Врожденные пороки розвитку статевої системы

Врожденные пороки розвитку статевої системи.

Развитие статевої системи — тривалий процес, який спливає ембріональному періоді, а триває після народження, до досягнення організмом статевої зрелости.

Формирование статевого тракту в эмбриогенезе визначається взаємодією трьох груп чинників: генетичного механізму, внутрішніх эпигенетических чинників (ферментні системи, гормони) і зовнішніх эпигенетических чинників, отражаюших вплив зовнішньої среды.

Генетический стать майбутньої дитини визначається в останній момент злиття яйцеклітини і сперматозоїда і обумовлений набором статевих хромосом, і набором особливих генів, визначальних передусім тип гонад, рівень активності ферментних систем, реактивність тканин до статевим гормонів, синтез статевих гормонов.

Мужские і жіночі статеві залози розвиваються вже з недиференційованого зачатків. До 6 нед. ембріональної життя він морфологічно однаковий як жіночого, так чоловічої статі та складається з коркового і мозкового верств. Після цього з коркового шару утворюється яєчник, та якщо з мозкового — яичко.

В час доведено, що ген, детерминирующий диференціювання зачатків гонады по чоловічому типу, визначає біосинтез специфічного мембранного білка, H — Y — антигену. Захоплення H — Y — антигену рецепторами, покриваючими поверхню примордиальной гонады, індукує розвиток первинної гонады в яичко.

Дифференцировка первинної гонады в яєчник — не пасивний процес, вона индуцируется специфічними молекулами, відповідними H — Y — антигену в чоловічої особини. У дифференцировке яєчників певну роль грають локусы X — хромосомы.

Развитие чоловічою та жіночою гонады починається однотипово, з освіти на медіальної боці первинної нирки статевих валиків майбутніх гонад. Елементами та розвитку гонад є гоноциты, дають початок овогониям і сперматогониям. Диференціювання яєчка починається трохи раніше, ніж яєчника, оскільки висока гормональна активність фетального яєчка необхідна задля її подальшого формування статевого тракту чоловічого плоду. Яєчники в під час внутрішньоутробної життя жінок у гормональному відношенні малоактивны.

Следующим етапом статевого формування стає диференціювання внутрішніх та зовнішніх геніталій. На ранніх стадіях ембріогенезу статева система має бисексуальные закладання внутрішніх та зовнішніх статевих органів. Внутрішні статеві органи диференціюються на 10 — 12 тижню внутрішньоутробного періоду. Основою їх розвитку є індиферентні мезонефральные (вольфовы) і парамезонефральные (мюллеровы) протоки.

При розвитку плоду жіночої статі мезонефральные протоки регресують, а парамезонефральные диференціюються в матку, яйцеводы, звід піхви. Цьому сприяє автономна тенденція будь-якої статі до розвитку жіночого, «нейтральному» типу. Маткові труби формуються як парних утворень з не котрі злилися у верхній третини мюллеровых тяжей, тоді як матка і піхву утворюються у результаті зрощення мюллеровых проток. Злиття мюллеровых ходів починається з каудального кінця до 9-ой тижню ембріогенезу. Завершення формування матки як органу відбувається до 11-й тижню. Матка поділяється на тіло і шийку до кінця 4-го місяці внутрішньоутробного развития.

При розвитку плоду чоловічої статі парамезонефральные протоки регресують, а мезонефральные диференціюються в придатки яєчка, насіннєві бульбашки, семяпровод. Формування статевих шляхів по чоловічому типу можливе лише за наявності повноцінного, активного ембріонального яєчка. Парамезонефральные (мюллеровы) протоки у ембріонів чоловічої статі регресують під впливом чинника синтезованого фетальными яєчками і названого «антимиллеровым чинником». Активність його зберігається у яєчках протягом всієї внутрішньоутробної життя і навіть по народження. Проте парамезонефральные протоки дуже недовго чутливі до чиннику регресії і у постнатальном періоді ця чутливість зникає. Мезонефральные протоки персистує і диференцируют лише за достатню кількість андрогенів, продукованих фетальными яєчками. Дифференцировке парамезонефральных проток тестостерон не препятствует.

Наружные статеві органи формуються з 12-ой по 20-ї тиждень внутрішньоутробного періоду. Основою розвитку зовнішніх статевих органів плодів обоего статі є статевої горбочок, лабиоскротальные валики і урогенітальний синус. У плоду жіночої статі диференціювання зовнішніх геніталій відбувається залежно стану гонад. Формування зовнішніх геніталій плоду чоловічої статі відбувається за досить високої функціональної активності ембріональних яєчок. Зішестя яєчок з черевної порожнини починається з 3-го місяці ембріональної життя, а до 8 — 9 місяцю яєчка опускаються в мошонку. Їх опускання обусловленно як механічними і гормональними факторами.

Аномалия однієї чи кількох детермінант статі, поломка комплексного механізму «що запускає» статевий розвиток, можуть призвести до анатомічним і функціональним отклонениям від норми, до різним клінічним формам порушень статевої диференціювання, які так рідкісні, як заведено вважати. Різні хромосомні аберації, генні мутації, сприяючи порушення гормонального балансу чи зміни рецепції гормонів в ембріональному періоді може бути причинами уроджених аномалій статевого розвитку. Поруч із хромосомними абераціями (структурними і кількісними), генними мутаціями вроджені порушення статевої диференціювання може бути обусловленны і різними эмбриотоксическими чинниками (інтоксикація, інфекція, травма, лікарських препаратів), порушенням гормонального балансу у вагітної в відповідальні формування статевого тракту періоди ембріонального развития.

Тип порушення статевої диференціювання залежить причини і її виникнення в онтогенезі. На попередніх етапах ембріогенезу (6−10 нед.) виникає агенезия гонад. Якщо з якихось причин порушується процес диференціювання, тобто. формування гонад, вона може развится організм без статевих залоз, із повною відсутністю функціональних елементів (агенезия гонад). Найчастіше агенезия гонад стає наслідком патології статевих хромосом. Іноді причиною агенезии гонад бувають інші пошкоджуючі чинники (інтоксикація, інфекція, радіація), що перешкоджають дифференцировке гонад. У разі знаходять нормальний тоді і чоловіків набір статевих хромосом. Незалежно причини, викликає агенезию гонад, клінічна картина буде вирішено досить подібна. Замість гонад в хворих знаходять смужки сполучної тканини які містять функціональних елементів. Надалі розвивається жіночий фенотип з вираженим гипогонадизмом як наслідок відсутності фетальних гонад і автономної тенденцією будь-якого плоду до розвитку жіночого, «нейтральному» типу. Отже агенезия гонад є найбільш рано виникає патологію статевого формування. До ній відносять синдром Шерешевського — Тернера, «чисту» агенезию гонад.

В пізніші періоди ембріогенезу виникає патологія статевого формування, звана дисгенезией гонад. Дисгенезия гонад — збірне поняття, у тому числі у собі ряд синдромів обумовлених нарушеними ембріонального розвитку гонад внаслідок хромосомних аберацій, генних мутацій чи эмбриотоксических чинників. Сюди відносять синдром дисгенезии яєчників і синдром дисгенезии яєчок. Багато випадках синдрому дисгенезии яєчників визначають мозаїчний каріотип 45, ХO/46,ХХ, що перешкоджає нормальної дифференцировке яєчника. За нормального жіночому кариотипе й не виключається генна мутація, можливо дію інших ушкоджує чинників, сприяють формуванню неповноцінного, дисгенетичного яєчника. Фенотип в хворих з синдромом дисгенезии яєчників завжди жіночий, а неповноцінність яєчника виявляється лише в пубертатному періоді більш-менш вираженим гипогонадизмом. Порушення формування статевого тракту то, можливо свзано з недорозвиненням, дисгенезией яєчок. Причини самі. Дисгенетичные яєчка не забезпечують регрес парамезонефральных проток і нормальну маскулінізацію зовнішніх геніталій, що сприяє розвитку дериватів парамезонефральных протоков.

Генетически зумовлені порушення статевої диференціювання при синдромі тестикулярной фемінізації відбуваються у період ембріогенезу. Через війну порушення специфічної реакції органів-мішеней на андрогени розвивається жіночий фенотип в плоді чоловічого генетично і гонадного статі. Внутрішні статеві органи таким хворих чоловічі, а зовнішні - жіночі. При неповної формі синдрому відзначається незначна маскулінізація зовнішніх гениталий.

Одним з хромосомних синдромів, що відбуваються з порушенням статевого розвитку, є синдром Шерешевського — Тернера. Типова клінічна картина якого проявляється при кариотипе 45, ХО, існують такі варіанти мозаицизма: 45, ХО/46,ХХ; 45, ХО/46,ХУ; 45, ХО/47,ХХХ, рідко 45, ХО/47,ХХУ. Маса тіла дітей із синдромом Шерешевського — Тернера при народженні менша за норми. У новонароджених виявляється лімфатичний набряк стоп, гомілок, пензлів рук, складки шкіри на шиї. Затримка зростання проявляється у будь-якому віці, у випадках від народження. Відставання у кар'єрному зростанні особливо помітно в пубертатному періоді. Зростання рідко сягає 150 див. Під час огляду привертає увагу загальна диспластичность, діти кремезні (низько посадженого голова, коротка шия, бочкообразная грудної клітки з широко раставленными сосками і вдавлением у сфері грудини /щитовидна груди/) Для хворих на синдромом Шерешевського — Тернера характерно: коротка шия із широкою підставою, низька кордон зростання волосся на шиї ззаду, крыловид-ные шкірні складки від потилиці до надплечьям, так звана «шия сфінкса». Вирізняють такі особливості лицьового черепа: микрогнатия, ретрогнатия, птоз, эпикантус, деформовані і низько розташовані вуха. Мозговий череп щодо більше лицьового. У деяких випадках спостерігається вальгусная девіація ліктьових і колінних суглобів, скорочення метакарпальных і метатарзальных кісток, деформації нігтів глибоко сидять у ногтевом ложе. На шкірі багато пігментних плям, вітіліго. Легке припухание кінчиків пальців (подушечки). Вроджені пороки розвитку внутрішніх органів такі як коарктация аорти, незаращение межжелудочковой перегородки і артеріального протока, стеноз аорти, легеневої артерії, подковообразная нирка, подвійні балії і сечоводи, ротація, гіпоплазія нирки. Інтелект знижений. Половой інфантилізм проявляється у пубертатному периоде: нет вторинних статевих ознак, молочні залози не розвиваються, вторинне оволосение відсутня чи убоге, недорозвинені статеві губи, піхві та матка. Слизова оболонка вульвы і піхви суха, її эпителиальный покрив тонкий. Хворі з синдромом Шерешевського — Тернера звертаються за медичної допомоги у основному зв’язки Польщі з низкорослостью. При УЗД матка інфантильна, гипоплазирована, придатки як тяжей. Рентгенологічне дослідження пензлів і лучезапястных суглобів виявляє відставання диференціювання кісток (кістковий вік відстає на 2 — 4 року), гипертрофический остеопороз. На краниограмме гиперпневматизация пазух основний кістки. Пневмопельвиограмма — різко гипоплазированная матка і тяжи у місцях розташування яєчників. Підвищення гонадотропной активності, особливо ФСГ в пубертатному періоді (9 — 13 років), максимальний обсяг функціональної активності до 16 — 17 років. Секреція ЛГ має той самий характер, та його рівень зазвичай становить ½ — 1/6 рівня ФСГ. Різке збільшення ЛГ і ФСГ з частими хаотичними десинхронизированными коливаннями, зберігається зворотний у системі гіпофіз — гонады, неоходима эстрогенотерапия. Экскреция естрогенів низька, вагінальні мазки атрофического типу. Невеликий підвищення СТГ, можлива нечуттєвість тканин до тиреоидным гормонів. Знижено толерантність глюкозі, гликемическая крива сумнівна чи деабетоидна. Цитогенетическое дослідження виявляє каріотип 45хо чи 45хо/46хх, статевої хроматин відсутня чи різко знижений. Потрібна гормональне лечение.

Классический варіант синдрому Клайнфельтера є тріаду симптомів як гипогонадизма, гинекомастии і дисгенезии семен-ных канальцев яєчок. Причина даного стану одна або як зайва Х-хромосома в кариотипе, тобто. хромосомний набір 47, ХХУ чи 48, ХХХУ. Іноді виявляється хромосомний мозаицизм типу ХХУ/ХУ чи ХХУ/ХХ чи ХХХУ/ХУ чи ХХХ/ХХУ. кожна зайва Х-хромосома посилює інтелектуальну недостаточнось, а при мозаицизме зовнішні прояви синдрому може бути неяскраво вираженими, стертими. Основним проявом аномального набору статевих хромосом є дефект функції интерстициальных клітин та як наслідок — асперматогенез. Недостатність функції интерстициальных клітин проявля-ется в клініці захворювання ознаками загальної андрогенної недостатності, з одного боку, і реконструкція місцевої гиалинизацией семявыносящих канальцев — з іншого. Клінічна діагностика синдрому Клайнфельтера під час новонародженості неможлива, бо ніяких характерних особливостей під час обстеження новонароджених хлопчиків із аномальним набором статевих хромосом XXY не виявляється. При дослідженні мазків слизової щік визначаються хроматинположительные интерфазные ядра. Обов’язковий ознака захворювання — гіпоплазія гонад — в допубертатном періоді визначається рідко. У плані випадків допубертатном періоді виявляються ознаки затримки розумового розвитку, що може служити основою дослідження статевого хроматина. Попередній діагноз захворювання виходячи з клінічних даних можливий лише у препубертатном чи пубертатному періоді. Попри нечисельність ознак, клініка синдрому відрізняється досить вираженим полиморфизмом. Залежно від соматичного розвитку виділяють такі типи синдрому Клайнфельтера: диспластический — сухорлявий тип, псевдомускулистый з так званим евнухоидным відкладенням жиру на стегнах, грудях та частині живота. При евнухоидном додаванні хроматин позитивні хворі зазвичай вищі середній на зріст. Високий зростання хворих обумовлений довгі ноги. Зазначається схильність до значно вужчим плечам і більше широкому тазі. Визначається пласка і вузька грудної клітки, слабке розвиток мускулатури, сутуловатость. У підлітків і хворих молодого віку спостерігається синюшність пензлів і стоп, їх підвищена пітливість. Гинекомастия розвивається у препубертатном і пубертатному віці з 12 до 16 років, звичайно з обох сторін. Тканина залози хворого складається з проток, навколо яких переважає розвиток щільною фіброзної тканини, зазвичай залози не секретують. Розвиток гинекомастии пояснюється підвищеним освітою естрогенів интерстициальными клітинами тестікули. Зовнішні статеві органи чоловічого типу. Яєчка опущені в мошонку, щільні, дуже маленькі 1,5 см.(при нормі 5 см.). Внутрішні статеві органи значно менших розмірів проти нормою. Оволосение в очах убоге, водночас, характерна низька кордон зростання волосся на лобі, подмышечное рідкісне, на лобку зазвичай жіноцтва (очевидно зумовлено загальної кількісної та якісної недостатністю андрогенів, а також зниженою чутливістю до андрогенам із боку тканин). Для хворих характерний високий рівень гонадотропинов.

Еще один синдром протекающий з порушенням статевого розвитку та має виражений сімейний характер називається синдром тестикулярной фемінізації. Передається жінкам — носительницам патологічного гена, вони відзначається слабке статевий оволосение, пізніше початок менструацій. Синдром тестикулярной фемінізації пояснюють недостатньою активністю чи нестабільністю ферменту 5-&-редуктазы, відповідальної що за утворення важливого метаболіту тестостерону 5-&-дигидротестостерона, що забезпечує раз-витие зовнішніх геніталій по чоловічому типу. Показано, що з даному синдромі знижено, або повністю відсутні рецептори до андрогенам у клітинах деяких тканин. За відсутності реакції тканин на статевої гормон тоническая секреція гонадотропінів підвищується. При тестикулярной фемінізації різко підвищений вміст ЛГ у крові. Гонадотропины, взаємодіючи зі специфічними рецепторами, розташованими всередині клітинних мембран як реагують з рецепторными білками, а й впливають з їхньої освіту. Великі кількості ЛГ гальмують власні рецептори. Попри ареактивность тканин до андрогенам, відбувається нормальна маскулінізація центрів регулюючих секрецію гонадотропінів. Більшість дослідників вважає, що у основі патогенезу лежить генетично обумовлена ареактивность тканин до андрогенам при збереженої чутливості до эстрогенам. Фетальні яєчка мають антимюллеровыми властивостями що зумовлює атрофії парамезонефральных проток. У наслідок цього в хворих відсутня матка, маткові труби і верхня третину піхви. Внутрішні геніталії чоловічі, передміхурової залози немає, є сліпий вагінальний відросток урогенитального синуса. За повної ареактивности тканин до андрогенам чи порушенні біосинтезу тестостерону маскулінізації зовнішніх геніталій немає і вони зберігають жіноче, нейтральне будова. Явища фемінізації в пубертатному періоді пояснюються підвищеної продукцією естрогенів яєчками вследствии посиленою стимуляції гонадотропинами. Вирізняють дві форми в залежність від виразності эстрогеного і андрогеного воздествия. Для повної форми характерно повну відсутність чутливості до андрогенам внаслідок чому хворі мають жіночий фенотип й правильне будова зовнішніх геніталій. У пубертатному періоді формується жіноче будова тіла, розвиваються молочні залози. Статеве оволосение частіше відсутня або дуже убоге, тоді як волосся вся її голова чудові, зовнішність приваблива, миловидна, жіночна. Неповна форма характеризується частково сохранной чутливістю органов-мишений до андрогенам, виражену в незавершеною маскулінізації зовнішніх геніталій що дається взнаки вже за часів народженні. У пубертатному періоді маскулінні риси, интерсексуальное статура. Основними ознаками синдрому тестикулярной фемінізації є генетичний і гонадный чоловічої підлогу, відсутність матки, маткових труб, верхньої третини піхви, незавершене маскулінізація зовнішніх геніталій, розвиток фемінізації в пубертатний період. Ні статевого оволосения, менструацій. Цитогенетически: статевої хроматин негативний, каріотип — чоловічої 46 XY. Рівень базального тестостерону у межах вікової норми для хлопчиків. Рівень базального естрадіолу перевищує вікову норму для хлопчиків, а окремих випадках наближається до вікової норми дівчаток. Функціональна проба з хорионическим гонадотропином неоднозначна. Підвищено рівень ЛГ. Підвищення гонадотропной активності зокрема у 12 — 13 років. О 13-й — 14 років збільшується рівень тестостерону і естрадіолу. До 16 — 17 років тестостерон наближається до вікової норми хлопчиків, а рівень естрадіолу повышается.

Нарушения статевої диференціювання може викликати як хромосомними абераціями, а й генними мутаціями і різними эмбриотоксическими чинниками. У наслідок цього на практиці багато синдромів які протікають з тими чи інші ознаками порушень статевого розвитку. Нижче наведено ряд синдромів в ядерні ознаки (тобто. є у 80% спостережень цього синдрому) яких входять деякі провления порушень статевого развития.

Перрольта синдром: глухота, глухуватість будь-якого типу; а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників; гипогонадизм; а-, гіпоплазія, однорога матка; нанізм пропорційний; атаксия; затримка інтелектуального розвитку; коротка шия; сколіоз та інших. Наслідується по аутосомно-рецессивному типу.

Вудхауза олігофренії - глухоти — гипогонадизма синдром: затримка інтелектуального розвитку; глухота, глухуватість; гипогонадизм; цукровий діабет; гипотрихоз скальпа; а-, гіпоплазія брів; а-, гіпоплазія, однорога матка;а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників; гіпоплазія грудних залоз і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Де Груші олігофренії - нанизма — інверсії статі синдром: затримка интеллектального розвитку; микроцефалия;а-, гіпоплазія, однорога матка; інверсія статі, ХУ дисгенез; нанізм пропорційний; гирсутизм, густі брови, великий ніс; а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників; гіпоплазія статевих губ і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Майнека полидактилии — сечостатевих аномалій синдром: а-, гіпоплазія нирок; а-, гіпоплазія, однорога матка;а-, гіпоплазія, дисгенезия яичников;опухоли статевих залоз; пренатальна гіпоплазія і др. Неуточненный тип наследования.

Тиби олігофренії - ожиріння — гипогонадизма синдром: затримка інтелектуального развития;гинекомастия; гипогонадизм; ожиріння; арахнодактилія пензля; а-, гіпоплазія, однорога матка; а-, гіпоплазія, дисгенезия яичников;сутулость; Х-образное викривлення ніг і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ульнаро — маммарный синдром: гіпоплазія сосків; гипогонадизм; а-, гипо-плазия 4−5 пальців кисті або стопи; микроцефалия; а-, гіпоплазія однорога матка; нанізм пропорційний; ожиріння; евнухоидное складання і др.

Хеймета глухоти — нефропатії - гипогонадизма синдром: глухота, тугоухость; нефропатія, протеинурия; гипогонадизм; початок захворювання після 5 років; а-, гіпоплазія, однорога матка; а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників; аменоррея і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Аль — Эвейди гипотрихоза — гипогонадизма синдром: а-, гіпоплазія, однорога матка; а-, гіпоплазія яєчок; гипогонадизм; очагова алопеція; гипотрихоз тіла; а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників; аменоррея та інших. Наслідується по аутосомно-рецессивному типу.

Бернара — Уэйла неврологічних аномалій — гипогонадизма синдром: атаксия; дизартрия, дислалия; гипогонадизм; високий звід стопи; початок захворювання після 10 років; аменоррея і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фразье гонадального дисгенеза — нефропатії синдром: нефропатія; а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників; інверсія статі, ХУ дисгенез; аменоррея і др. Неуточненный тип наследования.

Бенгстеда олігофренії - нанизма — гипогонадизма синдром: атаксия; затримка інтелектуального розвитку; микроцефалия; гипогонадизм; нанізм пропорційний; цукровий діабет і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Броснека олігофренії - нанизма — інверсії статі синдром: затримка інтелектуального розвитку; тригонцефалия; атрезія, стеноз слухових проходов;инверсия статі, ХУ дисгенез; нанізм пропорційний; а-, гіпоплазія, однорога матка і др. Наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Малоуфа кардиопатии — гипогонадизма синдром: птоз століття; широка, висока спинка носа, перенісся; кардиопатия; а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників; гипогонадизм і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Неумена множинної гіпоплазії ендокринних залоз синдром: а-, гіпоплазія гіпофізу, щитовидної залози, надниркових залоз; а-, гіпоплазія, дисгенезия яєчників, яєчок. Наслідується по аутосомно-рецессивному типу.

Вейнштейна глухоти — катаракти — нанизма — гипогонадизма синдром: катаракта; глухота, глухуватість; гипогонадизм; нанізм; ожирение.

Фриска аномалій особи — гипогонадизма синдром: затримка інтелектуального розвитку; энофтальм; широка спинка носа, перенісся; прогения; гипогонадизм; евнухоидное складання і др. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фитч нанизма — аномалій пензлів — гипогонадизма синдром: гипогонадизм; нанізм; изодактилия; а-, гіпоплазія фаланг пензлів і др. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Фамизимы акромегалии — чорного акантоза синдром: широка спинка носа, товсті губи, макрогения; гипогонадизм; нанізм; брахидактилия; чорний акантоз; нечутливість інсуліну. Наслідується по аутосомно-рецессивному типу.

Следует відзначити, що поширеність в популяціях перелічених вище синдромів невелика: для основної маси даних нозологій становить 1:200 000−500 000.

1 «Порушення статевого розвитку» під редакцією професора М. А. Жуковського М. Мед. 1989 г.

2 Беникова Е. А., Бужиевская Т. И., Сильванская О. М. «Генетика ендокринних захворювань» Київ Наукова Думка 1993 г.

3 Сімпсон Дж.Л., Голбус М. С., Мартін Э.О., Сарто Г. Е. «Генетика в акушерстві і гінекології» М. Мед. 1985 г.

4 Бочков Н. П., Захаров А. Ф., Іванов В.І. «Медична генетика».

М. Мед. 1984 г.

5 Козлова С.І., Демикова М. С., Семанова Є., Блинникова О. Е.,.

«Наследственные синдроми і медико-генетичне консультування» М. Практика 1996 г.

6 Ільїна О.Г., Колосов С. В. «СинДиаг» Програма Синдромальной Диагностики Версія — 1.1 Мінськ — 1993 г.

7 «Спадкова патологія людини» керівництво у два — x томах. п/р.

Вельтищева Ю. Є. Бочкова Н. П. М. 1992.