Ендометріоз

Эндометриоз

В структурі гінекологічної захворюваності ендометріоз займає третє місце після запальних процесів і міоми матки, вражаючи до 50% жінок із збереженої менструальної функцією. Ендометріоз призводить до функціональним і структурним змін у репродуктивної системі, нерідко негативно впливаючи на психоемоційний стан жінок, серйозно знижуючи якість жизни.

В справжнє час багато клініцисти свідчать, що эндометриоидные поразки зустрічаються у віці незалежно від етнічну приналежність і соціально-економічних умов. Епідеміологічні дослідження вказують, що у 90 — 99% хворих эндометриоидные поразки виявляються віком від 20 до 50 років, причому найчастіше в репродуктивному периоде.

Эндометриоз — це розростання, подібні за будовою зі слизової оболонкою матки, поза звичайній локалізації ендометрію. Відповідно до сучасними уявленнями про природу эндометриоза, спричинити цю недугу слід розглядати, як патологічний процес з хронічним, рецидивирующим течією. Ендометріоз формується розвивається і натомість порушених імунних, молекулярно-генетичних і гормональних взаємин у жіночому організмі. Эндометриоидный субстрат має ознаки автономного розвитку і порушень пролиферативной активності клітин. Ендометріоз може локалізуватися як і тілі матки (аденомиоз, чи внутрішній ендометріоз), так і «поза матки (зовнішнє ендометріоз).

Независимо від локалізації і збільшення розмірів эндометриоидных осередків гистологически ендометріоз характеризується доброякісної пролифирацией железистого епітелію, нагадує функціонуючі залози строми ендометрію. Проте співвідношення железистого епітелію і строми в эндометриоидных гетеротопиях різної локалізації неодинаково.

В останні роки можна почути думку, що «внутрішній ендометріоз матки» можна вважати цілком самостійним захворюванням, позначаючи його терміном «аденомиоз «а не «ендометріоз «(Haney A. F., 1991). У цьому підкреслюється, що клінічна картина, діагностика, профілактика, методи лікування при аденомиозе мають суттєві особливості. До того ж, аденомиоз неспроможна виникнути в результаті «ретроградною менструації» через маткові труби, як стверджує найбільш визнана имплантационная теорія. Аденомиоз розвивається з базального шару ендометрію, що враховує транслокационная гіпотеза виникнення эндометриоза матки.

За останні півстоліття запропоновано понад десять різних класифікацій эндометриоза.

В справжнє час набула класифікація Американського суспільства фертильності, переглянута в 1985 р., засновану оцінці лапароскопічних данных.

Классификация поширених форм генітального эндометриоза по А. І. Іщенко (1993).

По стадиям Стадия I: перитонеальная імплантація із дрібними дефектами очеревини і эндометриоидными очагами.

Стадия II: ендометріоз придатків матки з эндометриоидными осередками чи кистами яєчників, з розвитком багатьох спайок навколо маткових труб і яєчників, формуванням эндометриоидных інфільтратів на брюшине малого таза.

Стадия III: поширення эндометриоидного процесу на клетчаточные простору, що розпочинаються позаду шеечной клітковини, і сусідні органы:

IIIа: поразка серозного покриву сусіднього органу чи залучення в эндометриоидный інфільтрат экстраперитонеально розташованого органу (дистальний відділ товстої кишки, тонка кишка, червоподібний відросток, сечовий міхур, сечоводи);

IIIб: поразка м’язового шару сусіднього органу з деформацією його стінки, але не матимуть обтурации просвета;

IIIв: поразка всієї товщі стінки сусіднього органу з обтурацией просвітку, поразка паравагинальной і параректальной клітковини, параметрия з формуванням структури сечоводу.

Стадия IV: диссеминация осередків эндометриоза по брюшине малого таза, серозному покриву малого таза і брюшинной порожнини, асцит або множинні ураження сусідніх органів прокуратури та клетчаточных просторів малого таза.

По ступеня поразки матки.

1. Поразка сягає м’язового шару матки.

2. Поразка понад половина м’язового слоя.

3. Поразка всієї товщі стінки матки.

Отдаленные осередки эндометриоза:

— в післяопераційному рубце;

— в пупке;

— в кишечнику (не прилежащем до статевих органів);

— у легенях і др.

В вітчизняної літературі пропонується клінічна класифікація аденомиоза, выделяющая 4 стадії поширення эндометриоидной інвазії. Вона розглядає дифузійна поразка миометрия залежно від глибини проникнення эндометриоидной ткани.

Стадия I: поталогический процес обмежений подслизистой оболонкою тіла матки.

Стадия II: патологічний процес поширюється незалежності до середини товщини тіла матки.

Стадия III: в патологічний процес він втягнутий весь м’язовий шар матки до її серозного покрова.

Стадия IV: залучення в патологічний процес, крім матки, париетальной очеревини малого таза і банки сусідніх органов.

В той час класифікація не поширюється на вузлову форму заболевания.

В відношенні класифікації ретроцервикального эндометриоза немає єдиної погляду. Позадишеечный ендометріоз у вітчизняній літературі розглядають як варіант зовнішнього генітального эндометриоза і класифікують по 4 стадіям поширення у оточуючі тканини і органы.

Стадия I: локалізація эндометриоидных осередків не більше ректовагинальной клетчатки.

Стадия II: проростання эндометриоза в шийку матки і стінку піхви із заснуванням дрібних кист.

Стадия III: поширення патологічного процесу на крестцово-маточные зв’язки і серозний покрив прямий кишки.

Стадия IV: залучення в патологічний процес слизової оболонки пряма кишка із заснуванням спаечного процесу у області придатків матки, облитерирующего маточно-прямокишечное пространство.

Эндометриоз ретроцервикальной клітковини (инфильтративная форма) дуже рідко зустрічається як самостійна локалізація, зазвичай поєднуючись із эндометриозом очеревини малого таза, яєчників чи аденомиозом, найчастіше залучаючи у процес кишечник і сечові пути.

Очевидно, що накопичення нових відомостей про етіології і патогенезі эндометриоза, клінічних, структурних, функціональних, імунологічних, біологічних, генетичних варіантах цього захворювання дозволить запропонувати нові классификации.

Основные теорії розвитку эндометриоза

Многообразие локалізацій эндометриоза зумовило велика кількість гіпотез про його походження. Багато концепцій намагаються пояснити з різних позицій виникнення і цього захворювання. Основні утверждения:

— походження патологічного субстрату з ендометрію (имплантационная, лимфогенная, гематогенная, ятрогенная диссеминация);

— метаплазия епітелію (очеревина);

— порушення ембріогенезу з аномальними остатками;

— порушення гормонального гомеостаза;

— зміна імунного равновесия;

— особливості міжклітинного взаимодействия.

Многочисленные експериментальні і клінічні роботи доводять і підтверджує те чи інше становище у залежність від погляду автора. Разом про те більшість дослідників схильні погодитися, що ендометріоз — хвороба з рецидивирующим течением.

Имплантационная (транслокационная) теорія розвитку эндометриоза Наибольшее поширення отримала имплантационная теорія виникнення эндометриоза, вперше запропонована J. F. Sampson в 1921 р. Автор припустив, що формування осередків эндометриоза відбувається внаслідок ретроградного заброса в черевну порожнину життєздатних клітин ендометрію, отторгнувшихся під час менструації, та перспективи подальшої їх імплантації на очеревину і оцінили оточуючі органи (при умови прохідності маткових труб).

Соответственно замет частинок ендометрію різними шляхами в порожнину малого таза вважається критичним моментом розвитку эндометриоза. Однією з очевидних варіантів такого заносу є хірургічні маніпуляції, включаючи діагностичні вишкрібання, акушерські і гінекологічні операції, пов’язані з розтином порожнини матки і хірургічної травмою слизової оболонки матки. Ятрогенный момент розвитку захворювання досить доведено ретроспективним аналізом етіології эндометриоза в жінок, яким проводилися ті чи інші операции.

Значительный інтерес представляє можливість метастазування эндометриоза по кровоносним і лімфатичним судинах. Такий тип диссеминации частинок ендометрію вважають однієї з найважливіших причин виникнення відомих варіантів экстрагенитального эндометриоза, як-от ендометріоз легких, шкіри, м’язів. Поширення життєздатних клітин ендометрію по лімфатичним шляхах — нерідкісне явище, про ніж свідчить досить часте виявлення значних осередків эндометриоза в просвіті лімфатичних судин і вузлах.

Метапластическая теорія походження эндометриоза Эта теорія відбиває найбільш спірний питання на патогенезі захворювання і запропонована М.М. Івановим (1897), R. Meyer (1903).

Сторонники даної теорії вважають, що ембріональні клітинні елементи, асположенные між зрілими клітинами серозного покриву малого таза, можуть трансформуватися на епітелій маточно-трубного типу. Інакше кажучи, осередки эндометриоза можуть виникати з мультипотентных клітин мезотелия очеревини. У виникненні эндометриоза важливе значення має так званий мюллерів потенціал мезотелия, який із поняттям про «вторинної мюллеровой системі», запропонованим Lauchlan. Автор застосував цього поняття для позначення епітеліальних змін мюллерова типу (включаючи эндометриоидные поразки) поза похідних мюллеровой системи, метапластических процесів і доброякісних пролифераций (епітелію і мезенхіми), які можна спостерігати лежить на поверхні яєчників чи безпосередньо під сумнів їхню поверхнею, в брюшине малого таза, сальнике, заочеревинних лімфатичних вузлах та інших органах.

Мюллеров потенціал мезотелия малого таза і прилежащей строми пов’язують із їхнім близьким ставленням в ембріональному періоді до мюллеровой системі, що утворюється шляхом инвагинации первинного целома. Внутризародышевая частина первинного целома, його похідні (плевра, перикард, очеревина, поверховий епітелій яєчника) і мюллерова система (маткові труби, їло і шийка матки) мають близьке ембріональне походження. Тканини, які утворюються з целомического епітелію і прилежащей мезенхіми («вторинна мюллерова система»), здатні диференціюватися в епітелій і строму мюллерова типа.

Данная точка зору про походження эндометриоза не отримала широке пошанування, оскільки немає суворих наукових доказательств.

Дизонтогенетическая (ембріональна) теорія виникнення эндометриоза Эмбриональная теорія походження эндометриоза передбачає його розвитку із залишків мюллеровых проток і первинної нирки. Це було розроблено ще кінці ХІХ століття, його продовжують визнавати деякі сучасники. У подтвержение дизонтогенетической гіпотези дослідники наводять випадки поєднання эндометриоза з уродженими аномаліями статевої системи, желудочнокишкового тракта.

Гормональные порушення і эндометриоз Данные літератури свідчить про залежності розвитку эндометриоидных структур від гормонального статусу, порушення забезпечення і співвідношення стероидных гормонів. Для виникнення эндометриоза насамперед мають значення особливості діяльності гипоталамо — гипофизарно — яичниковой системы.

У хворих эндометриозом виникають хаотичні пікові викиди фолликулостимурующего (ФСГ) і лютеинизирующего (ЛГ) гормонів, спостерігається зниження базального рівня прогестерону, в багатьох виявлено гиперпролактинемия і порушення андрогенної функції кори надпочечников.

В ряді робіт зазначено, що синдром неовулировавшего фолликула (ЛЮФ — синдром) сприяє виникненню эндометриоза. То в жінок із цим синдромом концентрації 17-в-эстрадиола і прогестерону в перитонеальной рідини після овуляції були значно нижчі від, ніж в здорових. У той самий час іншу роботу свідчить про протилежні гормональні коливання при ЛЮФ — синдромі. Високий рівень прогестерону у перші дні менструації розглядають як головний чинник, сприяє виживання життєздатних клітин ендометрію, що підтверджують експериментальні дані, отримані на кастрованих животных.

Так чи інакше, в хворих генитальным эндометриозом відзначають високу частоту ЛЮФ — синдрому при збереженні зовнішніх параметрів овуляторного менструального циклу (двухфазная базальна температура, достатній рівень прогестерону у середині лютеиновой фази, секреторні зміни эндометрия).

Опосредованную роль розвитку эндометриоидных осередків відводять дисфункції щитовидної залози. Відхилення від фізіологічної секреції тиреоидных гормонів, є модуляторами естрогенів на клітинному рівні, можуть сприяти прогресуванню порушень гисто — і органогенезу гормоночувствительных стрктур та формування эндометриоза.

При обстеженні хворих эндометриозом виявлено і локальні морфологічні зміни яєчників, особливо в поразку самих яєчників. Показано, що не зон эндометриоидного поразки яєчники мають ознаки дегенерації яйцеклітин, кистозной і фіброзної атрезии фолікулів, текаматоза строми, фолликулярные кісти. Деякі автори вважають, що це пов’язано з впливом на яєчники токсичних агентів воспалания, наприклад простагландинів, зміст яких при эндометриозе возрастает.

Однако слід відзначити, що дисфункція системи гіпоталамус — гіпофіз — яєчники, як та інші порушення, неспроможна вважатися неодмінним супутником эндометриоза і часто не визначається в багатьох больных.

Иммунологическая теорія походження эндометриоза Нарушение імунного гомеостазу при эндометриозе припустили M. Jonesco і З. Popesco в 1975 р. Автори вважали, що різні клітини ендометрію, потрапляючи до крові інші органи, є аутоантигены. Проліферація эндометриоидных клітин на інших тканинах можлива внаслідок підвищити рівень естрогенних гормонів, які стимулюють секрецію кортикостероїдів. В своє чергу, будучи депрессантами, придушують місцевий клітинний і гуморальний імунітет, цим забезпечуючи сприятливі умови для інвазії та розвитку життєздатних клітин эндометрия.

Дальнейшие дослідження дозволили знайти антиэндометриальные аутоантитела в хворих эндометриозом. То існували виявлено IgGі IgAантитіла до яичниковой і эндометриальной тканинам, які визначали в сироватці крові, в в секрети піхви і шийки матки.

При вивченні імунного статусу хворих эндометриозом виявлено кореляція між частотою виявлення антитіл і стадією поширення эндометриоза. Численні дослідження достовірно доводять, що ендометріоз розвивається і натомість порушеного імунного рівноваги, саме Т — клітинного імунодефіциту, гноблення функції Т — супрессоров, активації гіперчутливості уповільненої типу, зниження активності Т — лімфоцитів за одночасної активації У — лимфоцитарной системи та зниженні функції природних кілерів (NK).

При эндометриозе також виявлено вроджене зниження функції імунної системи — NK-клеток. Природна цитотоксичность лімфоцитів виявлено порівняно недавно, наприкінці 70 -x років, але дуже скоро прояснилася величезна важливість цієї реакції підтримки фізіологічного гомеостазу. NK — клітини — эффекторы природною цитотоксичности — виконують у організмі функцію першої оборони системі імунного нагляду. Вони беруть безпосередню в елімінації трансформованих і пухлинних, вирусинфицированных, змінених іншими агентами клеток.

Подобная провідна роль NKклітин точно зазначає, що став саме дефіцит активності цих клітин може імплантацію та розвитку заносимых в черевну порожнину частинок ендометрію. Натомість розвиток осередків эндометриоза підвищує вироблення иммуносупрессивных агентів, які визначають подальше зниження активності NK — клітин, погіршення імунного контролю та прогресування эндометриоза.

Таким чином, в хворих з эндометриоидными ураженнями спостерігаються загальні ознаки імунодефіциту і аутоиммунизации, що призводять до послаблення імунного контролю, які створюють умови для імплантації та розвитку функціональних осередків ендометрію поза ними нормальної локализации.

Особенности міжклітинних взаємодій при эндометриозе

Исследователи продовжують пошук причин імплантації й подальшого розвитку елементів ендометрію в тканинах малого таза.

Хотя ретроградне надходження менструальної крові, мабуть, є звичне явище, ендометріоз розвивається в усіх своїх жінок. У одних спостереженнях поширеність эндометриоидных поразок мінімальна та інформаційний процес може залишатися бессимптомным, за іншими ендометріоз поширюється у всій порожнини малого таза причиною різних скарг. Понад те, часом эндометриоза можливо самозагоювання, а інших випадках болезньь завзято рецидивирует, попри інтенсивну терапію. Ряд авторів вважають, що випадки «слабкого» эндометриоза годі було вважати хворобою, що вимагає спеціального лікування. На думку, це фізіологічне явище, що з регулярним ретроградним забросом менструальної крові. Проте чи зрозуміло, що є кордоном між цим станом і эндометриозом як болезнью.

Эти проблеми, у нині перебувають у центрі вивчення. Вочевидь, що, крім ознак імунодефіциту і аутоиммунизации, існують вже інакші чинники (можливо, їх сукупність), що визначають сприйняття частинок ендометрію зі боку очеревини малого таза, що створює умови для імплантації цих частинок, замість впізнати їх як чужорідні і сприяти його їх уничтожению.

В останні роки отримані достатні дані, що підтверджують провідної ролі генетичних чинників у виникненні эндометриоза, і навіть уточнюючі значення дисфункції імунній й репродуктивної систем у розвитку цієї патологии.

На підставі генеалогічного аналізу та визначення генетико-биохимических маркерів виявлено такі закономерности:

— у розвитку эндометриоза істотну роль грають генетичні факторы;

— є достовірна зв’язок між певними генетичними чинниками і анатомічної локалізацією эндометриоидных поражений;

— з урахуванням експресії біохімічних генетичних маркерів можна встановити наявність чи відсутність схильності до эндометриозу або вже розвиненому заболеванию.

Соответственно при эндометриозе порушення функцій клітин пов’язані з експресією дефектних генів внаслідок мутації. Спостережувані сімейні випадки захворювання свідчить про можливість у патогенезі эндометриоза складних генетичних дефектів, може бути що стосуються кількох генів. Мабуть, чи кілька дефектів генів визначають схильність до розвитку эндометриоза. Може виявитися достатньо тільки самої схильності, і може знадобитися та співчуття чинників зовнішньої среды.

Значительного уваги заслуговують дослідження, що вказують на генетичну детермінованість имунных порушень, ініціюючих розвиток эндометриоза.

Расстройства клітинного і гуморального імунітету при эндометриозе визначено з антигенами HLA.

Можно думати, що ендометріоз спадково детермінований генами, асоційованими з певними антигенами системи HLA, саме НА, А10, В5, В27.

Разумеется, лише первинним генетично детермінованим імунним дефектом неможливо пояснити усього розмаїття клинико-морфологических проявів эндометриоза. Важить і характеру локальних порушень тканинного гомеостазу у області малого таза. Ці процеси привертають увагу дослідників, а аналіз результатів постійно розширює знання про механізми контролю тканинної проліферації, вопалительных і дистрофічних реакций.

Значительное місце відводять макрофагам, безпосередньо реагує на присутність чужорідних елементів. Макрофаги «переміщають» еритроцити, пошкоджені тканинні фрагменти і, можливо, эндометриальные клітини, які входять у черевну полость.

Установлено, що з эндометриозе загальна кількість і активність брюшинных макрофагів возрастают.

Отмечена залежність між вагою течії эндометриоза і макрофагальной реакцією перитонеальной рідини, і навіть доведено підвищення змісту макрофагів в осередках эндометриоза.

На сучасному етапі цікавить концепція, висунута W.P. Damowski і співавт. (1988), у майбутньому кілька видозмінена R.W. Shaw (1993):

— ретроградне переміщення эндометриоидных фрагментів при менструації буває в всіх женщин;

— відторгнення чи імплантація цих фрагментів залежить від функції імунної системы;

— ендометріоз відбиває недостатність імунної системи, яка передається по наследству;

— імунна недостатність може бути як якісної, і кількісної, що призводить до эндометриозу;

— вироблення аутоантитіл — це реакція на эктопический эндометрий і оцінюється він своє чергу може сприяти безпліддя при эндометриозе.

Данная гіпотеза по суті представляє комбінацію имплантационной і імунологічних теорій. Ця концепція стверджує, що эндометриоидные фрагменти переміщаються через маткові труби в усіх жінок. У черевної порожнини вони перерозподіляються імунної системою, представленої переважно перитонеальными макрофагами. Ендометріоз може розвиватися тоді, коли брюшинная розподільча система переповнюється через зростаючого ретроградного переміщення эндометриоидных елементів. Ендометріоз і його тоді, коли брюшинная розподільча система має дефект чи недосконала. Эктопическая эндометриальная проліферація закінчується освітою аутоантител.

Показано, що, крім фагоцитарної діяльності, брюшинные макрофаги регулюють місцеві процеси, які стосуються репродукції, шляхом звільнення простагландинів, гидролитических ферментів, протеаз, цитокінів, акторов зростання, ініціюючих тканинні повреждения.

В останні роки значну увагу приділялося вивченню ролі простагландинів при эндометриозе. Потенційними джерелами вироблення простагландинів в черевної порожнини є очеревина і макрофаги. З іншого боку, відбувається пасивна дифузія простагландинів з органів, асположенных в черевної порожнини, і звільнення яєчниками під час розриву фолликула при овуляції. У результаті встановлено чимале значення простагландинів в патогенезі эндометриоза.

Повышение концентрації простагландинів в плазмі крові жінки схиляє формуванню захворювання, впливаючи на цитопролиферативную активність і диференціацію клітин эндометриоидной тканини. Простагландины, можливо, стимулюють зростання ендометрію, маніфестують основні клінічні симптоми — дисменорею і бесплодие.

Простагландины і иммунокомплексы представляють єдині фізіологічні регулятори міжклітинної взаємодії. Іншими чинниками, визначальними долю эктопической тканини ендометрію, є цитокины і психологічні чинники роста.

Помимо клітин імунної системи, інші клітини здатні секретировать подібні сигнальні молекули, котрі почали називати цитокинами. Цитокины — це пептиды-медиаторы, які б взаємодії клітин. Накопичено певний матеріал про роль цитокінів, які забезпечують сприятливі умови на впровадження та розвитку життєздатних елементів ендометрію. Біологічний потенціал цитокінів полягає в регуляції взаємодії макрофагів із елементами тканин, ормировании осередків запалення і иммуномодуляции. Власне цитокины — універсальні регулятори процесів запалення. Відомо, що різні клітинні популяції здатні секретировать однакові цитокины. Макрофаги, В-клетки і пояснюються деякі субпопуляции Т-лімфоцитів продукують схожий набір цитокінів. Вочевидь, активація певної групи клітин призводить до синтезу набору цитокінів і індукції що з ними функций.

При эндометриозе в перитонеальной рідини збільшується концентрація таких цитокінів, як интерлейкин-1, интерлейкин-6, основними продуцентами яких є макрофаги. Відзначено кореляція рівня интерлейкина-1 і стадії поширення эндометриоза. Цитокины, що нагромаджуватимуться під час локальної активації макрофагів, замикають ланцюг зворотний зв’язок, що забезпечує залучення у процес нових медіаторів. З іншого боку, вважають, що интерлейкин-1 має низку властивостей, які можна пов’язані з эндометриозом. Так, интерлейкин-1 індукує синтез простагландинів, стимулює пролиферацию фібробластів, накопичення колагену й освіту фібриногену, .е. процеси, що можуть сприяти освіті спайок і фиброзу, супутніх эндометриозу. Він також стимулює пролиферацию В-клеток і індукцію освіти аутоантитіл. Встановлено, що з статевими гормонами і цитокинами важливими регуляторами клітинної проліферації і диференціювання є чинники зростання.

Эти чинники продукуються неспеціалізованими клітинами, присутніми переважають у всіх тканинах, і надають ендокринна, паракринное, аутокринное і интракринное дію. Особливої інтересу з погляду патогенезу эндометриоза заслуговує одне із способів дії чинників зростання, який отримав назву интракринного взаємодії. Чинники зростання у своїй не секретируются і потребують поверхневих рецепторах, опосредующих їх активність. Вони залишаються всередині клітини, і діють безпосередньо як внутрішньоклітинні посередники, егулируя клітинні функції. Розрізняють эптдермальный, омбоцитарный, инсулиноподобные інші чинники роста.

Высвобождение чинників зростання доповнює ефект інших діючих агентів, сприяючи не лише проліферації, а й дистрофическим змін у тканинах. Процесу накопичення чинників розвитку і цитокінів сприяє те, що також виробляються в атакуемых макрофагами клітинах тканин, насамперед у епітеліальних клітинах, ибробластах і др.

При эндометриозе в перитонеальной рідини було виявлено підвищена експресія чинника некрозу пухлин, а (ФНО-а). Оцінюється значення эпидермального чинника зростання процесі проліферації клітин ендометрію як можливого активатора пролиферативных особливостей фібробластів і епітеліальних клеток.

Интересно відзначити, що з моделюванні эндометриоза експериментально його розвитку тісно пов’язані з накопиченням у кістковій тканині гетеротопий эпидермального чинника зростання, инсулиноподобного чинника розвитку і ФНО-а. Одночасно ці чинники зростання впливають в розвитку спайок. Це є досить важливим розуміння патомеханизмов эндометриоза, аспространение якого був із пролиферацией елементів гетеротопий, азрастанием сполучної ткани.

Таким чином, можна припустити, що різні клітини эндометриоидных осередків беруть безпосередню у процесах проліферації й подальшого поширення патологічного процесса.

Помимо чинників зростання, клітинна проліферація контролюється також протоонкогенами, оскільки перетворення на клітинні онкогены і журналістам зміну їх экспресии чи активації, викликане мутаціями, транслокациями і амплификацией, приводять до зміни клітинного зростання. Ці молекули міжклітинної взаємодії розглядають в ролі одних з перспективних тканинних маркерів пролиферативной активності у широкий спектр різних патологічних процесів, зокрема і опухолевых.

Клеточные онкогены кодують синтез білків, які називаються онкобелками, чи онкопротеинами. Слід зазначити, що це відомі онкопротеины беруть участь у передачі митогенетических сигналів від клітинної мембрани до ядра до визначених генам клітин. Це означає, більшість чинників розвитку і інших цитокінів в тій чи іншій ступеня можуть взаємодіяти з онкобелками.

Изучая утримання і функціональну активність однієї з онкобелков, передавального ростові сигнали на ДНК — с-myc, відзначили певну закономірність його експресії при эндометриоидных ураженнях. Спалахи аденомиоза, эндометриоидные кісти і эндометриоидный рак яєчників характеризується високої експресією с-myc, яка різко зростає у злоякісної пухлини, які можна використовуватиме їх диференціальної диагностики.

Следовательно, накопичення у клітинах осередків эндометриоза онкобелка с-myc може спричинить посиленому зв’язування чинників зростання, які синтезуються самими эндометриоидными клітинами, що стимулює зростання патологічного освіти з аутокринному механизму.

В геномі клітин виявлено гени, які, навпаки, гальмують пролиферацию клітин та надають антионкогенное дію. Втрата клітиною таких генів може спричинить розвитку раку. Найбільш вивченими антионкогенами є p53 і Rb (retinoblastoma gene). Ген-супрессор p53 було названо молекулою 1995 р. Регуляція пролиферативной активності клітини у вигляді p53 здійснюється викликанням чи невызыванием апоптоза.

Апоптоз — це генетично запрограмированная смерть клітин на живий організм. Порушення апоптозу має значення для канцерогенезу усім стадіях. На стадії ініціації мутовані клітини можуть гинути внаслідок апоптозу, й пухлину не розвивається. На стадіях промоції зростання пухлинних клітин також обмежується апоптозом.

Активация незміненої форми p53 і натомість активності клітинних онкогенів с-myc і З — fos наводить пухлинні клітини до смерті внаслідок апоптозу, що відбувається у пухлини спонтанно і може посилюватися при дії радіації і хімічних препаратов.

Мутации чи інактивації p53 іншими засобами і натомість посилення експресії онкобелков (онкогенів) — с-myc, с-fos, с-bcl, навпаки, закінчуються посиленням проліферації клітин із можливої злоякісної трансформацией.

Сложные взаємодії між онкобелками с-myc, с-fos, с-bcl і антионкогенами p53 і Rb здійснюють рівновагу між пролиферацией і апоптозом.

Сущность процесу апоптозу клітин ось у чому :

— клітини, які мають включитися у програму самоліквідації, экспрессируют гени, що індукують процес апоптозу і продукуються специфічні білки («домени смерти»);

— відбувається активація эндонуклеаз, яка фрагментирует ДНК і ядро ;

— ядро клітини, і сама клітина розпадаються на апоптотические тільця, які оточені мембраною. Вміст клітини не потрапляє у навколишнє простір немає взагалі якась реакція (зокрема запальна) ;

— клітина, піддана апоптозу, відокремлюється від створення низки сусідніх клітин та поглинається макрофагами чи утилізується сусідніми клітинами. Весь процес займає від декількох хвилин до 1 -3 ч.

Ингибиторами апоптозу є сімейство онкогенів bcl-2. Онкогены цього сімейства кодують специфічні білки (ВСL-2). Блокуючи апоптоз, вони сприяють виживання тих клітин, що їх самоуничтожены, але сохранились.

Повышенная експресія генов-ингибиторов апоптозу і індукторів проліферації посилює пролиферативную активність біологічно недоцільних клітин, надає їм підвищену стійкість, надзвичайну виживання, езистентность до самоуничтожению.

К генам, индуцирующим апоптоз, ставляться Fas/Aро1, актор некрозу пухлини (ФНО), природний (дикий) тип р-53, який відновлює ДНК. Р-53 подовжує пресинаптическую фазу (G1). Якщо клітина не встигає цей час пройти репарацію, апоптоз индуцируется та клітинка ліквідується. Інгібіторами апоптозу (крім генів сімейства bcl-2) є підвищена продукція гонадотропных гормонів (ФСГ і ЛГ), їх неупорядочная секреція, накопичення чинників соматичної мутації клітин, старіння організму, порушення метаболізму (оксидантный стрес) і др.

Процесс проліферації діаметрально протилежний апоптозу. Активізують пролиферацию гени Ki-67, які кодують ядерний білок, що у митотическом розподілі клітин, і навіть ген c-myc, егулирующий вступ клітини з фази G1 (пресинтетической) в фазу P. S (синтетическую).

Усиленная експресія гена c-myc зберігає (підвищує) пролиферативную активність клітини, порушуючи (уповільнюючи) клітинну диференціювання. Нерегульована експресія c-myc можуть призвести до онкогенезу.

Механизм апоптозу вироблений у процесі еволюційного розвитку з її появою багатоклітинних організмів і міжклітинної регуляції окремих функцій клітин та глибоко фізіологічний, ак як спрямовано збереження генетично заданої чисельності клітин, стабілізацію кордонів близько стичних тканин (эндометрий-миометрий), недопущення нагромадження й переносу патологічно зміненої ДНК до інших клітини у процесі митотического деления.

Подавление апоптозу призводить до виникнення гиперпластических, пролиферативных і пухлинних заболеваний.

Регуляторами апоптозу, діючими лише на рівні цілісного організму, є гормони. Дія гормонів на клітинному і молекулярному рівні опосередковано цитокинами, интерлейкинами, остовыми чинниками, генами і специфічними онкопротеинами.

Начало энлометриоза пов’язано тільки з наявністю менструального циклу, під час яких клітини ендометрію экспрессируют гени індуктори і інгібітори апоптозу. На протязі фази проліферації і необхідність ранньої секреції апоптоз низький, що є глибокий фізіологічний сенс. У пізню стадію проліферації експресія інгібітору апоптозу (ген-ингибитор bcl-2) максимально знижується, що посилює апоптическую самоліквідацію заражених вірусом, ушкоджених, біологічно недоцільних клітин ендометрію, зокрема з великим пролиферативным потенціалом. Апоптоз, як фізіологічний процес, носить захисний характер.

Изучение ролі апоптозу і проліферації в генезе внутрішнього эндометриоза дозволили зробити такі выводы:

— в осередках эндометриоза і гиперплазированном эндометрии мають місце низький апоптоз і висока пролиферативная активність клеток;

— джерелом ділянок эндометриоза можуть бути клітини гиперплазированного ендометрію. Гистохимические дослідження підтверджують даних про переважання епітелію пролиферирующего типу в осередках эндометриоза і гиперплазированного ендометрію проти незміненим эндометрием у пацієнток з аденомиозом і в здорових женщин;

— незвична виживання клітин эктопического ендометрію обумовлена їх високим пролиферативным потенціалом, і навіть тим, що не були ліквідовані шляхом генетичної програми самознищення як нецелесообразные;

— в патогенезі аденомиоза і гіперплазії ендометрію ж виконує функцію висока експресія генів — інгібіторів апоптозу, саме bcl-2;

— високий пролиферативный потенціал осередків внутрішнього эндометриоза обумовлений інтенсивної експресією індукторів проліферації Ki-67 і c-myc;

— низький апоптоз, високий пролиферативный потенціал, і навіть порушення состношения процесів проліферації і апоптозу, зумовлюють здатність эктопированных клітин гиперплазированного ендометрію до автономного зростанню, у якому знижується залежність від гормональних впливів, ак як клітини переходять на аутоі паракринный механізми регуляции;

— доведено порушення балансу молекулярно-генетичних показників процесів проліферації і апоптозу (абсолютно низький апоптоз та висока пролиферативная активність) в осередках эндометриоза і гиперплазированном эндометрии.

Низкий апоптоз підвищена пролиферативная активність клітин гиперплазированного ендометрію, очевидно, супроводжують процес їх переміщення до інших тканини і органи, тому що в такого клона клітин змінена плазмолемма, що сприяє більш легкої міграції через базальні мембрани і внеклеточный матрикс. Ймовірно, що і метастатический ембол, гиперплазированные эндометриальные клітини мають захисне фибриновое покриття, предохраняющее їхню відмінність від елімінації клітинами імунної системи. Можливо, що защитое покриття знижує кількість гормональних рецепторів в эктопических осередках эндометриоза.

Таким чином, сучасні інформацію про молекулярно-генетичних особливостях різних варіантів эндометриоидных поразок дозволяють розглядати ендометріоз як хронічне захворювання з ознаками автономного зростання гетеротопий, з порушенням біологічну активність клітин ендометрію. Автономний зростання осередків эндометриоза означає відсутність за пролиферацией і дифференцировкой клітин гетеротопий із боку організму жінки. Це значить, що эндометриоидные клітини перебувають у пролиферативном хаосі. Эндометриоидные клітини переходять на итра-, аутоі паракринный механізми регулювання свого зростання, виражену в втрати контактного гальмування та придбанні «безсмертя». Отже, відомо, що осередки эндометриоза стають безпосередніми продуцентами чинників зростання, рецепторів чинників зростання, цитокінів, онкогенів за відсутності експресії гена-супрессора p53, ініціюючи порушення рівноваги органів прокуратури та тканин черевної порожнини, збільшуючи наявний імунодефіцит. Отже, можна припустити формування стійкого зачарованого кола патологічних процесів, сприяють приживлению нових частинок эндометриоидной тканини, поширенню вже наявних эктопий, формуванню глубокоинвазивных і поширених форм эндометриоза.

Морфофункциональные характеристики эндометриоза

Эндометриоз — доброякісний патологічний процес, характеризується розростанням тканини, схожою структурою і функції з эндометрием.

Эндометриоидные гетеротопии мають чіткою здатністю проникати у тканини органів, досягаючи кровоносних і лімфатичних судин, і навіть диссеминировать.

Инфильтрация тканин із наступною деструкцією відбувається внаслідок розростання стромального компонента эндометриоидных гетеротопий. Співвідношення железистого епітелію і строми в осередках эндометриоза різної локалізації неоднаково. Достеменно встановлено, що у гетеротопиях, та розвитку в миометрии (аденомиоз) і ректовагинальной перегородці, переважає стромальный компонент. У той самий час не позначене певною закономірності співвідношення епітеліальної і стромальной складових при эндометриозе яєчників, очеревини, зв’язкового апарату матки.

Гистологическая діагностика эндометриоза полягає в ідентифікації циліндричного епітелію і подэпителиальной строми, мають схожість із подібними состовляющими слизової оболонки матки.

Согласно класифікації J.F. Brosens (1993), виділяють 3 типу гистологической структури эндометриоидных поражений:

— слизуватий (з рідинним вмістом), поданий у вигляді эндометриоидных кіст чи поверхневих поразок яичника;

— перитонеальный, який діагностується мікроскопічно по активним эндометриоидным осередках (червоні, залізисті чи пузырьковидные, що у глиб тканин, чорні, складчасті і регрессирующие — білі, фіброзні), які частіше виявляються в репродуктивному возрасте;

— вузловий — аденома, локалізована між гладкомышечными волокнами і фіброзною тканиною, як правило, выявляемая в связочном апараті матки і ректовагинальной перегородке.

Многие автори пов’язують особливості клінічних проявів захворювання з глибиною проростання эндометриоидных імплантатів в підлягають тканини (миометрий, очеревину, яєчники, параметрий, стінки кишки, сечовий міхур і др.).

Глубоким эндометриозом вважають осередки, инфильтрирующие уражену тканину на глибину 5 мм більш. Глубокоинфильтрирующий ендометріоз діагностують у 20−50% хворих.

P.R. Konincks (1994) виділяє 3 типу глибокого эндометриоза, бо його і эндометриоидные кісти яєчників кінцевої стадією розвитку заболевания:

— тип 1 — конусоподібна форма вогнища эндометриоза, яка порушує анатомії малого таза;

— тип 2 — глибока локалізація вогнища з великим оточуючим спаечным процесом і порушенням анатомії малого таза;

— тип 3 — глибокий ендометріоз з великим поширенням поверхнею брюшины.

Автор зазначив кореляцію зростання частоти виявлення глубокопрорастающего эндометриоза з віком пацієнток (Кonincks P.R., 1994), що підтверджує концепцію прогресування захворювання.

Многочисленные дослідження свідчить про особливості морфологічній структури різних локалізацій эндометриоза:

— вариабельность співвідношень эпителиального компонента і строми осередків эндометриоза;

— невідповідність морфологічній картини ендометрію і эндометриоидных поражений;

— митотическая активність (секреторна активність) эктопий эндометриоза, не коррелирующая з морфологічній характеристикою эндометрия;

— поліморфізм железистого компонента вогнища эндометриоза (висока частота виявлення в эндометриоидных імплантатах в однієї й тієї хворий епітелію, відповідного різним формам менструального цикла);

— розмаїтість васкуляризации строми эндометриоидных гетеротопий.

Состав і кількість строми мають певне значення для циклічних змін епітелію в осередках эндометриоза. Проліферація епітелію неможлива без стромальной складової. Саме строме міститься програма епітеліальної цитодифференцировки і функціональної активності тканин. Чимало строми з величезним переважанням фібробластів і численними судинами сприяє циклічною перебудові железистого епітелію в эндометриоидных гетеротопиях. Спалахи эндометриоза без ознак функціональної активності (сплощений атрофичный епітелій) характеризуються незначним змістом стромального компонента і слабкої васкуляризацией.

Установлено, що чимало эндометриоидные гетеротопии позбавлені достатньої кількості эстрогеновых і прогестероновых рецепторів. Свідчення того є дані, отримані багатьма авторами, про достовірному зниженні змісту естроген-, прогестероні андрогенсвязывающих рецепторів в эндометриоидных ураженнях різної локалізації тоді як эндометрием.

Результаты досліджень активності стероидной рецепції в осередках эндометриоза у леченых і котрі одержували гормональної терапії хворих є ще однією підтвердженням те, що вплив гормонів на клітинні елементи і зумовлено пролиферативным потенціалом і дифференцировкой самої клітини. Відповідно виявлено, що таке середній рівень естрогені прогестеронсвязывающих рецепторів в гетеротопиях різної локалізації мало різниться у леченых і нелеченых хворих эндометриозом, а залежить головним чином локалізації патологічного вогнища. Рівень рецепції досліджених тканин показав зниження рецепторной активності у міру віддалення эндометриоидного вогнища від матки.

Результаты дослідження дозволив встановити очевидну кореляцію гормоночувствительности эндометриоидных осередків і рецепторной активності того органу чи тканини, де їх возникли.

Таким чином, вплив гормонів на клітинні елементи осередків эндометриоза непряме, а опосередковане активацією чинників розвитку і інших речовин паракринной системы.

Данные літератури вказують, що найбільш частим супутнім патологічним процесом при эндометриозе, особливо в аденомиозе, є миома матки. Поєднання аденомиоза з эндометриозом інших статевих органів, переважно яєчників, також поширене явище і діагностується у 25, 2 — 40% больных.

Патологическая трансформація ендометрію діагностується в 31, 8 -35% спостережень разом із внутрішнім эндометриозом. Патологічну трансформація ендометрію характеризується поліпами і натомість незмінною слизової оболонки матки (56%), а також поєднанням поліпів ендометрію з різновидами гіперплазії (44%).

Важно підкреслити, що гиперплазия ендометрію — настільки поширене явище, що й не мати причинно-наслідкового зв’язку з эндометриозом, лише поєднуватися з цією патологией.

Заслуживает певного уваги висока частота гиперпластических процесів в яєчниках при аденомиозе, котрі вдвічі частіше, ніж у эндометрии. Відзначено пряма залежність між частотою гиперпластических процесів в яєчниках і поширенням эндометриоза у судинній стінці матки. У зв’язку з цим рекомендується до початку гормональної терапії зробити лапароскопию з біопсією яєчників і за виявленні вираженої гіперплазії чи пухлинного процесу провести відповідну корекцію лечения.

Вышеизложенное дозволяє досить обгрунтовані положения:

— тривала гормональна терапія може лише тимчасово підвищити якість життя пацієнтки, але неспроможна забезпечити регресію захворювання і навряд може розглядатися як радикальний метод лікування эндометриоза;

— хірургічне лікування набуває особливої значимості, але за ньому необхідно видаляти все імплантати эндометриоза у малих тазу.

Онкологические аспекти эндометриоза

Онкологический аспект эндометриоза залишається однією з значимих і дискусійних. Предмет обговорень становлять досить суперечливі інформацію про частоті злоякісної трансформації эндометриоза. Чимало дослідників свідчить про високу частоту малигнизации эндометриоза — 11−12%. За іншою точки зору, озлокачествление эндометриоза спостерігається дуже рідко. Здатність осередків эндометриоэа піддаватися злоякісної трансформації хто б спростовує. Новоутворення, що йдуть від эндометриоидных осередків, можна розділити на яичниковые і внеяичниковые. Найчастіше зустрічаються (більш як в 75% всіх описаних випадків) яичниковые пухлини, зазвичай, обмежені межами яєчника. Друга за частотою — ректовагинальная локалізація новоутворень эндометриозного походження, потім іде матка, маткові труби, пряма кишка і сечовий міхур.

Онкологические аспекти эндометриоза викликають закономірне запитання: який ризик виникнення карциноми в хворих эндометриозом? Ряд онкогинекологов хто вважає, що хворих эндометриозом необхідно відносити до групи великий ризик по виникненню раку яєчників, ендометрію, молочних залоз. Прибічники концепції «потенційно низького ступеня злоякісності эндометриоза» вважають, що ні слід перебільшувати малигнизацию эндометриоза. Таке висловлювання, мабуть, підтверджує вкрай редкоенаблюдение злоякісного переродження эндометриоза шийки матки, маткових труб, піхви, ретроцервикальной области.

Среди онкологічних аспектів эндометриоза необхідно виділити злоякісну трансформацію эндометриоза яєчників. Важливість позицію у цій питанні обумовлена відповідальністю у виборі методу лікування хворих на початковими стадіями эндометриоза. Оскільки осередки эндометриоза мають високим пролиферативным потенціалом і автономному зростанням, сукупність сучасних даних про патогенезі захворювання дозволяє вважати оперативний метод лікування эндометриоза патогенетически обоснованным.

Наиболее частим злоякісним новотвором эндометриоидного походження є эндометриоидная карцинома, що зустрічається приблизно 70% випадків эндометриоидного раку яєчників й у 66% спостережень внеяичниковой локализации.

Таким чином, у пацієнток з поширеними формами захворювання треба враховувати ризик малигнизации эндометриоза.

Список литературы

1.Адамян Л. В., Куркулів В.І. Эндометриозы. — М.: Медицина, 1998.

2. Баскаків В.П. Клініка і лікування эндометриоза. — Л.: Медицина, 1990.

3. Бурлеев В. А., Лец Н.І. Роль очеревини в патогенезі наружно-генитального эндометриоза // Проблеми репродукції - 2001. — № 1 — С.24−30.

4. Дамиров М. М., Слюсарь М. М., Шабанов А. М., Сюч Н.І., Полетова Т.ЗВ., Бабков К. В., Бойчук В. С. Застосування низкоэнергетического лазерного випромінювання в комплексне лікування хворих аденомиозом // Акушерство і гінекологія — 2003. — № 1 С.34−37.

5. Кондриков Н.І. Концепція метапластического походження эндометриоза: сучасні аспекти // Акушерство і гінекологія — 1999. — № 4 — С. 10 — 13.

6. Кудріна Е.А., Іщенко А.І., Гадаева І.В., Шадыев А. Х., Коган Е. А. Молекулярнобіологічні характеристики зовнішнього генітального эндометриоза // Акушерство і гінекологія — 2000. — № 6 — С. 24 — 27.

7. Кузмичов Л. Н., Леонов Б. В., Смольникова В. Ю., Киндарова Л. Б., Бєляєва А.А. Ендометріоз: етіологія і патогенез, проблема безплідності та сучасні шляхи розв’язання в програмі экстракорпорального запліднення // Акушерство і гінекологія — 2001. — № 2 — С.8−11.

8. Посисеева Л. В., Назарова А. О., Шарабанова І.Ю., Палкин О. Л., Назаров С. Б. Ендометріоз: клинико-экспериментальные зіставлення // Проблеми репродукції - 2001. — № 4 — С. 27 — 31.

9. Сидорова І.С., Коган Е. А., Зайратьянц О. В., Унанян О. Л., Ліваків С. А. Новий погляд на природу эндометриоза (аденомиоза)// Акушерство і гінекологія — 2002. — № 3 — С.32−38.

10. Сотникова Н. Ю., Анциферова Ю. С., Посисеева Л. В., Соловйова Т. А., Букіна Е. А. Фенотипический профіль лимфоидных клітин на системному і локальному рівні у жінок із внутрішнім эндометриозом. // Aкушерство і гінекологія — 2001. — № 2 — С. 28 — 32.

11. Филонова Л. В., Александрова М. М., Брусницина В. Ю., Чистякова Г. Н., Мазурів А.Д. Спосіб доклінічної діагностики генітального эндометриоза // Російський вісник акушера-гінеколога. — 2003. — № 1 — С. 69 — 72.

Список литературы

Для підготовки даної праці були використані матеріали із сайту internet.