Імуномодулююча терапія розсіяного склерозу: механізми дії різних груп препаратів, критерії призначення, перспективи використання

розсіяний склероз терапія Основні завдання превентивної (імуномодулюючої) терапії РС:

• · зміна характеру перебігу захворювання, уповільнення темпів його прогресуввання, запобігання або уповільнення прогресування незворотних неврологічних розладів і, як наслідок, інвалідизації хворого;
• · лікування та запобігання загострень;
• · зменшення вираженості різних неврологічних симптомів;
• · запобігання розвитку ускладнень РС (контрактури, пролежні);
• · поліпшення якості життя хворих.

Зважаючи на те що атрофія головного і спинного мозку починається вже на ранній стадії РС (ще до встановлення достовірного діагнозу), найважливішим напрямом у лікуванні захворювання на сучасному етапі є раннє застосування імуномодулюючої терапії, що запобігає розвитку загострень і прогресування патологічного процесу. Дія на початкову ланку патологічних реакцій може змінити і припинити подальший розвиток хвороби.

Прогресуюче пошкодження аксонів є основною причиною посилення неврологічних порушень при РС, наростання атрофічних процесів і збільшення кількості гіпоінтенсивних вогнищ («blackholes»). Клінічно приблизно у 85% хворих на РС на початку захворювання діагностується РРРС, через 10 років хвороби близько половини пацієнтів з РРРС переходить у стадію ВПРС, а через 25 років у 90% хворих з первинним РРРС спостерігається неухильне прогресування захворювання .

Якщо раніше терапевтична допомога пацієнтам із РС зводилася лише до лікування загострень захворювання і проведення симптоматичного лікування ускладнень, то сьогодні завдяки впровадженню в практику засобів превентивної (модифікуючої) терапії з’явилася можливість патогенетичного впливу на перебіг захворювання, що зрештою може істотно уповільнити прогресування РС і процес інвалідизації.

На сучасному етапі використовуються два класи препаратів першого вибору, що довели в міжнародних широкомасштабних контрольованих клінічних дослідженнях свою високу ефективність відносно зменшення частоти загострень і уповільнення прогресування захворювання при РРРС:

клас 1 — в-інтерферони 1a і 1b (авонекс, бетаферон, ребіф);

клас 2 — глатирамеру ацетат (копаксон).

У таблиці 4 наведені рекомендації експертної комісії Американської академії неврології щодо використання в-інтерферонів при розсіяному склерозі.

Станом на грудень 2006 р. в Україні зареєстровано й дозволено до застосування при РС (табл. 5) такі імуномодулюючі препарати:

• · бетаферон (інтерферон в-1b);
• · копаксон (глатирамеру ацетат);
• · ребіф (інтерферон в-1а).

Усі три зареєстровані препарати довели свою ефективність і схвалені для застосування при РРРС, а бетаферон — також і при ВПРС та після першого «клінічно-ізольованного синдрому». Механізми дії в-інтерферонів і глатирамеру ацетату різні [38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46].

Механізми дії в-інтерферонів:

• · інгібування і модуляція активності цитокіну в-інтерферону (основного прозапальногоцитокіну, що сприяє виникненню загострень РС);
• · інгібування молекул ко-стимуляції, необхідних для активації Т-лімфоцитів і посилення апоптозуаутореактивних Т-лімфоцитів;
• · посилення супресорної активності Т-лімфоцитів;
• · зменшення експресії молекул головного комплексу гістосумісності на антигенпрезентуючих клітинах;
• · блокада матриксноїметалопротеїнази і молекул адгезії, що перешкоджають проникненню активованих клітин у тканину мозку через ГЕБ.

Такі імуномодулюючі ефекти в-інтерферонів дають змогу послабити дію антитіл до основних компонентів мієліну, що зрештою знижує активність запального процесу при РС.

Механізми дії глатирамеру ацетату:

• · утворення тісного зв’язку з тримолекулярним комплексом (головним комплексом гістосумісності ІІ класу мембран антигенпрезентуючих клітин), а відтак, «помилкової мішені» для Т-лімфоцитів;
• · сприяння проліферації специфічних Т-клітин, здатних проникати через ГЕБ і створювати так звану фонову супресію;
• · зрушення специфічних клітин до Т2 типу;
• · апоптоз активованих Т1-лімфоцитів.

Отже, препарати представлених двох груп по-різному впливають на ГЕБ. Якщо застосування в-інтерферонів підтримує його стабільність, то глатирамеру ацетат здатний проникати через нього, створюючи фонову супресію. Розуміючи відмінності в механізмах дії різних груп імуномодуляторів, слід вибирати терапію індивідуально, згідно зі статусом пацієнта, стадією захворювання, переносимістю терапії тощо. З огляду на те що патологічний процес при РС починається на периферії та спричинює порушення проникності ГЕБ, важливість раннього початку терапії РС, а також її тривалості і безперервності є очевидними.

Найбільш значущі внутрішньогрупові відмінності ефектів в-інтерферонів (між інтерферонами в-1a і в-1b) полягають у відмінності впливу на вірусну реплікацію і, що особливо важливо, пригнічення активності цитокінів, що спричинюють загострення (г-глобуліну та інтерлейкіну-10).

Таким чином, у разі «ізольованого клінічного прояву» при РРРС і ВПРС показано застосування зареєстрованого препарату бетаферон; при РРРС — ребіф і копаксон.

Результати численних міжнародних клінічних досліджень із вивчення дії імуномодулюючих препаратів при РС дали змогу виявити деякі закономірності їх ефективності залежно від термінів початку терапії, дози і тривалості застосування.

У клінічних дослідженнях бетаферон, копаксон і ребіф продемонстрували зниження частоти загострень і уповільнення розвитку інвалідизуючих ускладнень при РРРС. На жаль, порівняльних досліджень цих препаратів дотепер представлено не було. Найближчим часом будуть опубліковані результати дослідження BEYOND — наймасштабнішого дослідження з РС, що дасть змогу порівняти ефективність препаратів бетаферон і копаксон у звичайних (зареєстрованих) дозах за загальноприйнятими схемами.

Лікування імуномодулюючими препаратами має бути безперервним і тривалим. Патологічний процес при РС залишається чутливим до терапії інтерферонами доволі довго. Резистентність до препаратів групи інтерферону у хворих на РС не виключена, але вона розвивається лише у невеликої частини хворих і пов’язана з появою дійсних нейтралізуючих антитіл. Функціональне значення цих антитіл поки що не з’ясовано, проте не виключено, що вони залучаються до системи регуляції цитокінів і можуть не лише зв’язувати, а й нейтралізувати ефекти інтерферону при тривалому використанні. Результати тривалих спостережень (від 4 до 10 років) продемонстрували стійкість позитивного ефекту під час лікування препаратами інтерферону як клінічно, так і за даними МРТ. Проте припинення лікування поступово призводить до відновлення клінічної і МРТ-активності. Доведено позитивний вплив зазначених препаратів на активність нейродегенеративного процесу саме на ранніх стадіях розвитку захворювання Результати нещодавніх клінічних досліджень переконливо доводять, що терапія інтерфероном в-1b у достатній дозі і з більш високою частотою введення ефективніша порівняно з низькими дозою і частотою введення [45, 46].

Дотепер єдиним препаратом, що продемонстрував уповільнення прогресу ступеня інвалідизації у хворих із ВПРС (спостереження протягом 2 років у межах багатоцентрового подвійного сліпого плацебо контрольованого дослідження), є бетаферон. Імовірно, певне значення має відмінність у біологічній активності в-інтерферонів. Так, на XIX конгресі Європейського комітету з терапії і дослідження РС (ESTRIMS) (2003) фахівці з мікробіології і молекулярної генетики (США) зазначили, що під час тестування трьох препаратів групи в-інтерферону за стандартами ВООЗ виявлено суттєві відмінності у їх біологічній активності. Згідно з отриманими ними результатами сумарна біологічна активність тижневої дози бетаферону (250 мкг) удвічі перевищує таку в ребіфу (44 мкг) і в 7 разів — тижневу дозу іншого препарату інтерферону в-1a (авонексу). Автори дослідження припустили, що суперечності, наявні в літературних джерелах щодо доз і специфічної активності препаратів, пов’язані з відмінностями в стандартах, за якими кожен із препаратів оцінювався їх виробником [38].

Отже, численні клінічні дослідження показують, що імуномодулюючі препарати ефективно гальмують запальний та імунопатологічний процеси, блокуючи механізми виникнення і розвитку неврологічних порушень, а також деякі механізми прогресу нейродегенеративних змін, особливо на ранніх стадіях РС.