Онкогенетика: сучасний стан і перспективи розвитку

ОНКОГЕНЕТИКА: СУЧАСНИЙ СТАН І ПЕРСЕКТИВИ РОЗВИТКУ

ХАРКІВ, 2004

Вступ

На сучасному етапі в медицині нема жодної проблеми, яка б привертала до себе таку увагу, як проблема рака. До питань про природу рака, причини його виникнення та способи лікування привернута увага не лише спеціалістів-онкологів, але й фізиків, хіміків, біологів, генетиків та медиків різних спеціальностей. Ці питання вивчаються не тільки в спеціальних науково-дослідних онкологічних інститутах, але й у численних наукових установах інших профілів: інститутах фізики та хімії, на кафедрах університетів та різних вищих учбових закладів.

Цей підвищений інтерес до проблеми рака не випадковий. Справа в тому, що протягом останніх десятиліть медицина досягла великих успіхів у боротьбі з інфекційними захворюваннями і багато з них (чума, холера, віспа, малярія та ін.) в економічно розвинутих країнах повністю ліквідовані, але кількість людей, що вмирають від раку в цих країнах, не тільки не зменшилася, а навіть зростає. Внаслідок цього докорінно змінилось співвідношення між різними хворобами, структурою захворюваності та причинами смерті.

Якщо на початку століття рак серед причин смерті займав сьоме місце, уступаючи перші місця туберкульозу, запаленню легень, гострим інфекційним хворобам, хворобам серця і судин, то тепер рак та інші злоякісні пухлини займають друге місце, поступаючись лише серцево-судинним захворюванням. З кожних 100 померлих 16 вмирає від раку. А в усьому світі це становить близько 2 мільйонів чоловік на рік.

Проблема боротьби зі злоякісними новотворами є не тільки однією з актуальних у медицині, але й торкається багатьох аспектів соціального життя суспільства. У більшості промислово розвинутих країн смертність від злоякісних пухлин займає друге місце і реально зростає, головним чином через постаріння населення і погіршення екології. Так, у останні два десятиліття число чоловіків, що загинули від раку легень, зросло на 40%. У жінок 20% загального приросту смертності припадає на рак молочної залози.

Протягом останніх 15−20 років у світі та в Україні спостерігається загальний ріст частоти захворюваності злоякісними пухлинами. У середньому приріст загальної захворюваності складає приблизно 1,8−2% на рік.

На даний час у статистиці злоякісних пухлин прийнято визначати три основних показники.

Це — інтенсивні показники, що обчислюються на 100 тисяч населення.

1. Показник захворюваності: число вперше зареєстрованих хворих протягом року на 100 тисяч населення.

2. Показник смертності: число померлих від злоякісних пухлин за рік на 100 тисяч населення.

3. Показник загальної захворюваності: контингент усіх хворих, що знаходяться на обліку, на 100 тисяч населення.

Якщо показник смертності може бути визначений згідно лікарських довідок про смерть, то показник захворюваності може бути визначний тільки при планомірному обліку усіх хворих на злоякісні пухлини.

В Україні з 1932 року введена повсюдна система територіального обліку онкохворих. З 1996 року працює Національний канцер-регістр.

Останнім часом у більшості країн світу визнана необхідність державного підходу до організації протиракової боротьби. З 1959 року існує створений під егідою ВООЗ Міжнародний Протираковий Союз, основним завданням якого є координація зусиль міжнародного співтовариства в боротьбі зі злоякісними новотворами.

Рак — хвороба літніх людей. В індустріально розвинених країнах Заходу він займає друге місце після серцево-судинних захворювань в переліку причин смерті і, не дивлячись на зусилля медиків, не поступається ним вже багато десятиріч підряд. Відбувається навіть зростання захворюваності раком в цих країнах (з 1960 по 1980 — в півтора рази), це пов’язано, як вважають, з постарінням населення і погіршенням екологічних умов у великих містах. Шість мільйонів померлих (в 1996 — 6,3 млн.) — така щорічна дань людства злоякісним пухлинам.

В Україні створена єдина система організації онкослужби, що включає республіканську, обласні та периферичні ланки. В усіх великих містах функціонують обласні й міські онкологічні диспансери.

Профілактика та раннє розпізнавання злоякісних пухлин у людини є актуальними. В наш час в онкології існує певна криза, оскільки, не дивлячись на застосування численних радикальних операцій, використання комплексної хіміотерапії, рентгено-радіотерапії, виживання хворих не підвищується, а смертність зростає. При цьому спостерігається збільшення числа первинно захворівших.

Неухильне зростання захворюваності злоякісними новоутвореннями молочної залози, тіла матки і яєчника в більшості економічно розвинутих країн світу диктує необхідність проведення комплексних досліджень з використанням сучасних методичних підходів з метою ранньої діагностики передпухлинної патології, а також оптимізації профілактичних заходів. Доцільним є створення регістрів ракових сімей, що має місце в ряді розвинутих країн.

Несприятлива екологічна обстановка в Україні, особливо в промислових районах, а також унікальна обстановка в Україні, яка виникла внаслідок Чорнобильскої катастрофи, обумовлює актуальність вивчення зв’язку захворюваності злоякісними новоутвореннями репродуктивної системи і молочної залози жінок з зовнішньосередовищними факторами.

Матеріалом для дослідження були відомості про захворюваність злоякісними новоутвореннями населення міста Харкова з 1996 по 2003 роки.

На підставі всього вищесказаного актуальність цієї проблеми очевидна.

Метою нашої роботи було дослідити динаміку онкозахворюваності серед популяції міста Харкова, та України. Це необхідно для обґрунтування здорового образу життя, як беззаперечної норми для всіх.

Для досягнення цієї мети були поставлені такі задачі:

1) розшукати і опрацювати наукову літературу з даної проблеми;

2) ознайомитися та опрацювати статистичні дані щодо онкозахворюваності по місту Харкову та України в цілому;

3) на підставі цих даних скласти наочний ілюстративний матеріал;

4) розробити методичні заходи для вчителів біології та валеології спрямовані на формування здорового образу життя у учнів;

5) узагальнити матеріали і зробити обґрунтовані висновки.

Робота виконувалась на кафедрі ботаніки, лабораторії з генетики ХДПУ ім. Г. С. Сковороди і Обласного онкодиспансера міста Харкова.

Висловлюю подяку науковому керівнику Н. Ф. Тимчук, співробітникам Онкодиспансеру, співробітникам кафедри ботаніки ХДПУ ім. Г. С. Сковороди за надану мені допомогу.

онкозахворюваність валеологія учитель методичний

1. Огляд літератури

1.1 Історія розвитку онкогенетики та провідні вчені, які займалися цією проблемою

Основні закони спадковості мають безпосереднє відношення до пояснення виникнення та розвитку пухлин, саме тому сформувалась онкогенетика, як гілка клінічної онкології.

Визначаючим моментом у стабільності онкогенетики В Україні став проведений у 1971 році 4-й Міжнародний конгрес генетики людини (Париж), на трьох секційних засіданнях якого були вперше викладені відомості про генетику раку та відмічено шляхи подальшого її розвитку. В тому ж 1971 р. за ініціативою директора Інституту проблем онкології АН України Р.Є. Кавецького було створено відділ цитогенетики пухлин, у 1982 році перейменований у відділ генетики пухлинного росту (зав. відділом — Засл. діяч науки України, проф. К.П. Ганіна).

У 1973;1975 рр. співробітниками кафедри удосконалення лікарів МОЗ СРСР під керівництвом Засл. діяча науки України, професора І.Т. Шевченко були проведені клініко-генеалогічні дослідження родоводів у хворих із злоякісними пухлинами та передпухлинними захворюваннями молочної залози, шлунку, прямої кишки, легень, шкіри та пігментної тканини. У Львівському медичному інституті МОЗ УРСР під керівництвом професора А.І. Гнатишака на кафедрі онкології разом із співробітниками інших кафедр вивчали цитогенетичні аспекти пухлин з метою розробки методів ранньої діагностики, прогнозування та індивідуального лікування. В Києві, Дніпропетровську, Івано-Франківську, Луганську, Тернополі, Полтаві, Харкові також вирішували окремі питання онкогенетики.

У 1983 р. успішно пройшла в Полтаві 2 Республіканська конференція на тему: «Питання онкогенетики». На ній були розглянуті слідуючі розділи: клінічна окогенетика, популяційна клітинна генетика, мутагенез та канцерогенез. До того часу в країні сформувались два наукових центри по онкогенетиці - в Інституті проблем онкології ім. Р.Є. Кавецького АН УРСР (Київ) та ВОНЦ АМН СРСР (Москва), пізніше в Інституті онкології Молдавії.

В Інституті проблем онкології АН УРСР під керівництвом К.П. Ганіної створено та розвивається оригінальний науковий напрям — цитогенетична діагностика в онкоморфології. В результаті проведених досліджень доведена принципова можливість та цілеспрямованість використання цитогенетичних показників при морфологічній діагностиці передпухлинних та пухлинних процесів людини для виявлення вогнищ малігнізації, їх диференціації з доброякісними проліфератами, визначення ступеня анаплазії злоякісних пухлин та прогнозування протікання пухлинного процесу.

Радіаційний мутагенез вивчався співробітниками Харківського науково-дослідного інституту медичної радіології МОЗ УРСР. На основі обліку кількості хромосомних аберацій в клітинах кісткового мозку осіб, яких піддавали гамма-опроміненню з терапевтичною метою, після одноразового опромінення в залежності від дози та часу, після лікувального впливу, створена двофакторна математична модель, яка дозволяє з достатньо високою точністю оцінити мутаційний процес.

У відділі генетики людини Інституту молекулярної біології і генетики НАН України та на кафедрі медичної генетики Київського інституту вдосконалення лікарів (зав. — проф. Т.І. Бужієвська) основним напрямом робіт було вивчення генетичних наслідків впливу факторів навколишнього середовища на людину, деяких генетичних мутацій в канцерогенезі та взаємозв'язок мутагенезу та злоякісної трансформації.

У1975 р. акад. АН УРСР Р.Є. Кавецький та проф. К.П. Ганіна сформували положення про цитологічну реактивність у онкологічного хворого, стверджувалось існування змін генетичного апарату соматичних немалігнізованих клітин при наявності пухлин в організмі. Подальші дослідження співробітників відділу генетики пухлинного росту показали, що для розвинутих злоякісних пухлин (рак тіла матки, товстої кишки, злоякісні меланоми) характерно підвищення кількості хромосомних аберацій в каріотипі лімфоцитів периферичної крові (ЛПК), ступінь вираженості яких пов’язаний з прогресією пухлини та обтяженим сімейним анамнезом. В якості пухлинного маркера запропонували використовувати вміст ДНК в ядрах епітеліоцитів слизової оболонки порожнини рота у онкологічних хворих.

Основна маса онкологічних захворювань має мультифакторіальне успадкування і частка спадкового фактора коливається для осіб різної статі по віку, для різних пухлин та географічних регіонів.

В Київському інституті геронтології вивчались спадковість у зв’язку із старінням та віковою патологією людини, у тому числі із онкологічними захворюваннями.

На двох симпозіумах «Автоматизація цитологічних досліджень» проведених в Україні в 1983;1988 роках за ініціативою Інституту проблем онкології ім. Р.Є. Кавецького НАН України та науково-виробничого об'єднання «Квант», широко представлені цитогенетичні дослідження. Автоматизовані системи використовуються для аналізу вмісту ДНК в клітинах, визначення структурованості хроматину в інтерфаз них ядрах.

В 1990 році в Києві відбулась Міжнародна конференція, присвячена пухлинним маркерам у людини. Доповідали результати досліджень по імуногістохімічним, гормональним, цитогенетичним напрямкам; з’ясовано біологічне значення цитогенетичних тестів та запропоновано практичні рекомендації.

В 1991 році завдяки зусиллям професора А. М. Пирига та професора І.Р. Бариляка була проведена наукова конференція «Здоров'я та відтворення народу України» де також була представлена концепція розвитку онкогенетики.

Визначною подією явилось прийняття перспективної національної комплексної програми «Захист генофонду населення України», в одному із розділів якої запланувалось вивчення спадкової схильності до онкологічних захворювань та гемобластозів. На жаль, в наш час об'єм роботи по онкогенетиці скоротився, головним чином, із-за фінансової скрути. Зараз інтенсивно вивчається цитологічна реактивність онкологічного хворого та створені основи для комп’ютерної діагностики пухлинної патології молочної залози та щитоподібної залози.

Таким чином, розроблені теоретичні передумови медикогенеалогічного консультування в онкології (запобігання, раннє розпізнавання пухлин, лікування хворих), використання якого дає можливість внести суттєвий внесок у профілактику та лікування хворих із злоякісними новоутвореннями. Доцільним є створення регістрів ракових сімей, що має місце в ряді розвинутих країн. Показана принципова можливість використання цитогенетичних показників при діагностиці передпухлинних та пухлинних процесів. Ці методи повинні включатися в загальний комплекс цитологічного та гістологічного аналізу матеріалу, отриманого при біопсії та операції.

Необхідним є залучення допоміжних методів дослідження, які підвищують можливість виявлення злоякісного процесу та дозволяють дати якісну та кількісну характеристики. Крім того, інтенсивно розроблюються питання цитологічної реактивності онкологічного хворого, які мають відношення до змін генотипу соматичних немалігнізованих клітин при розвитку пухлини в організмі.

Методи дослідження: епідеміологічний, медико-географічний, клініко-генеалогічний, патоморфологічний, цитогенетичний). Оскільки, нашу країну спіткала катастрофа — аварія на ЧАЕС одержані результати аналізувались в часові періоди до і після аварії. Слід відмітити, що характер розподілу захворюваності залишається таким же як до аварії, а рівень показників збільшується. Найбільш високі показники відмічені в промислових районах країни, в м. Києві, Одеській області, республіки Крим, місті Харкові.

Як видно, клінічна онкогенетика потребує подальшого розвитку і головне — впровадження в практичну охорону здоров’я. Необхідні пошуки молекулярно-біологічних маркерів для виявлення осіб з великим ризиком по онкопатології. На теперішній час такі вже є, але їх впровадження затримується із-за фінансових труднощів. Намічено шляхи медико-генетичного консультування онкологічних хворих.

Близькі родичі пробанда з пухлиною в сім'ях з високим онкологічним ризиком повинні підлягати моніторингу, що дасть можливість здійснити вторинну профілактику та проводити ранню діагностику та своєчасне лікування.

В наш час успішно вирішуються питання патогенезу, морфології, морфо — та гістогенезу передпухлинних станів та пухлин. Але без використання допоміжних методів дослідження нерідко досить важко або навіть неможливо розпізнати ранні форми раків, які розвиваються на фоні передпухлинних процесів, важно виявити етапи розвитку та прогресії пухлин. Звичайні методи морфологічного аналізу не завжди дозволяють провести диференційну діагностику між гіперплазією клітин з проявами атипії і раком, обґрунтувати прогноз або призначити терапію. Тому на службу патологічній морфології залучають допоміжні методи дослідження, які підвищують виявлення злоякісного процесу. До їх числа відносять цитогенетичні методи.

Морфологічні та функціональні зміни в пухлинних клітинах контролюються генотипом. Перш за все цитогенетичні зміни розкривають суть патологічного процесу при малігнізації, завдяки чому стає можливою більш повна інтерпретація морфологічної картини. Фактично морфологія пухлинних клітин являється фенотиповим проявом генотипових перебудов клітин при малігнізації (К.П. Ганіна, 1983).

Виявлені зміни спадкового апарату при малігнізації в розвинутій пухлині в комплексі з морфологічними ознаками можна використовувати з метою діагностики та прогнозу, а також для призначення цілеспрямованого патогенетичного лікування.

1.2 Сучасний стан онкогенетики, теорії виникнення пухлин та генетичні механізми виникнення пухлин

Основною елементарною одиницею живого є клітина. На основі матричного синтезу білків і ферментів в ній здійснюється самооновлення. Її адаптація до умов, що змінилися, відбувається врешті решт за рахунок зміни числа і виду працюючих генів. Процес самовідтворення клітин включає самокопіювання їх генетичних систем. Поза клітини життя немає. Складніші організми складаються із співтовариства клітин. Менш складні, такі як віруси, властивості жвавого проявляють лише взаємодіючи з клітиною.

Індивідуальний розвиток будь-яких живих систем починається з клітини і пов’язав з процесом розмноження і диференціації клітин, а сутність останньої полягає в тому, що в різних клітинах деблокуються різне число і вид генів. В найзагальнішому вигляді основний закон біології розвитку формулюється таким чином: «Індивідуальний розвиток є процес реалізації власної спадкової інформації організму в конкретних умовах середовища». Діапазон виникаючих при цьому фенотипічних змін генетично детермінований і варіює в популяції в широких межах. Індивідуальний розвиток стадійний, в ембріогенезі є імунологічна толерантність, в постембріональному періоді вона зміняється імуногенетичним гомеостазом, активність якого в процесі старіння пригнічується.

Основною формою існування виду є популяція, яка характеризується не лише числом осіб, їх віковим і статевим складом, народжуваністю, смертністю, фізичним розвитком і іншими показниками, але також особливістю і динамікою зміни її генофонду.

Все живе може існувати в екосистемі, основною формою якої є біогеоциноз, оскільки навіть біосфера може бути визначена як система біогеоцинозів.

Основними проблемами онкогенетики, які можуть вирішуватися на основі загальної біології, є:

1. Визначення поняття онкогенетики. Медична генетика по С.Н. Давиденкової - це генетика в медицині, онкогенетика — частка медичної генетики. Отже, онкогенетика є генетикою в онкології, звідси її методи генетичні, а предмет — генетичні аспекти етіології, патогенезу, діагностики і профілактики новоутворень.

2. Розробка і впровадження інтегральних методів генетики для диференціальної діагностики новоутворень, що мають спадкову, мультифакториальну або придбану природу. Організація роздільного обліку різних по своїй природі новоутворень.

3. Удосконалення медико-генетичного консультування спадкових і мультифакториальних форм новоутворень.

4. Уточнення засобів оздоровлення середовища (вода, повітря, їжа, одяг, технологія виробництва), в якому є канцерогени, з метою зниження їх вмісту.

5. Подальше дослідження спільного і різного у дії канцерогенів і мутагенів при малігнізації.

6. Вивчення механізмів порушень генетичної регуляції процесів клітинної адаптації.

7. Аналіз змін імуногенетичного гомеостазу на різних етапах постембріонального розвитку.

8. Активне вивчення типу успадкування різних пухлин, в патогенезі яких переважаюче значення має генетичний компонент.

9. Розробити рекомендації для оцінки генетичного тягаря, обумовлюючого виникнення пухлин в генофонді людських популяцій.

10. Провести роботу по з’ясуванню динаміки зміни онкогенетичного вантажу в людських популяціях.

11. Обґрунтувати методи можливого прогнозування зміни чисельності генетично обумовлених онкологічних захворювань.

На підставі клінічних і експериментальних досліджень встановлено, що в патогенезі злоякісних пухлин визначаюче значення мають генетичний і середовищний фактори, але частка внеску кожного з них значно коливається.

Кількість новоутворень, успадкованих по законах Менделя, невелика (поліпоз товстого кишечника, ретинобластома, аденоматоз ендокринних залоз і ін.) Відомий більше 200 спадкових синдромів, одним з проявів яких може бути розвиток доброякісної або злоякісної пухлини (нейрофіброматоз, синдром Гарднера, тилоз, невоідний базальноклітинний рак і ін.).

Частина рецесивно-успадкованих синдромів супроводжується підвищеною ламкістю хромосом (анемія Фанконі, синдром Блюма), на фоні яких часто розвиваються злоякісні новоутворення. Для родичів деяких з цих хворих характерна тенденція до більшої, ніж в популяції, частоті появи пухлин. Люди з хромосомними порушеннями також складають групу ризику по виникненню пухлини (синдром Клейнфельтера, хвороба Дауна). Ленч і Краш (1977) сформулювали поняття про сімейний раковий синдром, що має аутосомно-домінантне успадкування. Синдром характеризується підвищенням зустрічаємості залізистого раку в сім'ї, переважно товстого кишечника, ендометрія, шлунку, появою множинності первинних новоутворень (до 20%), раннім віком хворих (Шимке, 1981).

Основна маса пухлинних захворювань має мультифакторіальне успадкування і в кожному випадку виникає питання про частину внеску генетичної схильності. Найімовірніше передаються по спадку певні особливості функціонування клітин, гормонального балансу, метаболізму певних систем, на фоні, яких під впливом середовищних факторів розвиваються пухлини. Сумніви виникають відносно ролі генетичного фактора тому, що пухлини широко поширені у людини. (К.П. Ганіна, 1993).

І.Т. Шевченко з співробітниками в 1973;1975 рр. проведено вивчення в 1−4 поколіннях родоводи 2409 хворих на злоякісні пухлини і передпухлинні захворювання молочної залози, легенів, шлунку, шкіри, товстого кишечника, пігментної тканини. Встановлено, що злоякісні пухлини у родичів пробанда виникають за одних і тих же умов існування зовнішнього середовища в 5-6 разів частіше в порівнянні із захворюваністю пухлинами в загальній популяції населення.

Створена Л.А. Зільбером вирусо-генетична теорія виникнення пухлин теж підтвердилася. Новітні досягнення молекулярної біології, генетики і вірусології показали справедливість головного її постулату — можливості взаємодій, об'єднання генома онкогенних вірусів і нормальних клітин. Підтвердилася і особлива роль онковірусів, які не вбивають клітку, а змінюють її спадкові властивості. Віруси, що вчинили це перетворення, вже не впливають на подальший розвиток пухлини.

Правомірна і теорія Л. М. Шабада про хімічні канцерогени як причини виникнення пухлин.

На початку 20 ст. німецький вчений Т. Бровері запропонував мутаційну теорію злоякісного росту. Вона підкреслювала роль генних і хромосомних мутацій соматичних клітин у виникненні пухлин. На користь цієї теорії свідчать такі факти:

1. Рак пов’язаний із стійкою зміною ДНК у клітині.

2. Переважна більшість мутагенів є водночас і канцерогенами.

3. З віком частота мутацій і ймовірність захворювання раком збільшується.

4. Більшість пухлин має моноклональне походження, тобто вони так само, як і мутації, беруть початок від однієї клітини.

Часто, але не завжди, в клітинах ракових пухлин спостерігаються клітини з різним каріотипом. Вони виникають внаслідок порушень мітозу.

На даний час загальновизнаною є поліетіологічна теорія виникнення раку. Існує безліч зовнішніх факторів (ініціаторів, промоторів, модифікаторів), що у сполученні з певними внутрішніми передумовами викликають розвиток злоякісних новотворів. Важлива роль у розвитку раку відводиться характеру харчування, забрудненню зовнішнього середовища, шкідливим звичкам, професійним та генетичним факторам.

Спадкоємна передача злоякісних новотворів виключена, але генетична схильність до виникнення деяких пухлин відзначена в 5−7% із загальної кількості хворих. Відомо близько 200 наслідуваних синдромів, що призводять до злоякісних новотворів через передпухлинну патологію (пігментна ксеродерма, сімейний поліпоз кищечника, нефробластоми й ін.).

Рак-захворювання, відоме з найдавніших часів. Перші згадки про нього можна знайти в манускриптах єгипетських та римських лікарів. У наші дні при розкопках єгипетських пірамід, скіфських курганів у захоронених іноді виявляють ушкодження кісток, викликані пухлинами. У стародавній Греції лікарі відзначали подібність між формою пухлині на пізніх стадіях її розвитку і зовнішнім виглядом морського краба. Чисто зовнішні аналогії і лягли в основу назви захворювання. Стародавні лікарі і філософи не тільки описували захворювання, але і намагалися пояснити походження раку. У стародавніх китайських рукописах прозорливо підкреслюється зв’язок пухлин із травмами, опіками, впливом шкідливих харчових речовин.

Варто зазначити, що словом «рак» часто позначають злоякісні пухлини, які відрізняються за причинами їх виникнення, розташуванням в органах і тканинах, симптомами. Швидкістю росту, біологічними особливостями і ін. Зараз відоме 200 різних злоякісних новотворів. Отже «рак» історично є загальним поняттям, а термін цей вживається в широкому змісті і не говорить про форму чи тяжкість захворювання.

Про причини появи пухлини відомо далеко не все. Схильність до раку того або іншого органу (наприклад, молочної залози, шлунку) успадковується, тобто носить сімейний характер. Строго кажучи, успадковуються гормональні відхилення в організмі або місцеві структурні порушення в якому-небудь органі (поліпоз кишечника, рідні плями на шкірі і т.д.). Ці відхилення і неправильності і можуть привести до розвитку пухлини, що відзначив ще більше сто років тому німецький патолог Ю. Ф. Конгейм. Проте для виникнення пухлини — онкогенезу — однієї тканинної потворності недостатньо. Необхідні мутагенні стимули, що викликають зміни в спадковому апараті клітини і потім пухлинну трансформацію. Такі стимули можуть бути внутрішніми (наприклад, підвищене вироблення гормонів або інших продуктів метаболізму, їх дисбаланс) або зовнішніми — фізичними (наприклад, іонізуюче або ультрафіолетове випромінювання), хімічними, вірусної природи і т.д. Ці чинники володіють мутагенним і, тим самим, канцерогенною дією, яка запускає механізм, що проводить ракові клітини у все зростаючій кількості.

Припускають, що програму пухлинного зростання має будь-яка клітина. Ця програма записана в спеціальних генах — онкогенах. В звичайних умовах онкогени жорстко блоковані (репресовані), але під дію мутагенів блокада може зніматися, і онкогени одержують можливість працювати.

Відомо також, що багато канцерогенів пригнічують імунну систему організму, звільняючи від її жорсткого і постійного контролю ті, що відхилилися від норми клітини. Контрольні і поновлюючі функції імунної системи різко слабшають в старості, коли частіше всього і з’являється злоякісна пухлина.

Сучасна онкологія визначає пухлину як особливу форму росту тканин. Основними ознаками, які відрізняють злоякісні пухлини від доброякісних є:

1. автономний (нерегульований) ріст;

2. інвазивний (інфільтративний) ріст;

3. здатність метастазувати в інші органи і системи організму.

Термін «автономність» умовний, тому що цілком незалежного росту у природі не існує. Автономність виражає вихід пухлини з кореляції з організмом і збереження не всіх. А деяких зв’язків гуморального, гормонального і клітинного порядку. Основними морфологічними ознаками пухлини є втрата органотипової і гістологічної структури та зниження диференціації.

Отже, пухлина — це патологічна, неконтрольована організмом проліферація клітин з відносною автономією обміну речовин та істотними різницями у структурі та властивостях.

Злоякісні пухлини, що виникають з епітеліальної тканини, називаються раками, із сполучної тканини — саркомами, до останніх відносять пухлини лімфатичної і кровотворчої систем.

Поняття передраку. Розвиток злоякісної пухлини-тривалий, багатостадійний процес, що займає декілька років. Пухлини виникають на тлі предракових станів. Прийнято розрізняти облігатний і факультативний передраки.

Облігатний, значить обов’язковий, тобто такий, який майже завжди переходить у рак (поліпоз шлунка, кишечника, сечового міхура, пігментна ксеродерма, фіброзно-кістозна мастопатія з кровоточивими папіломатозними і солідними розростаннями, поліпоз ендометрію, застарілий коліт, хронічний гастрит).

До факультативного передраку, чи необов’язкового, відносять такі захворювання, на тлі яких рак розвивається значно частіше, ніж у всій популяції, але виникнення його його відбувається в незначному відсотку випадків. Прикладом можуть служити жовчнокам’яна хвороба, фіброаденома молочної залози, ерозії шийки матки, лейкоплакії слизових оболонок та ін.

Морфологічним вираженням передракового стану є так звана дисплазія епітелію, що характеризується укороченням клітинного циклу, збільшенням числа мітозів, наявністю недозріваючих клітин та інших морфологічних змін, що відрізняють тканину від нормальної, але яка ще не має злоякісних властивостей.

За сучасними уявленнями перехід нормального епітелію в злоякісну пухлину є, як правило, поступовий процес, що має наступні стадії: нормальний епітелій — гіперпроліферація — дисплазія — карцинома, мікрокарцінома з початком інвазійного росту (до клінічна стадія) — інвазивний рак, що дає клінічні ознаки.

Така схема розвитку раку не є обов? язковою. Перші три стадії процесу, включаючи карциному, є зворотними. Крім того, можливий перехід нормального епітелію в мікракарциному, минаючи проміжні стадії. Все залежить від ступеня ушкодження генетичного коду клітини. Тому так важливо попередження злоякісного росту шляхом своєчасного лікування захворювання на перших трьох стадіях процесу, що розвивається, до появи інвазивного росту.

Стан злоякісності, як і мутація, спочатку виникає в одній вихідній клітині і успадковується всіма клітинами, які з неї виходять. Властивості клітин злоякісної пухлини зберігаються також і в культурі тканин протягом безмежного числа поколінь. Така стійкість успадкування свідчить про те, що рак пов’язаний з передачею клітинним поколінням змінених молекул ДНК. Внаслідок цього ракові клітини виходять з-під контролю нормальної генетичної програми та регуляторних систем організму. Вони безперервно діляться, втрачають відчуття поверхневого контакту і пересуваються по організму від однієї тканини до іншої(метастазують).

Отже, сучасна наука розглядає рак як особливу категорію клітинного успадкування.

Пухлини-це насамперед молекулярна хвороба мутаційної природи. У генетичній програмі існують численні гени, що кодують або регулюють розмноження клітин, збільшення клітинної маси, диференціювання клітин, які створюють спеціалізовані тканини та органи.

Найчастіше ознака злоякісності клітин (втрата диференційованості, можливостей реагувати на сигнали інших клітин організму, неконтрольована проліферація) зумовлюється гомозиготним комплексом мутантних алелів, тобто наявністю двох мутацій в певному локусі гомологічних хромосом.

Однією з характерних ознак життя є безперервне руйнування і відновлення живої матерії. Пухлинні клітини здатні швидко і безмежно розмножуватись, нездатні до диференціації і не підпорядковуваються тим механізмам, які регулюють процеси клітинного поділу і диференціації в нормальному організмі. Клітини пухлини завдають великої шкоди організму, відбираючи у нього продукти живлення, отруюючи їх речовинами, що утворюються в процесі порушеного обміну речовин, стискаючи навколишні тканини, а іноді і вростаючи в них. Пухлинні клітини відрізняються від відповідних нормальних своїм розміром, формою, і взаєморозташуванням (Напалков, 1989).

Звичайно пухлинні клітини більші, але особливо характерна мінливість їх розміру: в одній і тій же пухлині зустрічаються як більші, так і менші клітини. Це стосується і форми пухлинних клітин, тому що серед них звичайно бувають круглі, овальні та інші. Якщо для будови кожної тканини характерне певне взаєморозміщення клітинних елементів, наприклад розміщення їх в певну кількість рядів, то в пухлинній тканині цієї комплексності немає, і клітини в пухлині знаходяться ніби в безпорядку. Утворюючи місцями групи, які за своєю будовою нагадують тканину, з якої утворилась пухлина, а місцями скупчення, по яких іноді навіть важко визначити, з якої тканини ця пухлина утворилася.

Для того щоб відбувався безперервний ріст тканини необхідне безперервне утворення «будівельного» матеріалу, необхідне джерело енергії і, нарешті, ферменти, які б забезпечували як каталізатори інтенсивне протікання цих процесів. Будівельним матеріалом для клітини є білки, які разом з нуклеїновими кислотами, жироподібними речовинами (ліпоїдами) і вуглеводами утворюють в основному ядро і протоплазму клітин.

Білки-це складні комплекси з 20 амінокислот. Встановлено, що послідовність розміщення амінокислот в білку визначається послідовністю нуклеотидів у певній ділянці молекули нуклеїнової кислоти. Тому послідовність нуклеотидів у нуклеїновій кислоті розглядають як код, за допомогою якого закодований процес синтезу специфічного для даної клітини білка. Нуклеїнові кислоти-це складні органічні сполуки, до яких входять вуглеводі, нуклеотиди і фосфорні кислоти. Вони можуть міститися як у ядрі, так і в протоплазмі клітин. Носієм «інформації» є ядерна нуклеїнова кислота (дезоксирибонуклеїнова), яка зумовлює будову і властивості так званої інформаційної рибонуклеїнової кислоти, що утворюється в ядрі клітини і передає інформацію мікросомній рибонуклеїновій кислоті, яка в свою чергу визначає, подібно до матриці, хід синтезу білка.

З такого уявлення виходить, що при перетворенні нормальної клітини у пухлинну повинні насамперед відбуватися зміни в нуклеїнових кислотах. Зміна будови нуклеїнових кислот призводить до кількісних і якісних змін обміну білків, внаслідок чого утворення білка — його синтез-переважає над його розкладом і утворюється специфічний для даної ракової пухлини «раковий білок».

Внаслідок переважання синтезу білка над його розкладом відбувається безперервне збільшення маси пухлинної тканини. Зміни в нуклеїнових кислотах відіграють роль і в тому, що пухлинні клітини безперервно розмножуються, але не диференціюються, тобто не набувають властивостей, характерних для відповідних нормальних клітин. Якщо пухлинна клітина безперервно росте і розмножується, то вона повинна споживати велику кількість енергії, необхідної для посиленого синтезу білка. Джерелом енергії для пухлини, як і для інших тканин, є вуглеводи. Для того щоб використати цю енергію, клітина повинна перетворити глікоген (тваринний крохмаль), у вигляді якого вуглеводи відкладаються в тканинах, в розчинений стан, а потім шляхом ряду перетворень, що відбуваються без участі кисню, довести до тієї форми, яка вже окислюється (згоряє), вивільняючи енергію.

У нормальних тканинах між процесами розщеплення (що відбуваються без участі кисню), в результаті яких утворюється молочна та інші органічні кислоти, і стадією окислення існує певне співвідношення, завдяки чому вся молочна кислота на останньому етапі процесу зникає. При цьому утворюються вуглекислота і вода, також відбувається частковий зворотний синтез вуглеводів. У пухлинній тканині це співвідношення різко порушене: ракова клітина одержує необхідну для інтенсивного росту енергію головним чином завдяки розщепленню вуглеводів; здатність до окислення у неї недостатня. У зв’язку з тим, що розщеплення є, з точки зору вивільнення енергії, менш вигідним процесом, ніж окислення, пухлинна тканина змушена вживати значно більше вуглеводів, ніж нормальні тканини, і перетворювати їх не у вуглекислий газ і воду, які легко виводяться з організму, а в різні продукти неповного окислення. Внаслідок такого порушення обміну речовин у пухлинній тканині вона ніби відбирає від інших тканин необхідні продукти живлення (білок, вуглеводи) і викидає в організм (кров) продукти свого порушеного обміну і розпаду. В результаті настає загальне виснаження організму, яке є однією з характерних ознак наявності злоякісної пухлини і яке відоме під назвою ракової кахексії.

Незалежно від природи канцерогенних агентів місце додатку їх дії в клітині і кінцеві результати однакові. Змінюючи спадкову речовину клітини, вони змінюють і передану за допомогою ДНК інформацію. В результаті цієї зміни раніше впорядковані процеси розмноження і диференціювання стають некерованими.

Всі пухлини походять з однієї клітини, і отже, кожна пухлина

· є клоном, нащадком єдиної зміненої клітини організму;

· або принаймні є результатом патологічного розмноження ідентичних клітин.

Злоякісна пухлина — це катастрофа для організму. Незалежно від того, чи йде мова про рак легенів, шлунку або про лейкоз для всіх пухлин характерні деякі основні загальні риси.

Розрізняють наступні основні стадії онкогенезу:

1. При розвитку всіх пухлин після канцерогенної дії відбувається гальмування проліферації. Ця стадія називається парадоксальною фазою. Вона триває дуже недовго, але грає не останню роль в розумінні механізму розвитку пухлин. Приблизно через 10 годин після введення хімічного канцерогену в клітинах шкіряного епітелію миші знижується синтез ДНК. Зниження синтезу ДНК у ряді випадків супроводжується і іншими змінами, наприклад пошкодженням мітохондрій, ослабленням процесів бродіння (гліколітичного), а також різним ступенем дегенерації клітин.

2. Після парадоксальної фази наступає прискорене розмноження клітин, яке досягає максимуму через 2−4 діб після дії канцерогену. З’являються аномальні фігури розподілу клітин і клітини із збільшеним числом хромосом (поліплоїдія). Змінюється і тривалість клітинного циклу. Це стадія посиленого розмноження клітин (гіперплазії).

3. Третя стадія — стадія виникнення раку у власному значенні цього слова, стадія злоякісного переродження. Разом з клітинами з диплоїдним числом хромосом (у людини воно рівне 46) з’являються і такі, у яких це число менше або більше, іноді воно навіть багатократно збільшено. На відміну від нормальних клітин такі клітини названі анеуплоїдними. Збільшується число двуі багатоядерних клітин, часто зустрічаються гігантські клітини і збільшується число клітин, що виходять зі спокою і вступаючи в клітинний цикл. Зовні це виявляється подовженням часу циклу поділу.

І ще дві особливо значні властивості: небезпечна здатність і до нестримного, агресивного розповсюдження (інвазивність), і до проникання в окружаючі тканини і органи (інфільтрація). Якщо здорові клітини, з'єднуючись одна з одною, утворюють тканини, ракові клітини відділяються від тканини пухлини. Розповсюджуються по організму, проникають до інших органів і руйнують їх (Кавецький, 1959).

Як розпізнати ракову клітину?

Нормальні і ракові клітини відрізняються один від одного не по одній якій-небудь ознаці, а по сукупності ознак.

У більшості ракових клітин є суттєва спільна риса: вони мають ембріональний характер. Ця властивість торкається як їх морфології, так і функції. Так вони володіють більш крупним в порівнянні з об'ємом цитоплазми ядром, і для них характерний більш високий рівень метаболізму, про що можна судити по інтенсивності гліколіза.

Ядро ракової клітини більше, менш правильної форми, має лопастевидні випинання.

Ядерна оболонка часто подвоюється, впячивається всередину, число пір збільшується.

Число хромосом в ракових клітинах відрізняється від числа хромосом в здорових клітинах: в одних число хромосом більше, в інших менше (анеуплоїдія).

Мітохондрії, що беруть участь в клітинному диханні мають в нормальних клітинах звичайно правильну подовжену або округлу форму; внутрішній листок подвійної мембрани утворює в порожнині мітохондрій неповні перегородки, розташовані більш менш рівномірно. На відміну від цього в ракових клітинах часто зустрічаються роздуті потворні органели неправильної форми, в яких можуть бути майже цілком зруйновані перегородки.

У цитоплазмі нормальних клітин рідко, а в ракових клітинах дещо частіше можна зустріти паралельно розташовані волокна — пучки фібрил. В ракових клітинах рибосоми, що містять гранули РНК, більш численні, місцями злипаються, їх розподіл змінюється. Більш часто зустрічаються і клітинні включення. Впорядкований густий ендоплазматичний ретикулум стає безладним, ослабляється зв’язок рибосом з його мембранами.

Одним з основних шляхів дисиміляції пухлини є поширення її по лімфатичній системі. При руйнуванні пухлиною кровоносних судин, а також за рахунок анастомозів між венулами і лімфатичними судинами створюється гематогенний шлях местазування. Третій шлях поширення процесу-контактний, чи імплатаційний. Який характерний для пухлин, розташований у порожнинах (черевна, плевральна) при проростанні вісцеральної очеревини (плеври), а також після проведення операції без дотримання правил абластики. Часто спостерігається змішане местазування.

Симптоми захворювання раком з’являються порівняно пізно, коли пухлина досягає значних розмірів і порушує функції органу, в якому росте. Якщо орган порожнистий, може порушитися його прохідність, з’являються патологічні (запального або іншого характеру) виділення, можливі кровотечі. Хворий відчуває слабкість, худне, у нього підвищується температура тіла, він відчуває болі, збільшується швидкість осідання еритроцитів. (Напалков, 1989).

Лікування — хірургічне, а також із застосуванням гормонів, променеве.

У деяких випадках рак відступає. Так, реалізація соціальної програми по боротьбі з раком шлунку в Японії за порівняно короткий час привела до зниження захворюваності майже в два рази. На значному зниженні захворюваності раком шлунку наголошене також в США і країнах Європи. Зв’язано воно, проте, з немедичними чинниками. «Винуватцем» часткової перемоги над пухлиною виявився побутовий холодильник, що корінним чином змінив традиційні методи консервації харчових продуктів солінням і копчінням.

ДНК — носій спадкових властивостей клітки, її геном. Полягає вона з подвійної спіралі зв’язаних між собою нуклеотидів — цегли, з якої побудовані нуклеїнові кислоти. За певних умов спіралі ДНК розходяться, і кожна з них служить шаблоном, матрицею для синтезу інформаційної РНК (іРНК). Вона називається «інформаційною», бо є матрицею для синтезу білка.

Таким чином, основний шлях реалізації генетичної інформації виглядає таким чином: ДНК-РНК-білок. Це класична біологічна схема, яку іноді називають «основною догмою».

Л.А. Зільбер вважав, що віруси вбудовують свій генетичний матеріал (ДНК) в спадковий апарат клітини, викликаючи їх злоякісне переродження. До кінця 60-х років було доведено, що трансформацію викликає не сам вірус, а саме його ДНК.

Американські вчені Д. Балтімор і Г. Тьомін довели, що інформація від РНК пухлинних вірусів (ретровірусів) за допомогою ферменту-каталізатора — ревертази (зворотна транскриптаза) може передаватися на ДНК. Іншими словами, можливий зворотний шлях передачі інформації: РНК-ДНК-иРНК-білок. Саме ДНК-овая форма генома ретровіруса-провірус була знайдена в геномі трансформованих клітин. Ретровіруси можуть створювати свою ДНК. Саме вони викликають у тварин в природних умовах саркоми, карциноми, лейкоз.

Раніше припускали, що онкогенність вірусу викликана всій ДНК, але потім було встановлено, що лише окремі її ділянки — гени несуть відповідальність за здатність вірусу перетворювати нормальну клітину на пухлинну. Це і є онкогены. ДНК ретровірусу, несуча онкоген, упроваджується в ДНК нормальної клітини, і тоді утворюються відразу три іРНК — самої клітини, вірусу і онкогена, передаючі відповідну інформацію білкам. Так виникає онкобелок. Основний інструмент онкогена. Таким чином, був встановлений найважливіший науковий факт — існування унікальних, специфічних клітинних генів, невелика зміна або надмірне утворення яких провокує нескінченне розмноження кліток. Так були знайдені попередники онкогенов — протоонкогени. Коли протоонкогени активізуються, то утворюють онкогени, які і перетворюють нормальну клітину на пухлинну.

Активізація протоонкогенів йде двома шляхами:

1. Зміна структури протоонкогена, яка відображається на структурі онкогена і кодованого їм білка.

2. Посилення виробництва такого білка.

У цьому випадку діяльність онкогена стає нерегульованою, а виробництво онкобілка — необмеженим і безконтрольним. Останнім часом з’ясувалося, що для перетворення звичної клітини в ракову недостатня активація одного онкогена, а потрібна діяльність онкогенів двох типів:

1. «Онкогени розмноження», які примушують клітину розмножуватися зовні організму необмежено довго;

2. «Онкогени агресії», які роблять зростання клітин хаотичним, вони насуваються на сусідні клітини і тканини, руйнують їх, поступово з’являються клони таких «агресивних» клітин, створюючих злоякісні пухлини.

Ростові чинники виділяються в міжклітинне середовище і стимулюють зростання і розмноження клітин. Їх дуже багато, і в нормі вони утворюють збалансовану систему клітинної регуляції. В неї входять власне чинники зростання, що сприймають сигнали усередині клітини, і інші компоненти, природа яких невідома. Знайдено, що одні онкобілки близькі по будові до чинників зростання, інші - до рецепторів, треті - до передавачів інформації. Значить, вони можуть обдурити клітинну систему регуляції, включившись в неї в одному або декількох місцях і замінивши нормальні сигнали регуляції «дезинформацією». Завдяки цьому клітини «виходять з покори».

Вірус може внести в ДНК нормальної клітки онкоген, який приведе до пухлинної трансформації. Хімічний канцероген, радіоактивне випромінювання або інший канцерогенний стимул, впливаючи на ДНК, також можуть активізувати ті, що є в нормальних клітинах або внесені неактивними вірусами онкогени, які примусять клітину встати на шлях пухлинної трансформації. (Зільбер, 1962).

Епідеміологія раку має свою передісторію. Так, ще в 1700 році італійський лікар Рамазані помітив часте ураження раком молочної залози в черниць, і пов? язав це з відсутністю дітородної функції. Найбільш широко відомі спостереження англійця Потта (1775), який помітив виникнення раку шкіри мошонки в сажотрусів. У 18 ст. Було встановлено зв’язок між нюханням тютюну і раком слизової носу (Гілл, 1761), а також між палінням люльки і раком губи (фон Земмерінг, 1795). У 19 ст. Виявлена залежність між раком легень і працею в копальнях (Гартінг, Гессе, 1879), а також між раком сечового міхура і професійним контактом з аніліновими барвниками (Рен, 1895). Основна мета епідеміології раку полягає у виявленні причин і оцінці ризику захворювання, пов’язаного з окремими факторами навколишнього середовища. Варто пам’ятати, що ефект дії будь-якого канцерогену залежить ще і від таких факторів, як стать, вік, соціально-епідеміологічний і сімейний стан і т.д. (Федоренко З.П., 1997).

Етіологія пухлин — наука про причини їх виникнення. Розрізняють зовнішні канцерогени і внутрішні причини.

Канцерогенні агенти можуть бути зовнішніми (діючі на організм фактори середовища) і внутрішніми (що утворюються в самому організмі)

Зовнішніми є багато хімічних речовин, фізичних (різні види випромінювання) і біологічні (вірусні) агенти. Внутрішні канцерогени можуть синтезуватися в організмі з різних поступаючих в нього нешкідливих з'єднань. При порушенні обміну речовин вони можуть утворюватися з білків, амінокислот, жовчних кислот.

Канцерогени можна розділити на три великі групи: хімічні, фізичні, біологічні. Відомо близько двох тисяч хімічних речовин, що можуть бути канцерогенами. Серед них — ароматичні вуглеводи, азотисті сполуки. миш? як, азбест, фенол, гербіциди й інсектициди, кадмій, нікель, і навіть деякі лікарські речовини, зокрема феноцетин, імунодипресанти, цитостатичні засоби.

Хімічні канцерогени:

На початку 20-х років англійські дослідники Дж. Кук, Дж. Хигер, Е. Кеннэуэй і їх колеги вперше виділили з кам’яновугільної смоли нове з'єднання бенз (а) пирен — БП (3,4 — бензипирен). Коли його наносили на шкіру мишей або хо кроликів, то у них з’являлися ракові пухлини. Це був перший канцероген, структура якого була розшифрована. Надалі з’ясувалося, що в смолі містяться і інші канцерогенні речовини. Вони, як і БП, відносяться до групи поліциклічних ароматичних вуглеводнів (ПАУ), які складаються з бензолових кілець.

Таким чином, можна сказати, що з БП почалася ера канцерогенів. З’явилася можливість їх визначати і досліджувати шляхом дії на лабораторних тваринах.

БП часто розглядають як індикатор циркуляції канцерогенів в навколишньому середовищі. Він знайдений в повітрі, воді, ґрунту, харчових продуктах, здатний проникати в організм рослин і тварин. Дуже часто БП з’являється у супроводі" інших ПАУ. Тому його вважають індикатором їх присутності.

У тварин БП і інші ПАУ викликають не тільки пухлини шкіри, але і злоякісні новоутворення легенів, бронхів, молочної залози, шлунку і інших органів.

ПАУ лише одна з груп хімічних канцерогенів. Таких груп іншої хімічної структури, кожна з яких об'єднує десятки з'єднань, відомо досить багато. Як приклад вкажемо на ароматичні аміни. Три представники цієї групи — бензидін, 2-нафталамін і 4 — аминодифеніл виявилися канцерогенами людини і служать причиною виникнення пухлин сечового міхура.

Як і у випадку з ПАУ, спочатку були знайдені пухлини сечового міхура у робітників фарбувальної фабрики, на якій застосовувався анілін. Вирішили, що винуватцем захворювання є цей фарбник, але потім встановили, що до раку приводить контакт з бензидіном і 2-нафтиламіном. Канцерогенність цих з'єднань для людини повністю доведена.

До групи ароматичних амінов належать азофарбники. Один з них — масляний жовтий — використовувався в деяких зарубіжних країнах як харчовий фарбник. Його додавали до маргарину або вершкового масла взимку, щоб вони мали вид літнього свіжого продукту. З’ясувалося, що це з'єднання при внесенні в їжу щурів або мишей викликає у тварин пухлини печінки. Вживання фарбника, а також і ряду інших азоз'єднань, що застосовувалися для підфарбовування продуктів харчування, заборонили. Невідомо, чи нанесло їх використовування реальний збиток здоров’ю населення, але потенційна небезпека цього існувала. Звідси ясно, як важливо вчасно знайти властивість з'єднань викликати пухлини.

Можна привести приклад з 2-ацетиламінофлюреном, запатентованим в Англії як складова частина інсектициду — препарату, призначеного для боротьби з комахами. Перевірка показала, що це з'єднання викликає пухлини печінки і сечового міхура у декількох видів тварин. Вживання препарату було негайно заборонено.

Особливої уваги заслуговує велика група канцерогенних нитрозоз'єднань (НС). Здатність НС викликати пухлини в різних органах у багатьох видів тварин і близькість їх до пухлин людини свідчить про небезпеку цих з'єднань для людей. Крім того, якщо НС вводити вагітним самкам, то пухлини з’являються у потомства. В тютюновому димі міститься і НС, і ПАУ. У НС є одна небезпечна особливість, характерна тільки для цієї групи з'єднань: вони легко утворюються в природі і в організмі тварин, а також людини. Німецький дослідник Г. Сендер і його колеги в 60-х роках встановили, що НС синтезується з нешкідливих для організму з'єднань — амінів, амідів, нітриту, нітратів, які широко поширені в навколишньому середовищі і містяться в організмі тварин і людини. Існує гіпотеза, згідно якої нітрати і утворюваний ними нітрит перетворюються в природі або в організмі в канцерогенні НС.