Місце ноотропів у геронтопсіхіатрії

Место ноотропов в геронтопсихиатрии.

Согласно визначенню З. Giurgea, до групи ноотропов ставляться кошти, вибірково активуючі процеси навчання дітей і пам’яті, що б ефективність межполушарного взаємодії і резистентність до впливу речовин, викликають амнезію. З іншого боку, ноотропил (М) підвищує стійкість мозку до впливу кола ушкоджує чинників. Нині ці особливості клінічного дії розглядаються як основних компоненти ноотропного і позначаються як антиамнестический (мнемотропный) і церебропротективный. Зазначені властивості привернули увагу геронтопсихиатров до М відразу після впровадження в клінічну практику, що пов’язані з особливостями психічної патології на старості. По-перше, порушення интеллектуально-мнестических функцій є з найчастіших проявів психічного старіння і позичають центральне місце у клінічної картині деменций пізнього віку. По-друге, патогенез як органічних, і функціональних захворювань у старості складний. Взаємодія власне процесів старіння, супутніх йому чинників ризику (соматогенный, психогенний, цереброорганический) і патогенетических механізмів розвитку захворювань є одним із найважливіших проблем геронтопсихиатрии і джерелом багатьох специфічних для пізнього віку дифференциально-диагностических і терапевтичних труднощів. У спрощеному вигляді ці взаємовідносини представлені у схемою М. Lehmann, який запропонував модель геронтопсихиатрического циклу, основними ланками якого є вікові порушення мозкового метаболізму, зниження кровотоку з ішемії мозку і його зовнішні стресові впливу. Поява ноотропов, спроможних впливати попри всі ланки, відкривало нові можливості терапії психічних захворювань у старості. Подальші дослідження дозволили уточнити механізми дії М і нові важливі геронтопсихиатрии властивості зазначеного препарату. Геропротективное действие На цей час накопичені дані, що дають здатність М відновлювати низку важливих біохімічних і функціональних змін — у клітинах старіючого мозку, що дозволяє говорити про його геропротективном дії. Провідне значення у механізмі дії М відводиться її спроможність відновлювати плинність нейрональных мембран. У середовищі сучасних теоріях старіння зміна клітинних мембран (зокрема, їх ліпідного складу) сприймається як один з найважливіших механізмів. Було показано, що М змінює обмін фосфоліпідів і відновлює плинність клітинних мембран. Передбачається, саме цей механізм є основою впливу М на функціональну активність нейрональных рецепторів, зокрема що у механізмах пам’яті. У процесі фізіологічного старіння зменшується щільність і знижується функціональна пластичність нейрорецепторов. Виявлено, що М надає широке модулирующее дію на нейротрансмиссию переважно на постсинаптическом й у меншою мірою на пресинаптическом рівні, збільшуючи зворотний захоплення та обмін нейротрансмітерів. Експериментальні засвідчили, що М відновлює кількість і нормалізує функціональне стан що у механізмах пам’яті М-холинергических і N-метил-D-аспартатчувствительных рецепторів, і навіть, хоча у меншою мірою, підвищує ефективність допаминергической, серотонинергической і норадренергической нейротрансмиссии. Інше важливе механізм дії М, з яким пов’язують його нейропротективный ефект — стимулюючий впливом геть енергетичний метаболізм і процеси біосинтезу у клітині. Основні метаболічні процеси в старіючому організмі протікають менш інтенсивно, ніж у попередні вікові періоди. М як і умовах фізіологічного старіння, і за наявності додаткових патогенних чинників (гіпоксія, ішемія, інтоксикація та інших.) посилює обмін АТФ, активує аденилаткиназу, що дозволяє здійснювати анаеробний метаболізм глюкози без освіти лактату та розвитку ацидозу. Він перешкоджає освіті вільних радикалів, що беруть участь як і процесах фізіологічного старіння, і у патогенезі багатьох психічних захворювань. Інша особливість нейрометаболического дії М — посилення біосинтезу РНК і білків з допомогою підтримки активності полирибосомального апарату. Важливе значення під час використання М на старості має його цереброваскулярное дію позитивне впливом геть процеси мікроциркуляції (зменшення агрегації тромбоцитів, збільшення деформируемости еритроцитів, зниження адгезії еритроцитів до ендотелію і в’язкості крові, зняття спазму судин без вазодилатации). Отже, внаслідок експериментальних досліджень було досягнуто істотного прогресу у сенсі механізмів дії ноотропілу, що було цінної теоретичної базою щодо його клінічного вивчення у старості. Показания до назначению Вплив до цілого ряду неспецифічних механізмів, що беруть участь як і процесах нормального старіння, і у патогенезі психічних захворювань у пізньому віці, визначає широкий, спектр показань до призначенню ноотропілу на старості: 1) психоорганические синдроми, зокрема й специфічні для старості вікові порушення пам’яті і деменції пізнього віку; 2) комплексна терапія функціональних психозів, реактивних і невротичних станів, патогенез що у цьому віковому періоді ускладнюється як власне віковими змінами, і супутніми старіння чинниками, що у деяких випадках то, можливо причиною резистентності до звичайних методам терапії; 3) лікування та попередження ускладнень психофармакотерапии. Результати клинико-эпидемиологического дослідження, проведеного на відділі геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН, показали, що М є однією з часто що використовуються у геронтопсихиатрической клініці психотропних препаратів. Протягом 2 років було обстежено все хворі, що надійшли у відділення люди, отримавши чи кілька курсів психотропною терапії. Методика дослідження було описана раніше. Було обстежено 566 хворих, отримали 1046 курсів психофармакотерапии. М застосовувався у 35% всіх курсів психотропною терапії, і обіймав третє місце за частотою використання після реладорма і реланиума. У цьому М використовувався приблизно однаково часто в різних нозологічних формах психічної патології на старості. Эффективность в пізньому віці (відкриті исследования) Серед відкритих клінічних досліджень особливий інтерес представляє серія робіт, проведених великих (від 3000 до 11 500 хворих) вибірках. Були обстежені хворі у широкому віковому діапазоні (від инволюционного періоду до глибокій старості), які спостерігалися лікарі загальної практики і геріатрів зі скаргами різноманітні психопатологічні і неврологічні симптоми, пов’язані з процесами старіння і наростаючою церебрально-сосудистой недостатністю: порушення пам’яті, уваги і інтелектуальних функцій, не що сягають ступеня клінічно вираженої деменції, симптоми недостатності церебрального кровообігу (запаморочення, головний біль, галасу голові й ін.), астенические розлади, депресивні реакції, труднощі адаптації. М призначали хворим в добової дозі 2,4 — 3 р протягом 1 — 6 міс. Для визначення його ефективності використовували глобальну оцінку лікаря, і пацієнта, короткі опитувальники і шкали интеллектуально-мнестических функцій, настрої і активності. Аналізували ефективність М у спільній групі з онкозахворюваннями та окремих подвыборках: старечого віку, з церебрально-сосудистой недостатністю, порушенням интеллектуально-мнестических функцій. М виявився ефективним у різних вибірках у 60 — 88% хворих за остаточною оцінкою лікаря, і у 60 — 70% відповідно до самоотчету пацієнтів. Поліпшення интеллектуально-мнестических функцій було зареєстровано у 62 — 67% пацієнтів, а дослідженні з допомогою коротких тестів оцінку пам’яті - у 84 — 88%. Астенические розлади редуцировались у 63 — 66% хворих, цереброваскулярні симптоми — у 50 — 70% хворих, депресивні розлади, і порушення адаптації - у 25 — 60%. Отже, показано високою ефективністю М при широке коло розладів прикордонного рівня, притаманних пізнього віку. Перевагою цих досліджень і те, що вказують охопити дуже багато з онкозахворюваннями та проводять у звичайних клінічних умовах без тих обмежень, які неминучі у кризовій ситуації планованого клінічного експерименту. Їх основною вадою є чітких діагностичних критеріїв у доборі з онкозахворюваннями та досить схематичная оцінка ефективності. Эффективность на старості (подвійні сліпі исследования) Ефективність М вивчалася при двох формах патології: порушеннях пам’яті, що з віком, і деменциях пізнього віку. 1. Нарушения пам’яті, пов’язані з возрастом Порушення пам’яті, пов’язані із віком, є поки що недостатньо чітко окреслену діагностичну категорію. У DSM-IV когнітивні порушення, пов’язані із віком (780.9), включають стану погіршення пам’яті, уваги та інтелектуальних функцій, є наслідком процесів старіння, які пов’язані зі специфічними психічними чи від неврологічних захворюваннями і котрі виступають поза рамки показників норми для даного вікового періоду і під час таки тестових завдань. У 4 дослідженнях вивчалася ефективність М при станах, загалом відповідних даним критеріям. Оцінка стану проводилася з допомогою батареї психометричних тестів і коротких клінічних шкал. Результати цих досліджень однозначно свідчить про перевагу М проти плацебо під час лікування даної форми психічної патології. У дослідженні J. Poitrenaud і співавт. за всі тестів виявлено тенденція до вищим показниками під час лікування М проти плацебо. З використанням факторного аналізу виявлено достовірні відмінності між М і плацебо з чинників — «вербальна пам’ять» (р < 0,03) і «концентрація уваги» (р < 0,04). L. Israel і співавт. провели порівняльне вивчення М в середньої (2,4 р на добу) і високої (4,8 р на добу) дозі і плацебо, призначуваних в комбінації зі спеціальним програмою, спрямованої на тренування пам’яті. Автори зробили 2 виведення. По-перше, М у «високих дозах був найефективнішим: дуже хороша результат спостерігався у 42,5% хворих, лечившихся високими дозами М, у 11% хворих, лечившихся середніми дозами, і лише біля 2% хворих, одержували плацебо. По-друге, найкращий результат було отримано в тих пацієнтів, які мають заняття тренування пам’яті проводили після прийому високих доз М. Отже, М у «високих дозах поліпшило пам’ять та здатність до навчання в літніх хворих. У інших дослідженнях М був у 2 — 4 разу ефективніше плацебо в оцінці з різних тестів. Отже, було доведено ефективність М при порушеннях интеллектуально-мнестических функцій, обумовлених процесами старіння, і визначено його терапевтична доза (3 — 6 р на добу). Разом про те, дослідження М за цієї форми патології нечисленні, що, можливо, пов’язано з методологічними труднощами їх проведення — нерозробленістю діагностичних критеріїв і відсутність загальноприйнятих підходів для оцінювання когнітивних порушень. 2. Деменции пізнього возраста Відомості про ефективності М при деменциях більш суперечливі, особливо у дослідженнях, проведених у 70 — 80-ті роки. Останніми роками виявлено переваги М проти плацебо за цілою низкою тестів як із деменції альцгеймеровского типу, і при судинної деменції, більшість авторів дійдуть наступному висновку: хоча М неспроможна перешкоджати розвитку деменції, він може уповільнювати процес прогресування хвороби. У тривалому (12 міс) дослідженні У. Croisile і співавт. погіршення стану групи хворих, лечившихся М, було достовірно менше проти плацебо. Так було в групі хворих, одержували плацебо, достовірне погіршення спостерігали по 9 тестів з 14-ти, а групі хворих, одержували М, — лише з 1 тесту, причому показники пам’яті на поточні події навіть поліпшилися. Особливо чіткі різницю між М і плацебо спостерігали щодо пам’яті на поточні події та тесту відтворення набору картин (p < 0,001). Аналогічний результат отримано М. Tropper. Ефект М реєструвався після 3 міс лікування та профілактики сягав максимуму після 6 міс лікування. Вищі дози виявилися ефективніше. Поліпшення показників психометричних тестів після 6 міс лікування М зазначено та інших дослідженнях. Результати використання щодо коротких курсів М (3 міс) і менших його доз (2,4 р на добу) виявилися суперечливими: щодо одного дослідженні виявлено тенденція поліпшити виконання психометричних тестів, й інші - не знайдено значимих змін — у стані хворих. У 2 дослідженнях ефективність М вивчали у групах хворих на деменциями як атрофической, і судинної природи. Не знайдено відмінностей ефективності М в групах хворих на хворобою Альцгеймера і мультиинфарктной деменцией. Отже, результати досліджень останніх 10 років тому достатньо переконливо показують позитивний ефект М під час лікування початкових стадій пізніх деменций, зокрема і атрофической природи. Негативні результати деяких досліджень, проведених у 70-ті - першій половині 80-х, у низці випадків може пояснюватися заниженою дозою М, малої тривалістю дослідження, недостатньо повної оцінкою интеллектуально-мнестических порушень сну і їх динаміки у процесі терапії. Нині встановлено, що ефективна доза М при даної формі патології незгірш від 4,8 — 6 р на добу, а деяких випадках вище, а тривалість використання — щонайменше 6 — 12 міс. Эффективность в комплексної терапії функціональних захворювань пізнього возраста Центральне в цій групі захворювань у старості займають депресії. Хоча багато публікаціях відзначається позитивне дію М на настрій та інші прояви пізніх депресій, проте дослідження, спеціально присвячені вивченню цього питання, поодинокі. Т. Tashev і співавт. провели вивчення ефективності М в хворих з инволюционной депресією. М в дозі 2,4 р на добу призначався 40 хворим, лечившимся звичайними антидепресантами. Контрольну групу склали 34 хворих, одержували ізольовану терапію антидепресантами. Кількість респондеров в 1-ї групі хворих було достовірно вище, ніж у 2-ї (52,5% і 29,4% відповідно, p < 0,05). А. Borromei і співавт. вивчили ефективність комбінованої терапії вилоксазином і М під час лікування инволюционных депресій. Протягом 3 міс 33 хворих отримували високі дози препаратів (вилоксазин 200 мг на добу, М 9 р на добу), та був — підтримують (100 мг за добу 3 р на добу відповідно). У 75% хворих було досягнуто значне поліпшення, у 50% - стійка ремісія. Оскільки була відсутня група порівняння, важко розмежувати ефекти антидепресанта і М. Проте цікаві даних про можливість застосування надвисоких доз М в комплексної терапії затяжних депресій пізнього віку. Эффективность під час лікування та профілактики ускладнень психофармакотерапии в старости Лікування й попередження ускладнень психофармакотерапии надзвичайно важлива для геронтопсихиатрии сферу застосування М. Як показав клинико-эпидемиологическое дослідження, зі збільшенням віку хворих достовірно зростає частота ускладнень психофармакотерапии, їх тяжкість, кількість ускладнень, розвинених у процесі одного курсу терапії, і кількість курсів терапії, у яких спостерігаються лікарські ускладнення. Інакше кажучи, в хворих, досягли як, ускладнення психотропних препаратів розвиваються частіше, вони важче, виникають, зазвичай, не ізольовано, а комплексі друг з одним. Разом про те дослідження, присвячені вивченню використання М під час лікування ускладнень психофармакотерапии на старості, немає. Ряд клінічних спостережень свідчить про ефективність при экстрапирамидных ускладненнях нейролептической терапії, в тому однині і пізньої дискінезії. Цікаві дані про ефективність М під час лікування деяких ускладнень із боку психіки (сплутаність, тривога, безсоння, запаморочення та інших.), та розвитку при хіміотерапії туберкульозу і онкологічних захворювань. Результати згадуваного клинико-эпидемиологического дослідження, проведеного на відділенні геронтопсихиатрии, підтверджують профілактичний ефект ноотропілу щодо ускладнень психофармакотерапии в пізньому віці. Було проведено ретроспективний аналіз частоти розвитку ускладнень психотропних препаратів у двох групах хворих — 1-ша група отримувала психотропні препарати разом із М, 2-га — без М. Слід сказати, що М відповідно до показаннями, зазвичай, призначався хворим або з наявністю у клінічній картині психоорганических розладів, або зі схильністю за даними анамнезу до ускладнень. Інакше кажучи, хворі, отримували М, можна розглядати як група ризику щодо можливого розвитку ускладнень. Середня доза М переважають у всіх вікових групах становить близько 1,5 р на добу. Частота розвитку ускладнень групи хворих як, одержували комбіновану терапію психотропними препаратами і М, була достовірно нижче проти хворими, не получавшими М. Серед опитаної хворих старше 70 років виявлено аналогічна тенденція. Отже, М був максимально виражений групи хворих як, що, можливо, пояснюється особливостями його механізму дії. Заключение Клінічні дослідження останніх років переконливо показали ефективність М при порушеннях пам’яті, що з процесами старіння й цереброваскулярної недостатністю, і навіть його позитивний ефект при деменциях пізнього віку. Було уточнено терапевтичні дози і продовжити терміни застосування М. Разом про те, багато запитань його застосування на старості залишаються неизученными. Ні даних про клінічних предикторах ефективності М як із органічних, і функціональних розладах. Не можна вважати остаточно вирішеним питання про ефективність М при пізніх депресіях, оскільки в цій області поодинокі, а багато питань клінічні аспекти (порівняльна ефективність в різних типах депресій, зокрема вторинних, різні періоди пізнього віку і її ін.) мало розглядалися. Нарешті, не вивчатимуться питання використання М під час лікування побічних явищ і ускладнень психофармакотерапии, навіть такі важливі аспекти, як показання для її призначенню в різних типах ускладнень і діапазон терапевтичних доз. Всі ці питання потребують подальшого изучения.

Статья М. П. Андрусенкова Відділ геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН, Москва «Місце ноотропов в геронтопсихиатрии «.