Дигідропіридинові антагоністи кальцію тривалої дії у хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця: місце нормодипіну

Реферат на тему:

Дигідропіридинові антагоністи кальцію тривалої дії у хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця: місце нормодипіну У другій половині ХХ століття відбулася своєрідна революція в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) та ішемічної хвороби серця (ІХС). Успіхи фундаментальних наук дали змогу вивчати механізми регуляції судинного тонусу та коронарного кровообігу на молекулярно-клітинному рівні. Вивчення іонних каналів, зокрема тих, що забезпечують проникнення іонів кальцію в клітину, дало змогу створити принципово нову групу лікарських засобів — антагоністів кальцію (АК), основним механізмом дії яких є блокування кальцієвих каналів. Першим клінічно застосованим препаратом був верапаміл (1962 р.). Пізніше, в 1967 р., А. Флекенштейн ґрунтовніше дослідив препарати даної групи, відокремив їх від b-адреноблокаторів і виділив у окрему групу, яку назвав антагоністами кальцію. З того часу роль АК в лікуванні АГ постійно зростала, однак дані про їх ефективність при ІХС часом були суперечними.

Вивчення властивостей різних препаратів даного класу дозволило розділити АК на три основні підгрупи (табл. 1), при цьому ефективність і властивості, особливо гемодинамічні, препаратів різних підгруп значно різняться.

Щодо антигіпертензивної активності, то місце кожного з зазначених класів залишалося стабільним протягом багатьох років. Водночас показання і протипоказання до застосування АК, особливо дигідропіридинового ряду, у хворих з ІХС в останні роки були суттєво переглянуті, оскільки було встановлено, що при їх використанні (зокрема ніфедипіну короткої дії) у ряду хворих спостерігалося збільшення ознак ішемії, дестабілізація перебігу ІХС, збільшення частоти шлуночкових аритмій і погіршення перебігу серцевої недостатності. Вирішальним патогенетичним механізмом цих несприятливих моментів є вплив дигідропіридинових АК короткої дії на частоту серцевих скорочень за рахунок активації симпато-адреналової системи [1−3, 7]. При цьому було доведено, що активація даної системи при дії ніфедипіну головним чином зумовлена швидким перепадом його концентрації в крові. Тому подальший пошук ефективних засобів з ряду дигідропіридинових АК відбувався у напрямку збільшення тривалості їх дії. Цього можна досягнути двома шляхами:1) використання препаратів тривалої дії-2) створення ретардних форм препаратів короткої дії.

Нагадаємо, що до короткодіючих форм АК відносять ніфедипін, ділтіазем, верапаміл, а до тих, що мають тривалу дію, — амлодипін, фелодипін, лацидипін, нікардипін, нізолдипін.

АК тривалої дії мають цілий ряд переваг при їх клінічному використанні:

· простота прийому- · більша кількість хворих, які дотримуються рекомендацій щодо прийому-· підтримання постійної концентрації в крові з більш стабільним контролем АТ-· зменшення ступеня активації САС у відповідь на периферичну вазодилатацію з меншою кількістю побічних ефектів-· початкова доза «ефективній дозі-· гіпотензивний та антиангінальний ефекти забезпечуються протягом 24 годин-· захист у ранкові години підвищеного ризику. Таким чином, в останніх рекомендаціях Європейського товариства кардіологів щодо лікування АГ до препаратів першого ряду антигіпертензивної терапії відносять лише антагоністи кальцію тривалої дії. Зазначається, що перевагу антагоністам кальцію слід віддавати за таких станів і у таких категорій пацієнтів:

· Середній і старший вік хворих· Ізольована систолічна гіпертензія· Цукровий діабет· Дисліпідемія· Ураження паренхіми нирок· Реноваскулярна АГ· Циклоспоринова АГ· Стабільна і вазоспастична стенокардія· Порушення периферичного кровообігу· Легенева гіпертензія· Бронхообструктивний синдром· АГ у жінок з дефіцитом естрогенів (подібність хімічної структури естрогенів і АК) Порівняльна характеристика тривалості дії різних АК представлена на рисунках 1, 2 і 3. Як видно з наведених даних, серед інших АК тривалої дії найбільше переваг має амлодипін — на українському ринку він більш відомий лікарям під назвою нормодипін (амлодипін виробництва Gedeon Riсhter, Угорщина).Завдяки тривалості дії нормодипін здійснює надійний контроль АТ протягом 24 год, у тому числі - нічної гіпертензії, сприяє попередженню ранкових підйомів АТ. Завдяки поступовому наростанню піку його концентрації в крові спостерігається відсутність стимулюючої дії на САС, варіабельність АТ, невелика кількість побічних ефектів. Препарат має нейтральну дію на ліпіди крові. Одним із позитивних моментів при дії амлодипіну є покращення діастолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) у гіпертензивних хворих та хворих з ішемічною хворобою. Додатковими позитивними властивостями даного препарату слід вважати кардіо-, вазоі нефропротекцію. Щодо кардіопротекції та антиангінальної дії нормодипіну, то позитивними ефектами є:

· антиішемічна дія (коронарна вазодилатація та збільшення постачання кисню, пряма клітинна антиішемічна дія, зменшення реперфузійного пошкодження міокарда)-· ендотеліальний захист-· антиоксидантний ефект-· судинний захист-· зменшення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ).У цілому показаннями до застосування дигідропіридинових АК у хворих на ІХС є:

· вазоспастична стенокардія-· стабільна стенокардія — при неефективності комбінації бета-адреноблокаторів і нітратів-· після інфаркту міокарда — у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, які, незважаючи на призначення бета-адреноблокаторів і нітратів, мають приступи стенокардії (дані підтверджені лише для амлодипіну і фелодипіну).

Отже, ми провели дослідження, метою якого стало вивчення клінічних і гемодинамічних ефектів амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ІХС зі збереженою систолічною функцією ЛШ.

Матеріали та методи

У дослідження включено 57 хворих з артеріальною гіпертензією та супутньою ІХС (стенокардія напруги ІІ функціонального класу), яким проводили лікування амлодипіном (нормодипін виробництва фірми Gedeon Riсhter, Угорщина). Контрольну групу склали 20 здорових осіб.Клінічну ефективність препарату оцінювали за показниками зниження артеріального тиску (АТ) до цільових рівнів та зменшення кількості нападів стенокардії на 30% і більше (позитивний антиангінальний ефект). Крім того, вивчали дані навантажувальних стрес-тестів (велоергометрії) — позитивним ефектом вважали приріст потужності (W) порогового навантаження на один ступінь (25 Вт). Показники гемодинаміки вивчали за методом ехокардіографії. Для аналізу структурно-функціонального стану серця вивчали такі показники: передньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП), ЛШ (кінцевий систолічний розмір — КСР, кінцевий діастолічний розмір — КДР, товщину міжшлуночкової перетинки — ТМШП, товщину задньої стінки лівого шлуночка — ТЗЛШ), розраховували кінцевий систолічний об'єм (КСО), кінцевий діастолічний об'єм (КДО), фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка, індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), ВТС. Масу міокарда ЛШ розраховували за формулою R. B. Devereux (1995). ІММЛШ розраховували як відношення ММЛШ до площі тіла (S), яке визначали за таблицею Дюбуа. Виділяли три типи геометрії ЛШ: нормальна геометрія — ІММЛШ<125 г/м2, ВТС (відносна товщина стінки лівого шлуночка) < 0,45- ексцентрична гіпертрофія ЛШ: ІММШ> 125 г/м2, ВТС<0,45- концентрична гіпертрофія: ІММЛШ > 125 г/м2, ВТС>0,45.

Дослідження діастолічної функції серця проводили методом доплерехокардіографії. Визначали такі показники: період ізоволюмічного розслаблення (IVRT), максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення (Е), час сповільнення раннього діастолічного наповнення (ДТ), максимальну швидкість пізнього діастолічного наповнення (А) та відношення Е/А.У хворих зі стабільними гемодинамічними показниками призначали лікування нормодипіном у дозі 5 мг протягом десяти тижнів. За відсутності зниження АТ до цільових рівнів систолічного та діастолічного АТ дозу препарату збільшували з 5 мг до 10 мг. Досліджувані показники визначали до призначення нормодипіну та через 10 тижнів прийому препарату.

Табл. 2. Показники центральної та внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на АГ.

Результати та їх обговорення

При лікуванні нормодипіном протягом 10 тижнів відмічали зменшення АТс і АТд. Середньодобовий АТс зменшився на 36,5±2,20 мм рт. ст., або на 20,1±0,8% від вихідного рівня (P<0,05) — АТд — на 16,2±0,86 мм рт. ст., або на 15,1±0,8% (P<0,05). ЧСС при цьому достовірно не збільшувалася.За даними ехокардіографічного обстеження, у більшості хворих на АГ з ІХС відмічали гіпертрофію ЛШ (у 53 з 57 хворих) — лише у чотирьох пацієнтів гіпертрофія ЛШ була відсутня. Частота концентричного та екcцентричного типів гіпертрофії ЛШ була приблизно однакова (29 проти 24 хворих). Згідно з літературними даними у хворих з АГ це співвідношення становить 4:1 [4, 14]. Очевидно, що приєднання до АГ ішемічної хвороби серця призводить до збільшення частоти екcцентричної гіпертрофії ЛШ, а також до ризику розвитку дилатації ЛШ — підвищення ІКДР (індекс дилатації ЛШ) [4, 14]. Після лікування нормодипіном відзначали позитивні зміни гемодинаміки (табл. 2).Відмічено позитивну тенденцію об'ємних показників ЛШ (КДО, КСО) на фоні практично не змінених ФВ, Vcf (швидкість циркулярного вкорочення) та ПД (подвійний добуток). Виражений гіпотензивний ефект спостерігали на фоні не зміненої ЧСС (без активації симпато-адреналової системи).Вивчення гемодинамічної структури діастоли дозволило встановити у обстежених хворих порушення діастолічної функції за гіпертрофічним (у 28 осіб) та «псевдонормальним» (у 29 осіб) типом.

У хворих з гіпертрофічним типом діастолічної дисфункції встановлено подовження IVRT (з 68,3±1,3 до 82,3±1,7 мс, P<0,05) та збільшення швидкості пізнього діастолічного наповнення (з 43±1,6 до 64,2±1,5 см/сек, P<0,05). Водночас швидкість раннього діастолічного наповнення (з 70,5±0,9 до 60,2±0,9 см/сек, P<0,05) та відношення Е/А (з 1,65±0,04 до 0,96±0,6 умовн. од., P<0,05) зменшувалися. Відмічено недостовірне збільшення ДТ (з 181±9,7 до 190±8,2 мс, P>0,05).При «псевдонормальному» типі наповнення відмічали наступні зміни: зменшувалися IVRT (з 66,7±1,8 до 62,4±2,5 мс, P<0,05) та ДТ (з 182,4±10,7 до 171,4±8,2 мс, P>0,05) і збільшувався показник Е (з 71,2±1,8 до 78,7±1,9 см/сек, P<0,05). Відношення Е/А наближалося до нормальних показників (з 1,65±0,04 до 1,59±0,05 умовн. од., P>0,05). Ці зміни свідчать про підвищення кінцево-діастолічного тиску у лівих відділах серця (ЛП та ЛШ).Монотерапія нормодипіном у хворих з гіпертрофічним типом діастолічної дисфункції достовірно зменшувала IVRT (з 82,3±1,7 до 69±1,9 мс, P<0,05), не достовірно — ДТ (з 190±8,2 до 175,4±8,9 мс, P>0,05) і швидкість пізнього діастолічного наповнення (з 64,2±1,5 до 59,3±1,6 см/сек, P<0,05). Під впливом нормодипіну достовірно зростала швидкість раннього діастолічного наповнення (з 60,2±0,9 до 71,4±1,2 см/сек, P<0,05). Величина Е/А також збільшувалася (з 0,96±0,06 до 1,28±0,04 умовн. од., P<0,05). Все це свідчить про гемодинамічне розвантаження ЛШ за рахунок зменшення, перш за все, переднавантаження — зниження тиску в лівих відділах серця. При «псевдонормальному» типі діастолічної дисфункції відмічали такі гемодинамічні ефекти амлодипіну: збільшення IVRT (з 62,4±2,5 до 84,5±1,7 мс, P<0,05), зменшувалася Е (з 78,7±1,9 до 67,2±1,6 см/сек, P<0,05) та відношення Е/А (з 1,59±0,05 до 1,24±0,06 умовн. од., P<0,05). Відмічена тенденція до збільшення швидкості пізнього діастолічного наповнення (з 50,1±1,5 до 56,4 см/сек.- P>0,05) та ДТ (з 171,4±8,2 до 182±8,1 мс, P>0,05).Підсумовуючи вищесказане, можна констатувати, що в результаті лікування хворих на АГ з ІХС нормодипіном покращується діастолічна дисфункція ЛШ, наближаючися до нормальних показників. Наведені дані цікаві тим, що в літературі представлені в основному дані про покращення систолічної функції ЛШ під впливом терапії амлодипіном [4, 6, 12]. У нашому ж дослідженні, оцінюючи систолічну та діастолічну функції ЛШ при терапії нормодипіном, у механізмі терапевтичної дії амлодипіну встановлено більшу значимість нормалізації діастолічного тиску в ЛШ. Можливо, цей механізм реалізується за рахунок поєднаного антиішемічного та антиангінального впливу препарату у хворих на АГ з ІХС.

Щодо антиангінальних ефектів препарату, то в цілому по групі монотерапія нормодипіном протягом 10 тижнів спричиняла зменшення числа нападів стенокардії (потреба в нітрогліцерині (НГ) за тиждень зменшилася більш як у два рази). Відмічено підвищення потужності порогового навантаження, зменшення порогової потреби міокарда в кисні (ПД) без суттєвого впливу на кoнтрактильність міокарда (табл. 3).Побічних ефектів при прийомі нормодипіну в обстежених хворих не спостерігали, що узгоджується з даними інших авторів (табл. 4).

Табл. 3. Клініко-інструментальні показники ефективності лікування хворих на АГ з ІХС нормодипіном (M±m).

Табл. 4. Частота виникнення побічних ефектів при застосуванні амлодипіну.

Висновки

Таким чином, на основі проведеного дослідження можна дійти висновків:

1. Нормодипіну властива висока антигіпертензивна ефективність зі зниженням рівнів середньодобового АТс і АТд в середньому на 15−20%.

2. Висока клінічна ефективність нормодипіну у хорих на АГ з ІХС зумовлена позитивними змінами гемодинаміки, що виражаються в нормалізації показників діастолічної дисфункції ЛШ.

3. Монотерапія нормодипіном у хворих на АГ у поєднанні зі стенокардією протягом 10 тижнів спричиняє зменшення числа нападів стенокардії (потреба в нітрогліцерині за тиждень зменшилася більш як у два рази, з 28,7±2,3 до 12,9±2,5). Ці дані підтверджуються результатами повторного ВЕМ-обстеження — спостерігається підвищення потужності порогового навантаження і зменшення порогової потреби міокарда в кисні.

4. Безпечність застосування нормодипіну підтверджується доброю переносимістю препарату і тим, що його виражений гіпотензивний ефект спостерігається на фоні не зміненої ЧСС (без активації симпато-адреналової системи).

Література.

[1] Арабидзе Г. Г., Арабидзе Г. Р. Гипотензивная терапия// Кардиология. — 1997. — № 8. — С. 68−95.

[2] Бобров В. О., Долженко М. М., Шершньов В. Г. Вплив амлодипіну (норваску) на прогноз виживання хворих із постінфарктною ішемією міокарда// Укр. кардіол. журн. — 2001. — № 2. — С. 33−36.

[3] Бобров В. О., Жарінов О. Й. Варіабельність артеріального тиску і податливість до антигіпертензивної терапії і перспективи амлодипіну// Лікування та діагностика. — 1997. — Тт. 3, 7. — С. 70−71.

[4] Грачов А. В., Аляви А. Л., Ниязова Г. У. и др. Масса миокарда левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция сердца у больных артериальной гипертонией при различных типах геометрии левого желудочка// Кардиология. — 2000. — № 3. — С. 31−37.

[5] Калюжин В. В., Тепляков А. Т., Пушникова Е. Ю. и др. Сравнение влияния терапии атенололом и амлодипином на качество жизни больных ишемической болезнью сердца// Кардиология. — 2001. — № 7. — С. 18−20.

[6] Коркушко О. В., Саркисов К. Г., Забияка Л. К. и др. Влияние амлодипина на параметры центральной и периферической гемодинамики при гипертонической болезни у пациентов пожилого возраста// Укр. кардиол. журн. — 2001. — № 6.