ефекти. Ліки може мати не одну, а кілька кривих відносини «доза-эффект «щодо його різних сторін дії. Ставлення доз ліки, у яких викликається небажаний чи бажаний ефект, використовують із характеристики кордону безпеки чи терапевтичного індексу препарату. Терапевтичний індекс препарату можна розраховувати за співвідношенням його концентрацій в плазмі крові, викликають небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, надають терапевтичне дію, що точніше може характеризувати співвідношення ефективності і ризику застосування даного лекарства.

Методы для вивчення фармакодинамики

Методы для вивчення фармакодинамики повинні мати поруч важливих свойств:

а)высокой чутливістюздатністю виявляти більшу частину тих відхилень від вихідного стану, яким намагаються впливати, і навіть оцінювати позитивних змін у организме.

б)высокой специфічністюздатністю щодо рідко давати «хибнопозитивні «результаты.

в)высокой воспроизводимостьюздатністю даним методом стабільно відображати характеристики стану хворих при повторних дослідженнях у однакових умовах одним і тієї ж хворих відсутність будь-якої динаміки в стані цих хворих на інших клінічним данным.

Фармакокинетикаизучает особливості надходження препарату у організм залежно від шляху запровадження, всмоктування, в зв’язку зі білками, плазми крові, розподіл і елімінацію ліків та його метаболітів з организма.

Выбор шляху введення ліків Вибір шляху введення ліків залежить від нашої здатності розчинятися на воді чи липидах, їх чинного речовини, локалізації патологічного процесу рівня тяжкості захворювання. За класифікацією академіка АМН СРСР В. М. Карасика всі дороги запровадження лікарських засобів можна розділити на 2 вида:

а) без тріщини шкірних покровів — через рот (всередину), через пряму кишку, ингаляционно, интраназально, трансдермально і т.п.;

б) з порушенням цілісності шкірних покровів — підшкірно, внутримышечно, внутрішньовенно, в порожнини плеври, очеревини, суглобів, интралюмбально, в шлуночки мозку і т.п.

Лекарственные препарати можуть долати тканинні бар'єри з допомогою наступних механизмов:

1. Пасивна дифузія через «водні пори «по градієнту концентрації між ендотеліальними клітинами капілярів лише солюбилизированных молекул, які мають безліч трохи більше 30 000 дальтон. Між клітинами епідермісу, епітелію слизової оболонки шлунково-кишкового тракту тощо. проміжки менше, і крізь них можуть фільтруватися молекули з безліччю трохи більше 150 дальтон (наприклад, ионы).

2.Пассивная дифузія через мембрани клітин по градієнту концентрації для липидорастворимых речовин. Це — найважливіший механізм, оскільки більшість ліків характерна значно більша розчинність в липидах, ніж у воде.

Липидорастворимость препарату залежить від величини заряду молекули його. Чим більший заряд, гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки. Ступінь іонізації ксенобиотика залежить від рН середовища, де він перебуває. Якщо препарат є слабкої кислотою, то кислої середовищі перебуватиме головним чином неионизированном вигляді й краще проникати через біологічні мембрани, тому їх треба призначати всередину після їжі, коли вміст шлунка максимально кислое.

И навпаки, ліки, що є слабким підставою, правильніше призначати всередину до їжі (за 1−1,5 год) чи через 1,5−2 год після їжі, коли кислотність вмісту шлунка мінімальна. Важливо враховувати наявність в хворих порушень кислотності (гіпер — чи гипоацидные стану), і навіть вікові особенности.

Например, рН в шлунку в розквіті секреції соляної кислоти складаєте дітей місячного віку 5,8; у віці 3−7 «міс майже п’ять; 8−9 міс — 4,5; до 3 років — 1,5−2,5, як в дорослих. Вміст кишечника має слабощелочную реакцію (7,3−7,6).

Кроме того, ліки — слабкі кислоти краще запивати кислими розчинами, а слабкі підстави — лужними мінеральні води чи молоком, які до того ж прискорюють спорожнення шлунка та надходження його вмісту в дванадцятипалу кишку.

В плазмі крові в фізіологічних умовах підтримується рН 7,3−7,4. Однак у лікарських засобів треба зазначити, що рН у деяких рідких середовищах і тканинах людини відрізняються. Наприклад, рН жіночого молока 6,4−6,7; слини — 5,4−6,7; сечі - 4,8 (вранці) — 7,4 (ввечері) у старших дітей і дорослих; клітин кістякових м’язів 6,7−6,8; лежить на поверхні шкіри — 5,5; в осередках запалення і некрозу — кисле середовище. Коли Піночета призначили препаратів дуже важливо враховувати. Так, ліки — слабке підставу, потрапивши у жіноче молоко, диссоциирует, що перешкоджає його поверненню до крові, й відбувається його кумуляция в молоці, що становить небезпека при годівлі малюка груддю. Лікарський засіб — слабка кислота, потрапивши у сечу, має кислу реакцію (вранці), краще реабсорбироваться, що, з одного боку, може призвести до його затримки в організмі, з другого — зменшувати час перебування препарату в сечі, що небажано, якщо йдеться про використання противомикробного препарату при інфекції мочевыделительной системы.

2. Полегшена дифузія через мембрани клітин із допомогою спеціальних носіїв: белков-ферментов чи транспортних білків. Так здійснюється перенесення глюкози в рядна або транспортом амінокислот через гематоенцефалічний бар'єр і плаценту.

3. Активний транспорт через клітинні мембрани проти градієнта концентрації з участю транспортних систем і з витратою енергії. Діти і похилого віку цей шлях проникнення ліків погано розвинений. Робота даного активного механізму залежить стану серцево-судинної системи, гемодинамики в конкретному органі чи ткани.

4. Пиноцитоз — поглинання внеклеточного матеріалу мембранами із заснуванням везикул. Цей процес особливо важливий для лікарських засобів полипептидной структури з молекулярної масою понад тисячу килодальтон.

Характеристика найчастіше застосовуваних шляхів запровадження лекарств

Наиболее частим, зручним і, зазвичай, економічно вигідним шляхом введення ліків у організм був частиною їхнього прийом через рот (внутрь).

При прийомі всередину ксенобиотик, всмоктавшись, потрапляє у систему воротньої (портальної) вени і в печінку. Вже за першому проходженні крізь неї може піддатися биотрансформации (докладніше — див. нижче). Після цього та частка дози ліки введеного всередину його кількості, яка надходить по порожнистої вені в системний кровотік в активної формі, відповідає поняттю биоусвояемость (чи біодоступність) ліки. Слід сказати, що інактивація препарату може відбуватися й у просвіті шлунково-кишкового тракту під впливом травних соків, яких на добу виробляється 2−2,5 л; ферментів мікрофлори; деякі ліки можуть зв’язуватися компонентами їжі. Биотрансформация ксенобиотика може статися у печінки, а й у інших органах, зокрема, у клітинах слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Весь ж комплекс процесів, що призводять до инактивизации лікарського речовини до його влучення в системний кровотік, називається пресистемной элиминацией.

При сублингвальном і суббукальном запровадження різновиду прийому через рот препарат не піддається впливам травних і мікробних ферментів, швидко всмоктується (ефект настає в 2−3 разу швидше, аніж за прийомі всередину) і потрапляє у системний кровотік через верхню порожнисту вену, минаючи печінку. Пресистемная елімінація в такому запровадження або зовсім відсутня, або дуже мала.

К энтеральному шляху введення ліків також належить призначення через пряму кишку — ректально. У безпосередній кишці немає травних ферментів, препарат після всмоктування потрапляє у систему нижньої порожнистої вени і далі, минаючи печінку, в системний кровотік. Але є і негативні сторони цього способу запровадження: незручність застосування (особливо поза стаціонару); невеличка площа усмоктувальної поверхні, і часом недовго контакту лікарського кошти з слизової оболонкою (дитині буває важко утримати препарат в кишці); дражливе дію (інколи складається проктит).

В разі призначення пролекарства — неактивного речовини, які мають під впливом ферментних систем печінки перетворитися на активний препарат, його вводяться лише всередину. У окремих випадках можлива активація пролекарства ферментними системами крові, нирок тощо. п. У таких випадках можливі й інші шляхи введения.

Ингаляционно вводять газоподібні речовини, рідини і аерозолі. Коли Піночета призначили останніх дуже важливий розмір твердих частинок. Частинки розміром 60 мкм і більше осідають лежить на поверхні горлянки і заглатываются в шлунок, розміром 20 мкм пробираються у термінальні бронхіоли, розміром 6 мкм — в респіраторні бронхіоли, розміром 2 мкм — в предальвеолярный прохід і одну мкм — в альвеоли. Всмоктування відбувається у основному доза препарату, зазвичай, у кілька разів менше, аніж за прийомі всередину; швидке наступу эффекта.

Имеются і деякі недоліки инъекций:

— більше небезпека передозування (особливо в запровадження препаратів з малої широтою терапевтичного действия);

— существует небезпека виникнення тромбозу і гиперволемии (при внутрішньовенному введении);

— у разі порушення нормального локального кровотоку або за токсикозах, зневодненні, шоку, захворюваннях серцево-судинної системи можливі кумуляция препарату чи ушкодження підшкірній клітковини, м’язи (при підшкірному і внутримышечном запровадження); нарешті, при ін'єкціях можливо инфицирование.

Следует пам’ятати, що внутрівенне введення гипертонических розчинів може зашкодити ендотелій судин і не сповнити функцію гистогематических барьеров.

В деяких випадках (малі діти, низька артеріальний тиск тощо. п.) внутрішньовенне запровадження утруднено. Для полегшення венепункции місце ін'єкції за 10−15 хв до процедури обробляють нитроглицериновой маззю — 0,4% (0,1 г/5 кг маси тіла), а вище місця венепункции встановлюють джерело бестеплового світла (трансиллюминация) для кращої видимості вен.

Не рекомендується вводити лікарських препаратів в вени голови, бо за цьому може відбутися порушення мозкового кровотока.

Что стосується запровадження препаратів новонародженим в вену пуповини, слід, що Аранциев (венозний) проток, з якого ксенобиотик потрапляє у нижню порожнисту вену і далі в системний кровотік, минаючи печінку, функціонує після народження всього 10−15 хв (на вельми окремих випадках довше — до 48 год). При запровадження у більш пізні терміни ліки повністю потрапляє у печінку та піддається пресистемной элиминации.

Кроме ускладнень, можливих при внутрішньовенному запровадження, у разі існує небезпека виникнення некрозу печени.

Внутривенное запровадження має бути болюсным повільним чи краще инфузионным (краплинним). При запровадження високоактивних препаратів і/або низькі дози ліків необхідні дуже точний розрахунок дози обліку величини «мертвого «обсягу шприца, у зв’язку з із чим краще користуватися розлученими розчинами, ще, це зменшує небезпека локального ушкодження ендотелію сосудов.

Таким чином, правильно обраний шлях запровадження забезпечує створення оптимальної концентрації ліків у організмі й швидкості наступу эффекта.

Связывание з білками плазми крові ираспределение лікарських засобів Лікарський препарат, потрапивши у кров, перебуває у нею двох фракціях: вільної громадської та пов’язаної. Ліки зв’язуються, переважно, з альбуминами, меншою ступеня — з кислими al-гликопротеидами, липопротеинами, гамма-глобулинами і форменими елементами крові (эритроцитами). Під концентрацією ліків у плазмі крові розуміють суму вільної громадської та що з білками його фракцій. Особливо важливим є брати до уваги зв’язування з білками плазми крові, коли вона перевищує 70−80%, позаяк у окремих випадках цей показник не може змінюватися. Наприклад, зв’язування з білками може уменьшаться:

— при захворюваннях печінки, нирок, сепсисі, опіках, білковому голодуванні (зменшується синтез чи збільшується втрата белка);

— у разі підвищення у крові рівня білірубіну, залишкового азоту, жирних кислот чи одночасному запровадження кількох препаратів (одне ліки витісняє інше з зв’язки й з белком);

— у недоношених новонароджених, новонароджених і людей (онтогенетически обумовлений низький рівень белка).

Уменьшение пов’язаної фракції ліки на 10−20% призводить до збільшення вільної фракції на 50−100%, що є особливе значення під час використання препаратів з малої широтою терапевтичного діапазону. Важить як відсоток зв’язування, а й ступінь спорідненості (аффинитета) ксенобиотика до белку.

Связывание з білками плазми крові, безсумнівно, впливає щодо розподілу лікарських засобів у організмі. У тканині і клітини надходять лише вільна фракція, саме й надає фармакодинамическое дію. Проте за розподіл впливають інші чинники: ступінь спорідненості до рецептору, співвідношення іонізованою і неионизированной фракції речовини, наявність лигандинов (ендогенних речовин, що пов’язують ліків у клітинах), відносна маса м’язової тканини, жиру, внеклеточной рідини, швидкість добової обмениваемости внеклеточной рідини, загальний вміст води в організмі й т.п.

Распределение лікарського кошти з урахуванням всіх згаданих чинників, які впливають той процес, характеризується фармакокинетическим показником — обсягом распределения Это — умовний обсяг рідини, необхідний одно мірного розподілу є у ньому лікарського кошти, що є в терапевтичної концентрації в плазмі крові. У багатьох посібників і довідників при характеристиці ліки наводяться величини питомої обсягу розподілу (л/кг).

Если обсяг розподілу менше 0,5 л/кг, лікарський препарат перебуває переважно в плазмі крові й у внеклеточной рідини, якщо більше — ліки розподілено в усій водної фазі й у маловаскуляризованных тканях.

Если обсяг розподілу більше однієї л/кг, речовина переважно міститься у липидах, м’язах та інших тканинах. І тут застосування гемосорбции при отруєння бесполезно.

Особому правилу підпорядковується проникнення ліків у мозок, через гематоенцефалічний бар'єр. Гематоенцефалічний бар'єр — динамічно функціонуюча мембрана між кров’ю і мозком, регульована самим мозком. Через даний бар'єр існують такі види транспорта:

— для глюкози, амінокислот виявлено спеціальні носії, синтезирующиеся эндотелием;

— для інсуліну, трансферрина — спеціальні рецептори, що їх захоплюють, та був интернализуются і звільняють ці речовини в интерстициальное простір мозга;

— при зіткненні білків плазми крові, із поверхнею ендотеліальних клітин судин мозку відбувається конформационное зміна білка і відщеплення що з ним вещества.

Между клітинами ендотелію капілярів гипофизарной і эпифизарной областей, серединного вивищення, хориоидального сплетіння і асеа postrema існують «водні пори », які можуть опинитися пропускати молекули, мають масу до 30 000 дальтон.

О функції гематоэнцефалического бар'єра можна судити з наявності у крові спеціальних кислих білків. У певних захворюваннях мозку (менінгіт, травма тощо.) проникність гематоэнцефалического бар'єра повышена.

Элиминация лікарських засобів Елімінація — видалення лікарського речовини з організму шляхом як биотрансформации, і экскреции. Розрізняють пресистемную і системну элиминацию.

Системная елімінація — видалення ксенобиотика саме його влучення в системний кровоток.

Биотрансформация ліків може статися у печінці, стінці кишечника, нирках та інших органах. Розрізняють два етапу биотрансформации, кожен із яких може мати і самостійне значение.

I етап — несинтетический (переважає катаболическое напрям реакцій), йде перебудова молекул субстрату. З лікарських речовин шляхом окислення чи, рідше, відновлення утворюються більш полярні (отже, більш гидрофильные) и менш активні метаболіти. Відбувається під впливом монооксигеназної системи, основними компонентами якої є цитохроми Р-450 і Р-В5, а також НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорований). Проте під впливом цією системою з низки ксенобіотиків можуть утворюватися високо реакционно-способные речовини, зокрема эпоксиды і азотомісткі оксиди, які за слабкості знешкоджуючих їх систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз) здатні взаємодіяти з структурними і ферментними білками, і пошкоджувати їх. Вони стають чужорідними для організму, що ними починається вироблення антитіл (аутоагрессия). Эпоксидыазотсодержащие оксиди і інші реакционно-способные метаболіти можуть зв’язуватися і пошкоджувати мембрани клітин, порушать синтез нуклеїнових кислот, отже, викликати канцерогенез, мутагенез, тератогенез.

2 етап — синтетичний (анаболическая спрямованість реакцій), освіту конъюгатов з залишками різних кислот чи інших сполук. Виниклі парні сполуки фармакологічно неактивні і высокополярны. Сульфатирование ввозяться повною мірою вже безпосередньо до народженні дитини; метилирование — до кінця 1-го місяці життя; глюкуронидация — до кінця 2-го; з'єднання з цистеином і глутатионом — в 3 міс, з глицином — в 6 міс. Недостатня функціонування одного шляху освіти парних сполук, у окремих випадках може компенсуватися іншим. Через незрілості ферментних систем печінки в плазмі крові новонароджених і немовлят довше залишаються не піддані биотрансформации вихідні жиророзчинні речовини, здатні проникати у тканини і викликати фармакологічні ефекти. Разом про те, у печінці дітей цього віку утворюватися інші (іноді активні) метаболіти, необнаруживаемые і дорослі (наприклад, теофиллин перетворюється на кофеин).

Лекарственные препарати можуть проводити швидкість биотрансформации у печінці, пригнічуючи її (індометацин, циметидин, аміназин, левоміцетин, еритроміцин, тетрациклін, новобиоцин, ПАСК та інших.) чи прискорюючи (фенобарбитал, зиксорин, дифенілгідантоїн (дифенин), бутадион, амідопірин, ріфампіцин, теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид та інших.). Довго призначаючи і/або комбінуючи лікарські препарати, необхідно враховувати таку возможность.

На биотрансформацию ліків впливає печінковий кровотік. Якщо препарати (ацетилсаліцилова кислота, имизин, изадрин, лідокаїн, пропранолол (анаприлин), морфін, верапамил) здатні швидко инактивироваться, то, при гострому гепатиті, коли швидкість кровотоку не знижена (і навіть може зростати), їх биотрансформация не меняется.

Она зменшується при цирротическом процесі, з зубожінням кровотоку. Коли препарати (карбамазепин, дифенілгідантоїн (дифенин), варфарин, дигитоксин, аміназин, хинвдин) повільно трансформуються у печінці, важливіша функція печінкових клітин, рівень активності ферментів яких знижувався при гепатите.

Экскреция — видалення ксенобиотика з організму можна печінкою, нирками, кишечником, легкими, заліза ми зовнішньої секреції. Головне значення мають печінку і почки.

Печень экскретирует з жовчю як незмінені сполуки, і які утворилися у ній метаболіти. У цьому більшість речовин назад не усмоктуються і виводяться кишечником.

Однако глюкурониды та інших парні сполуки, котрі виділяються з жовчю, можуть гидролизоваться кишковими чи бактеріальними ферментами; у своїй утворюються липидорастворимые речовини, які знову реабсорбируются і потрапляють у кров, підтримуючи у ній і тканинах свою концентрацію, та був знову экскретируются з жовчю. Так здійснюється энтерогепатическая циркуляция.

При печіночної недостатності коригування режиму до зирования препаратів вкрай складна, на практиці вона виробляється емпірично, виходячи з клінічних ефекти. При неможливості модифікації дозування від препарату треба відмовлятися й від шукати йому замену.

Выведение ліків нирками складається з їхньої фільтрації, секреції і реабсорбции.

Фильтрация ліків у клубочках здійснюється пасивно. Молекулярна маса речовин не повинно перевищувати 5−10 тис, вони повинні бути пов’язані з білками плазми крові. Секреція — процес активний (з витратою енергії з участю специаль ных транспортних систем), котра від зв’язування препара тов з білками плазми крові. Реабсорбция глюкози, амінокислот, катионів і аніонів відбувається активно, а жиророзчинних речовин — пасивно. Діти молодого віку (до 3 років) ці процеси здійснюються повільніше, ніж у трішки старшому віці. Здатність нирок до виведення ліків шляхом фільтрації перевіряється по экскреции ендогенного креатинина, оскільки обидва процесу відбуваються паралельно з однаковою скоростью.

Фильтрация — основний механізм экскреции нирками ліків, які пов’язані з білками плазми крові. У зв’язку з цим у фармакокинетике элиминирующую функцію нирок оцінюють за швидкістю саме цього процесса.

При ниркової недостатності коригування режиму дозування здійснюють з допомогою розрахунку кліренсу ендогенного креатинина (З/ кр). Кліренс — це гіпотетичний обсяг плазми крові, що цілком очищається від лікарського кошти за одиницю часу. У нормі кліренс ендогенного креатинина становить 80−120 мл/мин.

Кроме того, для визначення кліренсу ендогенного креатини на існують спеціальні номограммы. Вони складені з урахуванням рівня креатинина в сироватці крові, маси тіла, і зростання больного.

Определив кліренс, лікар користується відповідними рекомендаціями по дозированию і/або кратності призначення відповідного препарата.

Конечно, для контролю над корекцією доз і режимом запровадження найбільш інформативне визначення рівня ліків у плазмі крові при відомих терапевтичних і токсичних концентраціях речовини, але це буває який завжди возможно.

Количественно елімінацію ксенобиотика можна оцінити й з допомогою коефіцієнта елімінації. Він відбиває ті частини (у відсотках) лікарського речовини, яку відбувається зменшення його концентрації в організмі одиницю часу (частіше за сутки).

Связь між обсягом і розподілу і кліренсом речовини виражається періодом полуэлиминации (t ½). Період полуэлиминации речовини — цей час, протягом якого концентрація їх у плазмі крові знижується наполовину. Як показник розподілу чи елімінації ліків t ½ грає другорядну роль. Точне уявлення про величині t ½ який завжди підказує тактику запровадження препарату хворому, так як зменшення наполовину концентрації ліків у плазмі крові може супроводжуватися як збереженням ще терапевтично діючої нової концентрації, і виникненням рівня препарату, значно меншого, ніж терапевтичний уровень.

Известно, що під час введення постійної підтримує дози препарату за однакової інтервалі дозування загалом через 4−5 t ½ в плазмі крові створюється його рівноважна концентрація. Тому від початку лікування у відповідь триваючі скарги хворого треба розпочинати реагувати через 4−5 t ½, тобто. треба збільшувати дозу чи змінювати препарат. Саме через цей період можна розцінювати результат терапії після скасування препарату. Нарешті, зникнення більшості небажаних ефектів (крім алергічних) відбувається також у це время.

Знание і суворий облік усіх перелічених вище фармакокінетичних параметрів ліків гарантує збереження їх концентрації в плазмі крові не більше терапевтичного диапазона.

Это має особливо важливого значення для препаратів з малої широтою терапевтичного действия.

Факторы, кількісно і здатні якісно які змінюють ефект лекарств.

1. Фізіологічні факторы:

а) вік — діти часто чутливіші до викликуваним ліками змін у водному й электролитном обміні, кислотно-щелочном балансі; літні хворі можуть незвичайно реагувати через порушення розподілу, інактивації і виведення ліки внаслідок вікових анатомічних і фізіологічних змін — у організмі, а також через супутніх заболеваний;

б) підлогу — жінки, особливо під час вагітності, може бути чутливішими до лекарствам;

в) хронестезия і хронергия; хропестезия — циклічні зміни у чутливості біологічних систем організму до ліків (циркадные зміни — протягом діб; циркатригентантные — впродовж місяця; цирканнуальные — протягом року); хропергия — ритмічні зміни у биосистемных ефекти, зокрема у ефективності ліків; облік хронергии дозволяє визначати час досягнення оптимального ефекту за мінімальної ризик побічні ефекти, наприклад гормональних препаратов.

2. Особливості індивідуальної фармакокинетики лекарств.

3. Час прийому ліків у залежність від прийому й правничого характеру їжі, впливу чинників зовнішньої среды.

4. Генетичні чинники, що впливають биоусвояемость і ефективність лекарств.

5. Лікарська взаємодія при прийомі кількох лекарств.

6. Супутні патологічні зміни у органах (печінку, нирки, шлунково-кишковий тракт).

7. Чутливість хворого до лекарству.

8. Схильність хворого призначуваному лікарем лечению.

Таким чином, незнання фармакокинетики і фармакодинамики лікарських засобів може викликати у себе серйозні відхилення і обтяжливі стан хворого человека.

Список литературы

1. Лепахин В. К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія М. 1997. З. 24−42.

2. В.І. Завірюха Довідник по клінічної фармакології сердечно судинних лікарських засобів. М.: Видавництво Медицина. 1996 з. 16−33.

3. І.Б. Михайлов Клінічна фармакологія і терапія 1998, С.-Пб.: з 6−30.

4. Гаевый М. Д. Фармакотерапія з засадами клінічної фармакології. Волгоград. 1996. З. 6−22.