Захворювання надниркових залоз

ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

ГОМОНЫ НАДПОЧЕЧНИКА І МЕХАНІЗМ ЇХ ДЕЙСТВИЯ.

Надниркові Залози — парна ендокринна заліза, що складається з коркового і мозкового речовини. Корковое речовина (кора надпочечника) формується на 5-ї тижню внутрішньоутробного періоди з мезодермальних клітин, розташованих неподалік зачатків статевих залоз і нирок. Мозковий речовина є похідним эктодермальных клітин нервового гребінця. На II місяці внутрішньоутробного періоду надниркові залози є освіту, які з розмірам перевищує нирки. Більшість надпочечника є ембріональної (фетальній) корою, яка піддається атрофії і зворотному розвитку протягом року після народження. У постнатальном періоді починає розвиватися стала кора надпочечника, у якій до третьої року життя чітко визначаються 3 зони: клубочковая, прилегла капсулі надпочечника, пучкова і сітчаста, яка з мозковим шаром. Перед кори припадає близько 80% маси надпочечника. У дорослої людини надпочечник має форму трикутника розміром 4×2×0,3 див та величезною кількістю близько 5−7 р. Клубочковая зона — найтонший шар кори надпочечника, який дрібними эпителиоидными клітинами, що містять небагато слабоокрашиваемой цитоплазми. Але тут зустрічаються великі, багаті липидами, і навіть вакуолизированные клітини, і синтиций, що утворюють скупчення типу клубочков. При электронномикроскопическом дослідженні у клітинах цієї зони виявляються довгасті мітохондрії, у яких маються пластинчасті кристы, що відмітним ознакою мітохондрій клубочковой зони. Клітини цієї зони відповідальні що за утворення минералокортикоидов й у частковості, альдостерона. Вважається, що різні клітини цього може бути стовбуровими для освіти наступних двох зон. Більшість кори надпочечника представлена клітинами пучковой зони, які характеризуються радиальным розташуванням і під прямим кутом стосовно капсулі надпочечника. Це великі кубічні і полигональные клітини; окремі мають дві ядра. Цитоплазма клітин вакуолизирована і має дуже багато ліпідів. При електронної мікроскопії у клітинах цієї зони виявляється агранулярный эндоплазматический ретикулум чи агранулярная эндоплазматическая мережу. Мітохондрії, хоч і різні за величиною, але крупніша проти митохондриями клубочковой і сітчастою зон. Вони характеризуються тубулярными і везикулярными кристами, що є выпячиваниями власної мембрани, чи наявністю вільних пухирців в митохондриальном матриксе. Холестерин, на який багаті надниркові залози, міститься у основному клітинах цієї зони більшій кількості, ніж будь-коли інший тканини організму. У неактивною фазі ця верства представлено основному світлими, «губчатыми» клітинами, тобто. багатими липидами. При стимуляції АКТГ, коли холестерин, який міститься у клітинах, витрачається освіту кортикостероїдів, клітини пучковой зони стають компактними. У клітинах пучковой зони переважно продукуються глюкокортикоиды. І, нарешті, внутрішній шар кори, що прилягає до мозкового прошарку, називається сітчастої, чи ретикулярною, зоною, що складається з переплетених між собою неправильної форми тяжей клітин невеликого розміру, містять пігмент, невеличке количесвто крапель ліпідів і добре окрашиваемую цитоплазму. Мітохондрії клітин цієї зони близькі до митохондриям пучковой зони, хоч і відрізняються більш подовженою формою утримують уплощенные кристы. Ця територія відповідальна що за утворення статевих гормонів — андрогенів, естрогенів і невеликої кількості прогестерону. Мозговий шар надпочечника містить великі секреторні клітини, группирующиеся в освіти овальної форми власності чи тяжи, які з'єднуються друг з одним. Ці клітини включають ніжні гранули, містять адреналін і норадреналін, стають бурими при обробці реагентами, окисляющими хроматин, і називаються хромаффинными клітинами. Кровопостачання кори надпочечника здійснюється трьома великими і безліччю дрібних артеріальних судин. Верхня надниркова артерія є гілкою нижньої диафрагмальной артерії, середня надниркова артерія відходить безпосередньо від аорти, нижня — від ниркової артерії. Відтік венозної крові здійснюється через центральну вену. Центральна вена правого надпочечника (завдовжки близько 1 див) занурюється у нижню порожнисту вену, а вена лівого надпочечника, що коштує кілька довші правої (2−4 див), занурюється у ниркову вену. Лімфатичні судини, розсідаючись на тканини надпочечника, утворюють сплетіння під капсулою й у мізковому шарі. Надниркові Залози секретують кортикостероиды, які з 21 вуглецевого атома і похідні прегнана і аллопрегнана. На цей час відомі близько 100 таких сполук, однак лише деякі є біологічно активними сполуками, які можна розділити чотирма групи: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогени і естрогени. Основні шляху біосинтезу кортикостероїдів представлені на схемою 33.

Схема 33. Основные шляху біосинтезу кортикостероидов.

1 — дефект Р450scc (20, 22 десмолаза): 2 — дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы;3 — дефект Р450с17 (17a-гидроксилазы); 4 — дефект Р450с21 (21- гидроксилазы); 5 — дефект Р450с11 (11b-гидроксилазы); 6 — дефект 18-гидроксилазы (кортикостерон метилоксидазы I) і 18-оксидазы (кортикостерон метилоксидазы). Попередником стероидных гормонів є холестерин, запаси що його надпочечниках людини становить 3−10% для сиру масу, тоді як загальні запаси ліпідів в надпочечнике становлять, за даними М. А. Креховой (1976), до 20% з його загальної маси. Більшість холестерину (80−90%) пов’язані з жирними кислотами і лише 10% посідає вільний холестерин. Вільний холестерин в надпочечниках міститься переважно в эндоплазматических мембранах і мітохондріях, а ефіри холестерину зосереджено ліпідних краплях цитоплазми. Холестерин вступає у надниркові залози з плазми чи синтезується з ацетил-КоА. Поповнення запасів холестерину перебуває під медичним наглядом АКТГ, під впливом якого пришвидшується надходження вільного холестерину з плазми, посилюється внутрішньоклітинний синтез холестерину de novo і стимулюється внутрішньоклітинний гідроліз ефірів холестерину лише у надпочечниках. АКТГ регулює швидкість стероидогенеза в надпочечниках, змінюючи метаболізм холестерину та її перерозподіл і в середині клітини, і у мітохондріях. Внеклеточные ліпопротеїди є важливим регулятором синтезу холестерину в надпочечниках, і за достатню кількість внеклеточного холестерину спостерігається гноблення внутрішньоклітинного його синтезу. Іншим джерелом надходження холестерину є липидные вакуолі, містять ефіри холестерину. Биоснитез кортикостероїдів починається у мітохондріях, коли в що надходить холестерину під впливом Р 450scc (холестерин 20, 22-гидроксилаза: 20, 22- десмолаза) відбувається відщеплення бічний ланцюга холестерину й освіту прегненолона. Надходження холестерину в мітохондрії та її транспорт до них здійснюються специфічним лабильным білком, біосинтез якого стимулюється протеїнкіназою. Активована під впливом АКТГ протеинкиназа фосфорилирует рибосоми, у яких й відбувається біосинтез цього лабильного транспортного білка, період піврозпаду якого становить 8−10 хв. З іншого боку, встановлено, що внутрішньоклітинний транспорт холестерину здійснюється микроворсинчатой системою. Виниклий з холестерину в кристах мітохондрій прегненолон є попередником більшість кортикостероїдів, секретирующихся в надпочечниках людини. Глюкокортикоиды утворюються у гладкою эндоплазматической мережі з прегненолона з участю ферменту Р450с17 через проміжні продукти — 17 a-гидроксипрегненолон і 17-гидроксипрогестерон. Через війну наступної реакції з участю Р450с21 відбувається гидроксилирование в 21-му стан справ із освітою 11-деоксикортизола, що у мітохондріях піддається додатковому гидроксилированию у 11-му становищі з участю Р450с11, тобто. внаслідок двох реакцій гидроксилирования утворюється кортизол, який, як і дегідроепіандростерон, представлено пучковой і частково сітчастою зонах кори надниркових залоз. У цих зонах відсутня фермент Р450aldo (альдостеронсинтаза, Р450cmo), необхідний синтезу альдостерона. Минералокортикоиды (альдостерон) утворюються у клітинах клубочковой зони, функції яких лише частково перебувають під медичним наглядом АКТГ. Усі три останніх етапу синтезу альдостерона, саме освіту кортикостерона з 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикортикостерона і альдостерона перебувають під медичним наглядом ферменту Р450aldo. Освіта андрогенів в корі надниркових залоз ввозяться її сітчастій прошарку й почасти в пучковой зоні конверсією 17-a гидроксипрегненолона в С-19 стероїди, куди входить дегідроепіандростерон і дегідроепіандростерон сульфат. Андростендион утворюється з 17-a гидроксипрогестерона з участю ферменту 17,20 десмолазы. Андростендион може конвертуватися в тестостерон. У чоловіків тестостерон надпочечникового походження є лише невеликий частиною від рівня тестостерону, циркулирующего у крові і экскретируемого з сечею. Характер стероидогенеза визначається ферментними системами, активність яких залежить від АКТГ. Комплексування АКТГ з рецептором ініціює серію послідовних реакцій (див. главу I) і активування цАМФзалежною протеїнкінази, що у своє чергу призводить до фосфорилированию білків рибосом, утворенню відкладень і підвищенню активності ферментів (холестеринаэстеразы, Р 450scc чи десмолазы та інших.), визначальних швидкість стероидогенеза. У тканинах надпочечника під впливом АКТГ відзначається підвищення синтезу ДНК і РНК, збільшуються розміри клітин, обсяг ядер, гіпертрофуються ядерце і плаский комплекс, зростає кількість ліпідних клітин на цитоплазмі мітохондрій, збільшується гладка эндоплазматическая мережу, тобто. структури, відповідальні синтез кортикостероїдів. Біологічно активними глюкокортикоидами у порядку спаду активності є кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол і одинадцятьдегидрокортикостерон. За добу надпочечниками секретируется 18−20 мг кортизола. Що Надходить в кровообіг кортизол пов’язується a2-глобулином (кортикостероидсвязывающий глобулін, чи транскортин). Більше 95% кортизола крові пов’язані з транскортином й у постійному рівновазі зі вільної фракцією гормону, здійснює біологічний ефект. Поруч із цим кортизол пов’язується також альбуминами, які мають щодо нього низькою аффинностью проти транскортином. У період вагітності, і навіть прийому екзогенних естрогенів кількість транскортина зростає й, природно, зростає кількість кортизола, що з білками, у зв’язку з із чим його руйнації зменшується. При захворюваннях печінки (цироз й різні диспротеинемии) зменшується фракція кортизола, що з транскортином. У клубочках нирок фільтрується лише вільний кортизол, близько 90% якого реабсорбируется в ниркових канальцах, а решта — близько 330 нмоль (120 мг) — экскретируется з сечею протягом доби. Основним місцем обміну кортизола є печінку, але нирки, кишечник і легкі також беруть участь у обміні кортикостероїдів. Період піврозпаду кортизола становить 80−110 хв. У печінки під впливом ферментів 5bі 5a-редуктаз відбувається видалення кетоновой групи в кільці А і приєднання 4 атомів водню з перетворенням кортизола в тетрагидрокортизол і окислювання гидроксильной групи у С11 в кетоновую групу з на тетрагидрокортизон. Ці метаболіти утворюють парні з'єднання з глюкуроновой і сірчаної кислотами, бо як ефіри цих сполук (глюкурониды) добре розчиняються й погано пов’язуються з білками крові, вони экскретируются з сечею. Секреція кортизола, як і АКТГ, має характерний добовий ритм. Максимум секреції посідає ранковий час (6−8 год), і концентрація кортизола в сироватці крові практично здорових осіб, у 8 год ранку становить близько 13−16 мкг/100 мл (рис. 28).

Рис 28. Добовий ритм секреції кортизола.

Механізм дії кортикостероїдів описаний у розділі 1. Глюкокортикоиды важливі, необхідні життя гормонами, які беруть участь у регуляції обміну речовин, у організмі. Глюкокортикоиды підвищують концентрацію глюкози у крові з допомогою різкого збільшення глюконеогенеза у печінці та зниження утилізації глюкози на периферії (периферичний антагонізм дії інсуліну). Будучи катаболическими гормонами, глюкокортикоиды збільшують розпад білка і гальмують його синтез. Виниклі внаслідок катаболізму білка в м’язах та інших органах амінокислоти служать основним субстратом для глюконеогенеза. Дія на жирового обміну проявляється у зменшенні освіти жирів, перерозподілі підшкірній жировій клітковини, збільшенні ліполізу в жировій тканини і підвищення змісту гліцерину, вільних жирних кислот і інших ліпідів у крові (гиперлипидемии і гіперхолестеринемія). Протизапальне вплив глюкокортикоидов проявляється у пригніченні всіх компонентів запальної реакції. У цьому спостерігається зменшення проникності капілярів, гальмування экссудации і міграції лейкоцитів, зниження фагоцитозу як лейкоцитами, і клітинами ретикулоэндотелиальной системи, зменшується проліферація гистиоцитов, фібробластів й освіту грануляційної тканини. У великих дозах глюкокортикоиды викликають лизис лімфоцитів і плазматичних клітин, рівень антитіл у крові знижується. Змінюється клеточно-опосредованный імунітет, зменшується гиперчувствительность і сенсибілізація організму до різним агентам. Кортизол стабілізує мембрани лизосом, містять багато протеолитические ферменти. Глюкокортикоиды що з альдостероном, катехоламинами та інші вазоактивными пептидами беруть участь у підтримці нормального артеріального тиску, потенціюючи переважно вплив катехоламінів на стінку судин. З іншого боку, у своїй збільшується освіту ангиотензиногена, що в ангиотензин і стимулює секрецію альдостерона. Глюкокортикоиды підвищують діурез, стимулюючи швидкість клубочковой фільтрації і зменшуючи реабсорбцию води, що, імовірніше всього, результатом гноблення освіти антидиуретического гормону. Кортизол має невеличкий минералокортикоидной активністю, але за надмірному освіті (хвороба Іценка-Кушинга) спостерігається посилення реабсорбции натрію за іони калію в дистальных відділах канальцев нирок, що зумовлює затримки натрію в організмі, збільшення обсягу внеклеточной рідини і гипокалиемии. Надлишок глюкокортикоидов викликає зниження кількості зозинофилов і лімфоцитів у крові за збільшення нейтрофилов, еритроцитів і тромбоцитів. Розвивається атрофія лімфатичних вузлів і вилочкової залози. М’язова слабкість пов’язані з посиленням катаболізму білків і гипокалиемии. Одночасно відбуваються зміни у скелеті внаслідок зниження секреції гормону зростання, порушення освіти хряща й кісткового тканини, з’являється різного рівня остеопороз, зменшується абсорбція кальцію з желудочнокишкового тракту і підвищується экскреция його з сечею, що зумовлює негативному балансу кальцію в організмі. Кортизол є основним кортикостероидом, що забезпечує контроль секреції кортиколиберина і АКТГ. Біологічно активними минералокортикоидами у порядку спаду активності є альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон і 18- оксидезоксикортикостерон. Альдостерон сприяє затримки в організмі натрію та води, стимулює виділення калію, і навіть надає слабке глюкокортикоидное дію. Секретируемый надпочечниками альдостерон з кровотоком сягає нирок, де проникає в епітеліальні клітини дистальных відділів канальцев і пов’язується зі специфічним цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторный комплекс потім переміщається в ядро і пов’язують із рецепторами, викликаючи стимуляцію мРНК і синтез відповідного білка (ферменту), що й здійснює підвищену виділення калію і затримку натрію (обмін іонів натрію на калій в дистальных відділах канальцев). Секреція альдостерона в організмі контролюється такими факторами:

1) активністю ренин-ангиотензинной системы;

2) концентрацією іонів натрію і калію в сироватці крови;

3) рівнем АКТГ;

4) простагландинами і кинин-калликреиновой системою. Ренин-ангиотензинная система представлена набором компонентів, взаємодіючих у суворій послідовності. Ангиотензиноген утворюється у печінці під впливом ренина, місцем секреції якого є юкстагломерулярный апарат кортикальных нефронов, конвертується в ангиотензин I. Останній є декапептид (Асп-Арг-Вал-ТирИлей-Гис-Про-Фала-Гис-Лей), під впливом «конвертирующих ферментів» (киназы II) у легенях преращающийся в ангиотензии II — біологічно активний октапептид (Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала), який стимулює секрецію альдостерона і звуження артериол (цілком можливо, що це дію опосередковується через симпатичну нервову систему). Отже, збільшення секреції ренина є необхідною передумовою для посилення секреції альдостерона. Вважається, що швидкість освіти ренина залежить від: а) зниження тиску або в юкстагломерулярном апараті нирки (барорецепторная гіпотеза); б) стану симпатичної нервової системи (адренергическая гіпотеза); в) зниження концентрації натрію у сфері щільного пятна-«macula densa».

(гіпотеза темного плями). Посилення вивільнення ренина спостерігається при наступних фізіологічних і патологічних состояниях:

1) перехід із горизонтального положення у вертикальное;

2) зниження внутрисосудистого тиску і обсягу внаслідок дегідратації, кровотечі, прийому диуретиков, гипоальбуминемии;

3) стресові ситуації, підвищення активності симпатичний нервової системи, прийом b-адреностимуляторов (изопреналин, адреналин);

4) обмеження прийому натрия;

5) стимуляція секреції простагландинів, глюкагону, брадикинина;

6) серцева недостатність і цироз печени;

7) зниження кровотоку в ниркової артерії. На противагу цьому вазопрессин, a-адреностимуляторы, bадреноблокаторы (индерал, обзидан), споживання натрію з їжею гальмують секрецію ренина. Іони калію стимулюють секрецію альдостерона у клубочковой зоні кори надпочечника. Є численні даних про контролі секреції альдостерона АКТГ, і добовий ритм секреції альдостерона (максимум вивільнення їх у ранковий час) збігаються з ритмом секреції АКТГ. Рівень альдостерона в плазмі змінюється при трансфузії простагландинів; ще, інгібітор синтезу простагландинів індометацин перериває вплив натрію і збільшення внутрисосудистого обсягу на секрецію альдостерона. Не виключено, що «дія здійснюється що з кининовой системою на освіти ренина чи альдостерона. При вільної дієті і нормальному змісті у ній хлориду натрію (кухонної солі) секреція альдостерона у практично здорових осіб становить від 100 до 500 нмоль/сут (30−150 мкг/сут) при концентрації їх у сироватці крові від 15 до 400 нмоль/л (5−15 нг/100 мл). Як було зазначено вище, в сітчастій шарі кори надниркових залоз відбувається секреція статевих гормонів (андрогенів і естрогенів). Механізм дії і регуляція секреція статевих гормонів описані у главі 8. Біосинтез кортикостероїдів — складний багатоступінчастий процес, здійснюваний з участю ферментів. Порушення синтезу ферментів (в кількісному чи якісно це) призводить до порушення біосинтезу кортикостероїдів та розвитку патологічних станів. Зазвичай, такі порушення синтезу ферментів генетично обумовлені й лише одиничні випадки є вторинними, виникаючими в постнатальном періоді під впливом різних ушкоджує чинників (інфекція та інших.) На схемою 33 засвідчили, що найчастіше зустрічаються порушення наступних ферментів. Дефект десмолазы чи Р450scc (липоидная гиперплазия надниркових залоз). Дуже рідкісна патологія у світовій літературі описано лише близько 30 випадків такий патології. У цьому через брак ферментів цієї групи порушується біосинтез кортикостероїдів на етапі, саме блокуються відщеплення бічний ланцюга холестерину й освіту прегненолона, що виявляється різкій надпочечниковой недостатністю. Кора надниркових залоз стовщена (гиперплазия), жовтого кольору внаслідок накопичення холестерину. Новонароджені з такою дефектом, зазвичай, вмирають у перші ж дні постнатального періоду. Незалежно від генотипу будова зовнішніх статевих органів жіночого типу. При неповної блокаді десмолазной реакції життя новонароджених значно більш триваліша. Дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Порівняно рідкісна недостатність 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, що завжди супроводжується недостатністю кортизола і наявністю сольтеряющего синдрому. Недостатність зазначеного ферменту призводить до зниження синтезу кортизола і надлишкового освіти дегидроэпиандростерона. Порушується, в такий спосіб, освіту глюкокортикоидов і минералокортикоидов, тоді як прегненолон надлишково перетворюється на дегідроепіандростерон і 17aгидроксипрогестерон, які надлишково экскретируются з сечею. Хоча дегідроепіандростерон має невеличкий андрогенної активністю, тим не менш усе веде спричиняє порушення зовнішніх статевих органів. Недостатність біологічно активних андрогенів у плодів чоловічої статі може спричинить розвитку гипоспадии, а й у новонароджених жіночої статі спостерігаються явища вирилизации (клиторомегалия). При некласичної формі недостатності цього ферменту захворювання проявляється в дітей у вигляді передчасного пубертата, а й у жінок на вигляді гирсутизма чи олигоменореи, що часто сприймається як яичниковая гиперандрогения. Дефект 17a-гидроксилазы чи Р450с17. Зазвичай, недостатність цього ферменту узгоджується з недостатністю 17,20-лиазы. І це порівняно рідкісна патологія біосинтезу кортикостероїдів, коли він основні порушення виявляється у освіті кортизола та інших 17- гидроксикортикостероидов, і навіть естрогенів і андрогенів. Виявлено аутосомно-рецессивный тип наслідування. Біосинтез кортикостероїдів зсувається убік надлишкового освіти минералокортикостероидов, в основному дезоксикортикостерона, рівень що його сироватці крові може бути, у 30−40 разів більше, ніж у нормі. Це спричиняє затримки натрію в організмі, гипокалиемическому алкалозу і артеріальною гіпертензії. Розвиваючись як наслідок гиперволемия пригнічує вивільнення ренина і відповідно ангиотензина, у зв’язку з ніж секреція альдостерона знижена і часто його у сироватці крові не визначається. У окремих випадках може з’явитися селективна недостатність 17,20-лиазы, що супроводжується таким хворих нормальним змістом кортизола і дезоксикортикостерона в сироватці крові, при зниженому рівні гормонів надпочечника і статевих залоз. Недостатність секреції естрогенів, андрогенів при комбінованої недостатності обох ферментів наводить у жінок до первинної аменорее, недоразвитию вторинних статевих ознак, а й у чоловіків — до псевдогермафродитизму і гинекомастии. Дефект 21-гидроксилазы чи Р450с21. Найбільш часта причина уродженою гіперплазії надниркових залоз. Хоча це й попередня патологія, характеризується аутосомно-рецессивным типом наслідування. Типово при цьому порушення надлишкове освіту 17a-гидроксипрогестерона і виділення його метаболіту прегнантриола з сечею. При сольтеряющем синдромі виявляються низька зміст натрію і високий рівень калію в сироватці крові. Підвищити виділення натрію з сечею. На підтвердження недостатності 21-гидроксилазы необхідно визначення концентрації 17-гидроксипрогестерона в плазмі, яка, зазвичай, перевищує у кілька разів рівень, спостережуваний у здорових новонароджених (від 100 до 700 нмоль/л за норми 50−60 нмоль/л). У зв’язки й з низькою секрецією альдостерона юкстагломерулярный апарат нирок гіпертрофований, а рівень ренина і ангиотензина у крові підвищено. Дефект 11b-гидроксилазы чи Р450с11. Порушується освіту кортизола і внаслідок надлишкової секреції АКТГ біосинтез кортикостероїдів здійснюється за шляху освіти андрогенів, що супроводжується вирилизацией. Освіта надлишку 11-дезоксикортикостерона і одинадцятьдезоксикортизола призводить до розвитку гіпертензії. Зазначається надлишкова экскреция з сечею тетрагидропроизводных 11-дезоксикортикостерона і одинадцятьдезоксикортизола, і навіть прегнантриола і этиохоланолона. Поруч із вирилизацией в хворих відзначається пігментація шкірних покровів. Дефект 18-гидроксилазы (кортикостерон метилоксидазы I — КМО I) і 18- оксидазы (кортикостерон метилоксидазы IIКМО-II). Виявляється як сольтеряющего синдрому і гіпотонії. У цьому порушується біосинтез альдостерона, рівень що його сироватці крові не визначається, а попередники альдостерона — 11-дезоксикортикостерон і кортикостерон — виявляються надмірному кількості. У зв’язку з нормальної продукцією кортизола і АКТГ нині патології не розвивається гиперплазия кори надниркових залоз, чим зумовлена ця патологія відрізняється від перелічених вище. Мозговий шар надпочечника і симпатична нервова система є похідними нервового гребінця, тобто. мають нейроэктодермальное походження і служать місцем освіти катехоламінів, яких відносять дофамин, норадреналін і адреналін. Біосинтез цих низькомолекулярних речовин відбувається у хромаффинных клітинах мозкового шару надпочечника, ЦНС і адренергических симпатичних волокнах постганглионарных нейронів. Катехоламіни є нейротрансмиттерами, які опосредуют функцію ЦНС і симпатичної нервової системи, приймаючи основне що у регуляції серцево-судинної системи. Вихідним продуктом для освіти катехоламінів є тирозин, що за допомогою низки сполук перетворюється на адреналін (схема 34).

Схема 34. Синтез катехоламінів. Спочатку відбувається гидроксилирование тирозина із заснуванням дигидроксифенилаланина (ДОФА). Він є попередником катехоламінів, не має біологічну активність, але легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Освіта ДОФА відбувається за участі ферменту тирозингидроксилазы (а), яка виявляється в мізковому шарі надпочечника, ЦНС і тканинах, иннервируемых симпатичний нервової системою. Активність тирозингидроксилазы і гидроксилирование тирозина є основним ланкою в біосинтезі катехоламінів, лимитирующим його швидкість. Нагромадження фенілаланіну та її метаболітів пригнічує активність тирозингидроксилазы, тому при фенілкетонурії синтез катехоламінів знижений. З допомогою ДОФА-декарбоксилазы (б) ДОФА перетворюється на дегидроксифенилэтиламин (дофамин), який за участі дофамин-b-оксидазы (у і норадреналин-N-метилтрансферазы (р) перетворюється на норадреналін, а потім у адреналін. Встановлено, що гидроксилирование тирозина із заснуванням ДОФА відбувається в мітохондріях хромаффинных клітин. Декарбоксилирование ДОФА й освіту дофаміну ввозяться цитозоле клітини, де у розчиненому вигляді присутні ДОФА-декарбоксилаза та інші ферменти, необхідних цього етапу біосинтезу катехоламінів. Дофамин потрапляє у гранули клітин чи терминали аксонів й у присутності дофамин-b-оксидазы перетворюється на норадреналін. Далі норадреналін знову в цитоплазму і, перетворившись на адреналін, повторно поглинається гранулами. Катехоламіни в хромаффинных клітинах локалізуються в гранулах, які є резервуаром, місцем їх біосинтезу і вивільнення. Крім катехоламінів, гранули містять ліпіди, нуклеотиди (АТФ), білки, іони Са2+ і Mg2+. У гранулах мозкового шару надниркових залоз міститься 80% адреналіну і 20% норадреналіну. Секреція катехоламінів здійснюється шляхом экзоцитоза; при цьому зміст гранул «виливається» у внеклеточное простір. Гранули виконують такі специфічні функції: поглинають дофамин з цитозоля клітини, і конвертують їх у норадреналін, є місцем «складування» адреналіну і норадреналіну, захищають їхню відмінність від впливу моноаміноксидази і руйнувань у відповідь на нервову стимуляцію вивільняють катехоламіни у крові. У цьому гранули функціонують як тканинні буферні системи для катехоламінів; цю їхню функцію можна порівняти з функцією транспортних білків сироватки крові для тироидных гормонів і кортикостероїдів. У кінчиках симпатичних нервових волокон виявляються гранули, містять лише норадреналін. Аналогічні гранули виявлено й у ганглиях симпатичної нервової системи. Норадреналін виявлено в головному і спинному мозку, найбільша концентрація — у сфері гіпоталамуса. Зміст адреналіну у цих галузях незначно. Близько 80% що міститься тут норадреналіну локалізується в синаптосомах і нервових кінчиках. Слід відзначити, що майже 50% катехоламінів, які у області гіпоталамуса та інших базальних ганглиях мозку, посідає дофамин. Вивільнення катехоламінів що з мозкового шару надниркових залоз, що з закінчень симпатичної нервової системи відбувається під впливом таких фізіологічних стимуляторів, як стрес, фізична й психічна навантаження, підвищення рівня інсуліну у крові, гипогликемия, гіпотонія та інших. Вивільнення катехоламінів відбувається за участі іонів Са2+, який вступає у клітину чи закінчення симпатичної нервової системи. Вступники до крові катехоламіни досягають периферичних тканин, де накопичуються чи метаболизируются прямо пропорційно симпатичної іннервації тканин. Інактивація катехоламінів з участю двох ферментних систем катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) і моноаміноксидази (МАО). КОМТ є внутриклеточным ферментом, який локалізується в цитоплазмі. Вважається, що майже 50% КОМТ перебуває у синаптосомах центральної і периферичної нервової системи, а решта (50−55%) посідає інших органів — печінку, нирку, кишечник, селезінку, слинні залози, аорту, матку, жирову тканину, еритроцити. МАО широко представленій у тканини організму (печінку, нирки, шлунок, кишечник, нервова тканину, головний мозок, серце, статеві залози, надниркові залози, тромбоцити) і локалізується на зовнішньої мембрані мітохондрій. У мізковому речовині надниркових залоз більшість МАО міститься у мітохондріях і тільки незначне її кількість виявляється в гранулах хромаффинных клітин. Виявлено два изофермента: МАО-А і МАО-В. МАО-А — фермент нервової клітини, дезаминирующей серотонин, адреналін і норадреналін. МАО-В виявляється в інших тканинах. На схемою 35 показаний обмін катехоламінів, і навіть їх вміст у крові й сечі практично здорових лиц.

Схема 35. Метаболізм і сечова экскреция катехоламінів. МАО — моноаминоксидаза; КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза. Вплив катехоламінів на клітинному рівні опосередковується через адренергические рецептори, які можна подати як трансмембранные білки, мають 7 трансмембранных фрагментів, і навіть внеклеточный (аминотерминальный) і внутрішньоклітинний (карбокситерминальный) кінці. Ці області адренорецептора відповідальні за комплексування з катехоламинами і хоча мають дуже близьку послідовність амінокислот, але де вони мають певної селективною чутливістю до різним дофаминовым агонистам, що визначається деякими відмінностями в п’ятому і сьомому сегменті, які відповідають за зв’язування гормону з G-белками. Вище зазначалося, що G-белки складаються з a-, bі g-субъединиц. Комплексування гормону з певним рецептором супроводжується дисоціацією aсубъединицы від bі g-субъединицы. Після цього ГТФ заміщає ГДФ на aсубъединице і дисоціацію bі g-субъединиц. Комплекс a-субъединицГТФ активує пострецепторные механізми, що призводять до біологічному ефекту гормону. Таке взаємодії ініціюються внутрішньоклітинні процеси, що призводять до фізіологічного ефекту. Розрізняють aі b-адренергические рецептори, кожен із що у своє чергу підрозділяється на 2 підтипу. a1-адренергические рецептори опосредуют судинні ефекти та скорочення гладких м’язів, що виявляється звуженням периферичних судин, розширенням зіниці та збільшенням потовиділення, тоді як a2-адренергические рецептори у випадку їхньої активирования інгібірують вивільнення норадреналіну. Дослідженнями останніх показано, що a1 своєю чергою поділяються на a1А, a1 В, a1С і a1D, тоді як a2- рецептори — на a2А, a2 В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин є агоністом b1-рецептора, тоді як празозин — селективним антагоністом a1- рецептора. Клонидин саме можна сказати до агонистам b2-рецептора, а йогимбин і раувольсцин — до селективним антагоністам a2-рецептора. Фентоламин і феноксибензамин діють таким чином на обидва типу рецепторів. bАдренергические рецептори поділяються на b1, опосредующие пряме стимулюючий впливом геть серце, і b2, які проводять релаксацію гладких м’язів матки, бронхів і судин, опосредуют гликогенолиз у печінці. Агоністом для b-рецепторов є изопротеренол, для b1-рецепторов — добутамин, для b2-рецепторов — прокатерол і тербуталін й у b3-рецепторов BRL37344. Адреналін і норадреналін рівнозначні агонистами для b1- рецепторів, тоді як норадреналін є слабким агоністом для b2- рецепторів. Антагоністом для b-рецепторов є пропранолол, для b1- рецеторов — бетаксолол, для b2-рецепторов — бутоксамин. b3-Адренергические рецептори локалізуються в жировій тканини і опосредуют липолиз жиру. a-Адренергические рецептори, як вказувалося вище, також поділяються на 2 виду: a1- і a2-рецепторы. У постсинаптических кінчиках локалізуються переважно a1-рецепторы, тоді як a2-рецепторы перебувають у пресинаптических кінчиках, де їх контролюють вивільнення катехоламінів з закінчень симпатичних нервів. Слід підкреслити, що, попри різне біологічне вплив стимуляції a-, і b-рецепторов на органи влади та тканини, стимуляція функцій шлунково-кишкового тракту та покликом серця безумовно, є результатом активації як a-, і b-рецепторов. Катехоламіни беруть участь у регуляції секреції гормонів: через bрецепторный механізм стимулюють вивільнення глюкагону, ренина, гастрина, паратгормона, кальцитонина, інсуліну і тироидных гормонів, проте через aрецепторный механізм пригнічують секрецію інсуліну. Останніми роками виявлено наявність третього типу адренергических рецепторів — дофаминергических, тобто. рецепторів, відповідальних на дофамин (D1, D2, D4, D5 підтипи цих рецепторів), але не інші катехоламіни. Вони виявлено в ЦНС (гіпоталамус й області), у судинах нирок. Гіпоталамус модулює функцію передній частки гіпофізу у вигляді як гипоталамических гормонів, а й катехоламінів. Було виявлено, що з стимуляції вивільнення ФСГ і ЛГ й пригнічення вивільнення пролактину і СТГ потрібні щодо високі дози норадреналіну і адреналіну (5−100 мкг) проти дофамином (1мкг). Похідні лизергиновой кислоти бромокриптин і лерготрил пригнічують секрецію пролактину внаслідок того, що є агонистами дофаминовых, а правильніше D2-рецепторов, тогда як фенолдопа — агоністом D1-рецепторов. Антагоністом D5 є клозапин. D2- агонисты (бромокриптин та інших.) успішно застосовують у терапії акромегалии, гиперпролактинемии, хвороби Іценка-Кушинга. З проведених досліджень встановлено, що aі b-рецепторы — імунологічно близькі структури. Під упливом різних умов можлива транформация aв b-рецепторы. Це й дозволило припустити, що aі b-рецепторы є аллостерические конформації одному й тому ж структури. b-Адренергическое вплив опосередковується через стимуляцію мембраносвязанного ферменту аденилатциклазы, збільшення цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилування специфічних білків. Стимуляція a2-адренергического рецептора супроводжується інгібуванням гуанин-нуклеотидного регуляторного білка, що у своє чергу призводить до зниження активності каталітичної субъединицы аденилатциклазы і поступового зменшення освіти цАМФ. a1-Адренергическое вплив опосередковується кальційполифосфоинозидной системою (див. вище). Комплексування гормону (катехоламінів) з цим рецептором призводить до активізації даної системи: освіті двох мессенджеров — диацилглицерина і инозитол-трифосфата (ИФ3). Останній сприяє підвищенню внутрішньоклітинного кальцію, а диацилглицерин активує специфічні протеїнкінази, фосфорилирующие певні ферменти, як і проявляється різним біологічним ефектом. Катехоламіни впливають на обмін речовин у вигляді збільшення швидкості утилізації енергії і підвищення мобілізації енергетичних запасів для використання у тканинах. Стимуляція обмінних процесів супроводжується підвищенням освіти тепла (термогенез) і навіть збільшується споживання кисню. Наявність достатньої кількості джерел енергії забезпечується стимуляцією гликогенолиза і ліполізу. Додатково до прямому дії катехоламіни мають вплив на обмін речовин і через підшлункову залозу: через aрецепторный механізм знижується секреція інсуліну і крізь b-рецепторный механізм стимулюється вивільнення глюкагону. При повноцінному харчовому раціоні у печінці людини міститься 100 р (1720 кДж, чи 400 Ккал) й у кістякових м’язах близько р (5160 кДж, чи 1200 Ккал) глікогену. Вплив катехоламінів на стимуляцію гликогенолиза здійснюється виключно як через активацію аденилатциклазы і цАМФ (b-рецепторы), і механізмом, що з зміною входження Са++ у клітину (aрецептори). Стимуляція як a, і b-адренергических рецепторів призводить до збільшення виходу глюкози з печінки. Механізм гликогенолиза, індукованого катехоламинами за іншими тканинах, менш ясний, але відрізняється від цього, що, описано для печінки. Жирові депо в людини загалом становлять 15 кг, чи 570 500 кДж (135 000 Ккал). Катехоламіни посилюють липолиз через активацію липазы триглицеридов, що опосередковується через b3-адренергические рецептори з наступним активированием аденилатциклазы і цАМФ. Є повідомлення, що стимуляція a-адренергических рецепторів зменшує швидкість ліполізу. Білок в організмі представлено основному м’язової тканини, де його кількість становить 6 кг (103 200 кДж, чи 24 000 Ккал). Під упливом катехоламінів спостерігається протеолиз, хоча збільшується синтез багатьох специфічних білків. Здебільшого для витрати енергії мобілізуються запаси жирів і вуглеводів, а білки використовують у тому випадку, коли ці джерела енергії витрачені. Під упливом катехоламінів стимулюються процеси глюконеогенеза у печінці, де для освіти глюкози використовуються лактат, гліцерин і аланин. Ці процеси опосредуются через активацію a-адренергических рецепторів. Отже, біологічне значення катехоламінів в організмі велике. Поруч із безпосереднім впливом на обмін речовин катехоламіни надають опосередковане дію через секрецію інших гормонів (СТГ, інсулін, глюкагон, ренин-ангиотензинная система і др.).