Лечение артеріальною гіпертонії: антагоністи кальцію

Лечение артеріальною гіпертонії: антагоністи кальция

Профессор Ю.Б. Бєлоусов, Російський державний медичний університет, Москва.

Антагонисты кальцію (АК), чи блокатори повільних каналів, ставляться до найчастіше що використовуються класам кардиоваскулярных коштів. Ця група ліків застосовується при артеріальною гіпертонії (АГ), різні форми ішемічну хворобу серця (ІХС), аритмиях та серцевої недостатності.

Механизм дії

Механизм дії АК досить вивчений та детально викладений у роботах вітчизняних і іноземних авторів [1, 2], тож лише коротко нагадаємо, що препарати цієї групи перешкоджають патологічно високому (наприклад, при АГ) трансмембранному току іонів кальцію у клітини гладкою мускулатури судин. Структура деяких представників цієї групи дозволяє йому специфічно зв’язуватися з рецепторами, розташованими на клітинних мембранах і регулюючими функцію кальцієвих каналів (наприклад, амлодипин). Підвищений вміст внутрішньоклітинного кальцію обумовлює схильність до генералізованої вазоконстрикции. Терапевтичне дію АК пояснюється здатністю ингибировать надходження іонів кальцію в клітину через кальцієві каналів навіть у період деполяризации мембран кардіоміоцитів і клітин гладкою мускулатури. Кальцієві канали виявлено в синоатриальных, атриовентрикулярных шляхах, волокнах Пуркинье, миофибриллах міокарда, гладком’язових клітинах судин, кістякових м’язах. АК, враховуючи механізм їх дії, є специфічними коректорами основного патофизиологического механізму гіпертензії - підвищеного загального периферичного опору судин, оскільки вони блокують патологічно зростаючий при гіпертензії трансмембранный струм іонів у клітини гладкою мускулатури судин.

Препараты і дози

Антагонисты кальцію є різні хімічні сполуки. У одну групу входять похідні папаверина (верапамил), іншу, більш численну, групу представляють похідні дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, фелодипин, никардипин, амлодипин, лацидипин тощо.). Дилтиазем належить до похідним бензотиазепина.

Вазодилатирующие властивості найбільше виражені у похідних дигидропиридина.

К АК Iпоколения відносять звичайні таблетки і капсули нифедипина, верапамила і дилтиазема.

К недоліків першої генерації АК ставляться:

• швидке початок дії, що призводить до нейрогуморальної активації;

• коротка тривалість дії й необхідність багаторазового прийому;

• низька тканинна селективність;

• високий рівень пресистемного метаболізму і вариабельная біодоступність;

• великі коливання між максимальними і мінімальними концентраціями на протязі междозового інтервалу;

• висока частота побічні ефекти.

Антагонисты кальцію II покоління представлені лікарськими формами пролонгованої дії нифедипина, верапамила і дилтиазема, і навіть їхній кругозір новими похідними (нимодипин, нисолдипин).

К антагоністам кальцію III покоління відносять амлодипин і лацидипин.

Различия в виразності артериолодилатирующего ефекту пов’язані з ступенем зв’язування з судинної стінкою проти клітинами міокарда, так коефіцієнт селективності сосуды/миокард для верапамила дорівнює 0,92, для дилтиазема — 8,9, нифедипина — 20, амлодипина і нитрендипина — 80, лацидипина — 500.

Антагонисты кальцію ставляться до лікарських засобів, які мають є виражена пряма зв’язок між концентрацією в плазмі крові самого препарату або його активного метаболіту і виразністю вазодилатирующего ефекту. Клінічне значення мають об'єм і швидкість всмоктування препарату, плавність підвищення його концентрації у крові, тривалість збереження терапевтичних концентрацій в крові й наявність достатньої концентрації у крові через 24 год саме його прийому (для пролонгованих форм).

Большинство АК мають низьку біодоступність через високу швидкість «метаболізму першого проходження через печінку». Інакше кажучи, «високий метаболізм першого проходження через печінку» причина низького надходження ліків у системний кровотік, де вона та здійснює свою дію. Виявлено дуже великі межиндивидуальные розбіжності у метаболізмі АК, що ІСД може позначатися в розбіжностях клінічного ефекту. Лише амлодипин має найбільшої биодоступностью (64%) і низької швидкістю «метаболізму першого проходження через печінку».

Обычные таблетки нифедипина, дилтиазема, верапамила і кілька препаратів II покоління у змозі швидко досягати максимальної концентрації у крові з наступним швидким її зниженням, що супроводжується артериолодилатацией з наступної вазоконстрикцией і викидом катехоламінів. У зв’язку з цим їхня варто використовувати тільки до лікування гіпертонічний криз.

Совершенно очевидно, що з тривалого лікування хворих на АГ необхідно використовувати препарати з плавним підвищенням концентрацій ліків у плазмі крові й повільним її зниженням. Такими властивостями мають амлодипин, лацидипин, спеціальні лікарські форми з уповільненим вивільненням фелодипина, верапамила, дилтиазема, нифедипина (абревіатура цих формSR, RR, SL, GITS тощо.).

Важным показником є співвідношення між максимальної і мінімальної концентрацією АК у крові, що б ступінь виразності дилатации і констрикции, зміни рівня катехоламінів у крові протягом доби, що є важливе клінічне і прогностичне значення у плані попередження ушкодження органів-мішеней, збільшення тривалості і поліпшення якості життя. Так, співвідношення максимум/минимум концентрації найсприятливіший при застосуванні амлодипина (1,5), пролонгованих форм фелодипина (2,9) і дилтиазема (2,4) і незадовільний під час використання исрадипина (13,5) і нифедипина-SR (10,4).

Существует іще одна надзвичайно важливий показник — залишкова концентрація в плазмі крові через 24 год. Він забезпечує контролю над ранковим чи передранковим підвищенням АТ, що й відбуваються дедалі судинні катастрофи, але це бачиться істотним для профілактики серцево-судинних ускладнень.

Результаты клінічного застосування

Традиционные АК верапамил, нифедипин і дилтиазем знижують і систолічний, і діастолічний АТ, не викликаючи ортостатической і постуральной гіпотонії, затримки натрію і води, не впливаючи до рівня ліпідів в плазмі крові, не викликаючи затримки сечовий кислоти і змінюючи рівень глюкози в плазмі крові. Отже, за високої антигипертензивной активності традиційні АК є метаболически нейтральними.

В клінічної практиці, проте, використання зазначених препаратів як гипотензивной терапії обмежується тим, що:

• негативний инотропный ефект часто перешкоджає їх тривалого застосуванню у пацієнтів із порушеною функцією лівого желудочка;

• нифедипин (а то й використовується ретардированная форма) викликає настільки швидке падіння кров’яного тиску, що розвивається рефлекторна тахікардія і стимулюються симпатична і ренин-ангиотензиновая системи;

• гнітюче дію верапамила й у меншою мірою дилтиазема на синоатриальную і атриовентрикулярную провідність може спричинить розвитку довготривалої й іноді небезпечної брадикардии;

• зазвичай щодо період напіввиведення обумовлює необхідність повторних уведень протягом дня чи використання ретардированных форм;

• в дозах, необхідні зниження АТ, небажані побічні ефекти з’являються вони часто й досить виражені: так, верапамил викликає запор, дилтиазем — брадикардию, а нифедипин — набряки ніг і тахикардию;

• у разі, коли для достатнього контролю АТ необхідно призначення b-блокаторов, з’являється ризик розвитку атриовентрикулярной блокади.

Использование вазоселективных препаратів дозволяє вирішити певні проблеми були застосування АК у пацієнтів із АГ, особливо ті, які пов’язані з негативним хронотропным дією верапамила і дилтиазема і кардиодепрессивной (негативною инотропной) активністю нифедипина, верапамила і дилтиазема. Нині дигидропиридиновые вазоселективные АК широко використовуються під час лікування АГ. Але й між окремими препаратами групи вазоселективных дигидропиридинов існують певні розбіжності.

При оцінці ефективності гипотензивных препаратів велике значення має тут дуже важливий показник — ставлення кінцевого АТ, виміряного через 24 год, до максимальному його зниження (Т/Р). Це для сучасного гипотензивного ліків повинен перевищувати 50%. Інакше не можна вважати, що це препарат забезпечує профілактику розвитку різних поразок органів-мішеней.

Самыми ідеальними з АК за цим показником є такі препарати: верапамил-SR (82%), лацидипин (84%), нифедипин-GITS (77%) і амлодипин (63%). Їх можна зарахувати до гипотензивным засобам, які забезпечують добовий контролю над рівнем АТ після однократного застосування.

Клинические переваги блокаторів кальцієвих каналів.

Исследования останніх років, що довготривалі дигидропиридиновые похідні (амлодипин, лацидипин, фелодипин і нитрендипин) є препаратами вибору під час лікування АГ літньому віці, особливо ізольованій систолической АГ (див. таблицю). Антагоністи кальцію показані при поєднанні АГ і стенокардії. Встановлено, що з хворих після перенесеного інфаркту міокарда без порушення сократительной функції верапамил і дилтиазем можуть надавати сприятливо впливає на аналогічний прогноз. Препарати тих самих груп АК надають антиаритмическое дію в хворих з передсердній тахикардией і мерцательной аритмією.

Значительно розширює можливість застосування АК їх нейтральне впливом геть метаболічні показники (вуглеводний, ліпідний інші види обмінів).

Эффективность у пацієнтів

Высокое кров’яний тиск — одного з головних чинників ризику розвитку коронарної хвороби серця й гострого порушення мозкового кровообігу, які є основною причина смерті літньому віці, тому питанням вибору оптимального лікування в цієї групи хворих приділяється пильна увага. Нещодавно закончившееся у Європі багатоцентрове дослідження з лікуванню ізольованій систолической гіпертонії у показало, що АК нитрендипин, обраний в ролі базової терапії, істотно, і достовірно знижує ризик цереброваскулярных катастроф [3]. З іншого боку, таке лікування попереджає розвиток судинної деменції (J. Stassen і співавт., 1999).

Действие на функцію нирок.

Приводя до значного зниження протеинурии, АК мають ренопротективными властивостями, хоча раніше їх ефект менш виражений, ніж в інгібіторів АПФ. Використання АК при ниркової недостатності не протипоказано, хоч і потрібно корекція дози окремих препаратів. При застосуванні амлодипина і лацидипина корекції дози в хворих хронічної ниркової недостатністю непотрібен.

Влияние на гіпертрофію міокарда.

Возможность АК викликати зворотний розвиток левожелудочковой гіпертрофії пов’язана, очевидно, з прямим модулирующим впливом на кальцийзависимые процеси в волокнах міокарда. Усі АК пролонгованої дії викликають зворотний розвиток гіпертрофії лівого желудочка. При порівняльної оцінці впливу амлодипина і інгібіторів АПФ на товщину стінки лівого желудочка було виявлено однаковий гипотензивный ефект і достовірне зниження маси міокарда лівого желудочка в обох групах пацієнтів на 21 і 22% відповідно. Однакове достовірне зниження систолічного і діастолічного АТ й зменшення індексу маси лівого желудочка під впливом амлодипина і лизиноприла засвідчили в рандомизированном подвійному сліпому дослідженні.

Противопоказания і побічні ефекти

Длительный досвід застосування АК показав, що є підстави призначені багатьом пацієнтам з АГ. Протипоказано призначення недигидропиридиновых АК пацієнтам із атрио вентрикулярной блокадою 2−3-й ступеня. У хворих на недостатністю кровообігу категорично не рекомендується використовувати усі АК, крім амлодипина і фелодипина (VI-JNC, 1997).

Головная біль, почервоніння шкірних покровів, запаморочення і периферичні набряки є головними небажаними наслідками вазодилатирующего дії АК, особливо дигидропиридиновых похідних. Ці вазодилатирующие властивості в поєднані із рефлекторної тахикардией створюють найбільші проблеми при використанні короткодействующих нифедипинов. Довго діючі препарати, як показали порівняльні дослідження, мають істотно найкращий профіль переносимості у плані частоти таких ефектів, як головний біль, почервоніння і тахікардія, проте периферичні набряки зустрічаються практично однаково. У результаті кардиодепрессивного дії верапамил і дилтиазем можуть викликати посилення серцевої недостатності, розвиток брадикардии й більш рідкісних випадках, атриовентрикулярной блокади. З використанням верапамила не бракує випадки запорів. Разом про те треба сказати, нові лікарські форми АК й Росії представники III покоління відрізняються хорошою переносимостью.

Перспективы

Одним з найважливіших додаткових властивостей АК є антиатеросклеротическое дію. Воно обгрунтоване теоретично, описано під час експериментальних спостережень і останні роки одержало перші підтвердження у низці клінічних досліджень. За даними досліджень, VHAS (верапамил) і PREVENT (амлодипин) АК забарилися розвиток атеросклеротического поразки сонних артерій в хворих АГ і ІХС відповідно за результатами ультразвукового контролю. Інтерес представляють очікувані найближчим часом результати дослідження ELSA, де оцінюється вплив лацидипина на поразка стінки сонних артерій в хворих АГ. Результати цього інших досліджень впливу АК на протягом АГ і ІХС можуть розширити спектр показань до застосування цього препаратів.

Список литературы

1. Андрєєв Н.А., Моїсєєв В.С. Антагоністи кальцію у клінічній практиці. М.: Фармединфо, 1995.

2. Бєлоусов Ю.Б., Моїсєєв В.С., Лепахин В. К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія. Видання 2-ге, М.: Універсум, 1997.

3. Stassen J.A., Fagard R., Thijs L. еt al. Randomized Double-blind Comparison of Placebo and Active Treatment for Older Patients with Isolated Systolic Hypertension. Lancet 1997; 350 (1636): 757−64.