Особливості лікування артеріальної гіпертензії при ураженні нирок

Реферат на тему:

Особливості лікування артеріальної гіпертензії при ураженні нирок

Зростання інтересу до ниркових аспектів артеріальної гіпертензії (АГ) може бути виправданим з огляду на поширеність нефросклерозу як причини розвитку ниркової недостатності, а також тим, що виникнення навіть незначних ознак порушення функції нирок (підвищення вмісту креатиніну, зниження кліренсу креатиніну, поява мікрота макроальбумінурії) означає достовірне значне підвищення ризику розвитку сердево-судинних ускладнень та кардіальної смерті [3, 4, 5].

На початку ХІХ століття англійський лікар R. Bright описав взаємозв'язок захворювань нирок та розвиток серцево-судинних ускладнень і смерті у таких пацієнтів. Цей момент можна вважати відправним у дослідженні ролі ниркових факторів при АГ. У 30 — 50-х роках ХХ століття колективи дослідників під керівництвом H. Goldblatt, F. Gross та деякі інші започаткували дослідження біохімії ренiн-ангiотензинової системи (РАС) [2]. Це сприяло накопиченню даних про нормальну та патологічну фізiологiю серцево-судинної системи, патогенез АГ та її ускладнень. Одержані за останні 10 років факти дозволили кардинально змінити наші уявлення про ці процеси, а також розробити принципово нові класи ефективних лікарських засобів.

Метою цього огляду є ознайомлення широкого кола лікарів терапевтичного профілю з сучасними рекомендаціями щодо стратегії та тактики ведення хворих на АГ та ураження нирок.

Значення патології нирок для кардіологічної практики

В останні роки у світі спостерігається збільшення кількості хворих на так звані кінцеві стадії ниркових захворювань (end stage of renal disease), які через несприятливий прогноз та високу вартість лікування є значною проблемою для системи охорони здоров’я. З 90-х років кількість таких хворих у США та Західній Європі зросла удвічі. У США в 1998 році було 326 тис. таких хворих, а в 2000 вже 372 тис. Найчастіше причиною виникнення такого стану у світі є АГ та цукровий діабет. Підвищений артеріальний тиск (АТ) є як причиною, так і наслідком ХЗН. Ренопаренхіматоз-на АГ друга за частотою причина хронічного підвищення АТ після есенціальної. Поширеність АГ серед хворих на хронічні захворювання нирок (ХЗН) складає близько 50%, а 20 — 25% хворих на ниркову недостатність — це пацієнти з так званим гіпертензивним нефросклерозом (в нашій країні більш поширеним є термін «первинно зморщена нирка»). Поява АГ у хворих на ранніх стадіях ХЗН асоціюється з швидким подальшим прогресуванням ураження нирок та розвитком ниркової недостатності. Більше того, серцево-судинні ускладнення у хворих на ХЗН зустрічаються частіше, ніж розвиток ниркової недостатності, тому ХЗН експерти Американської національної ниркової фундації рекомендують розглядати як незалежний фактор виникнення серцево-судинних ускладнень та кардіальної смерті [4, 17]. Слід підкреслити, що АГ та серцево-судинні ускладнення у хворих на ХЗН є курабельними і, відповідно, такими, що потенційно можуть бути попереджені. Тісний зв’язок АГ, ХЗН та серцево-судинної патології обумовлює актуальність даної проблеми для кардіологів.

Нирковi ефекти РАС в нормi та при патологiї

РАС забезпечує в організмі регуляцію кровообігу, водно-сольового обміну, бере участь у процесах диференціації тканин, запалення, регенерації, розвитку гіпертрофії, склерозу [22, 23]. Загалом, функціонування РАС здійснюється у такий спосіб: секреція нирками ензиму реніну у кров є першим етапом у ланцюгу реакцій, які приводять до продукції вазоконстрикторного пептиду ангiотензину II (А II). Крiм того, ренін та ангiотензин перетворювальний фермент (АПФ) беруть участь у активацiї А II у тканинах всього органiзму, зокрема у нирках, мiокардi, судинах, мозку та iнших, що входять у сферу регуляцiї. Циркулююча РАС вiдповiдає за швидкі та короткочаснi ефекти (наприклад, компенсаторнi реакцiї пiд час виникнення кровотечі, гострої серцевої недостатностi або гiпертензивному кризi), в той час, як тканинна РАС тривалi ефекти на рiвнi органів (структурно-функ-ціональні зміни судин і серця при АГ, хронічній серцевій недостатності та ін.) [2, 22, 23]. Нирки виконують важливу функцію у регуляцiї артерiального тиску, яка реалiзується шляхом впливу, А II на кровообiг у нирцi та функцiї канальцiв. Причому вплив, А II однаковий як при есенцiальнiй, так i вторинних (симптоматичних) АГ. А II відіграє провідну роль у прогресуваннi хронiчних ниркових захворювань, затримці натрiю при АГ та серцевiй недостатностi, вивiльненнi альдостерону.

Вiдомi нирковi ефекти РАС представленi в таблицi 1. У фiзiологiчних умовах у нирках при зменшеннi перфузiйного тиску постiйний рiвень гломерулярної фiльтрацiї пiдтримується шляхом підвищення тонусу еферентних артерiол та збільшенням ниркового судинного опору. Крiм того, А II також регулює тонус мезангiальних клiтин i кiлькiсть гломерулярних капiлярiв, що беруть участь у процесi фiльтрацiї (площину фiльтрацiї). Якщо виникають гiповолемiчні ситуації, під впливом, А II зменшується ниркова екскрецiя натрiю через регуляцію клубочкового кровообігу, процесів фільтрації та реабсорбції [23].

Провідна роль нирок у розвитку та пiдтримцi АГ потребує обговорення ролi ренальних ефектiв, А II, якi викликають змiни у водно-сольовому гомеостазi та регуляцiї АТ. Затримка натрiю реалiзується декiлькома механiзмами: через ренальну вазоконстрикцiю, прямий вплив, А II на стан канальців та збiльшення секрецiї альдостерону [22]. На моделi АГ у щурiв з одностороннiм накладенням клiпси на ниркову артерію (модель Goldblatt) показано, що пiдвищений рiвень, А II впливає на обидвi нирки, i в неоперованiй наступають порушення екскрецiї натрiю в станi нормотензiї, а також зменшується натрiйуретична вiдповiдь на пiдвищення тиску [22, 23]. У щурiв із спонтанною АГ показано, що вплив, А II на нирки в першу чергу призводить до порушення їх екскреторної функцiї, причому цей факт пов’язують з генетично обумовленим збiльшенням чутливостi до, А II на рiвнi рецепторів.

Участь, А II у розвитку та пiдтримцi пiдвищеного рiвня АТ показана i в клiнiчних умовах для пацiєнтiв з есенцiальною АГ. У цьому контекстi ренальна вазоконстрикцiя, що загально спостерiгається у хворих на цю патологiю, як мінімум у частини з них може бути пов’язана з ненормальною реакцією нирки на пiдвищений рiвень, А II в органi [22, 23]. У лiтературi пiдкреслюється зв’язок мiж змiнами ренальної гемодинаміки та їх впливом на регуляцiю натрiєвого гомеостазу нирками з розвитком АГ і пiдтримкою хронічно пiдвищеного АТ. Таким чином, А II сприяє проявленню патологічного процесу у нирках, що полегшує розвиток АГ. Крiм вазоконстрикторної дiї, А II, як стимулятор клiтинного росту, в тому числi для клiтин гладких м’язiв, відіграє ключову роль у розвитку гломерулосклерозу, викликаючи гіпертрофію мезангiальних клiтин. При хронiчній патології нирок активацiя РАС є одним з провiдних компонентiв патогенезу захворювання. При цьому, у значної кількостi таких хворих визначається нормальний або дещо знижений рiвень активності ренiну плазми, в той час, як активнiсть РАС в тканинах, в тому числi у нирках, пiдвищується у декiлька разiв. У численних дослiдженнях однозначно доведено роль РАС, особливо її локальної експресiї у нирках, в прогресуваннi хронiчної ниркової недостатностi [22]. Рiзнi гемодинамiчнi та негемодинамiчнi ефекти РАС, включаючи пiдвищення системного та iнтрагломерулярного тиску, активацiю росту ниркових тканин, пiдвищення реабсорбцiї натрiю, створення умов для протеїнурії (збiльшення мезангiальної проникливостi для макромолекул) можна вважати вiдповiдальними за прогресування ниркової недостатностi. Показано, що активацiя РАС у нирках вiдбувається переважно в дiлянках, які оточують уже сформовану рубцеву тканину. Таким чином, при хронiчних захворюваннях нирок має мiсце локальна активацiя РАС, яка в свою чергу призводить до збiльшення ступеня ушкодження нирки. Хибне коло замикається. Схематично взаємозв'язок АГ та факторів патогенезу прогресування ниркового ураження представлено на малюнку 1.

Клінічна оцінка функції нирок

Наявність ХЗН у хворих необхідно констатувати при виявленні ураження нирок на основі їх функціонального стану (рівня клубочкової фільтрації РКФ), незалежно від основного діагнозу. Оцінка та лікування хворих з хронічним ураженням нирок потребує розуміння окремих компонентів та інтегральної концепції основного діагнозу, наявної супутньої патології, ускладнень основного захворювання, ризику прогресування ниркової дисфункції та виникнення серцево-судинної патології.

Таким чином, у хворих ХЗН необхідно визначити: тип ураження (хворобу) нирок, коморбітні стани, тяжкість ураження функції нирок (кількісно), ризик прогресування ниркової дисфункції, наявність та майбутній ризик розвитку серцево-судинних та ниркових ускладнень. У світі використовується безліч класифікацій для оцінки функціонального стану нирок. На нашу думку, найбільш простою та раціональною слід визнати класифікацію Американської Національної Федерації Нирок (АНФН), яка виділяє 5 стадій ураження нирок (наведено в таблиці 3), і згідно з якою наявність ХЗН визначають при наявності ознак ураження (хвороби) нирок та/або зниження рівня клубочкової фільтрації менше 60 мл/хв/1,73 м² протягом не менше 3 місяців. Ураження нирок визначають як наявність патологічних змін або клінічних ознак ураження, які повинні включати патологічні зміни в крові, сечі або показники візуальних обстежень. Показник РКФ прийнятий як найкращий індекс для оцінки загальної функції нирок як у здорових, так і в пацієнтів з патологією. У нормі показник РКФ залежить від статі, площі (розміру) тіла та зменшується з віком. Величина РКФ менше 60 мл/хв/1,73 м² є критерієм наявності ХЗН незалежно від наявності інших ознак ураження або хвороби нирок. Оскільки при такому значенні цього показника слід констатувати втрату половини нормальної функції нирок, це означає високий ризик розвитку ниркових та серцево-судинних ускладнень.

Пряме визначення РКФ в клініці є складною процедурою. Його пряме значення можна знайти при визначенні різниці між вмістом у крові та добовій сечі. Альтернативним та швидшим є визначення РКФ з радіоізотопного дослідження нирок або за кліренсом інсуліну. У загаль-ній клінічній практиці світу завдяки своїй простоті та зручності більш широке використання отримав метод обчислення РКФ за вмістом кре-атиніну у сироватці крові. Для дорослих осіб найчастіше використовують фомулу Cocroft-Gault (1976):РКФ = [(140-Вік) * (маса тіла) / 72 * (креатинін сироватки)] * (0,85 у жінок), де РКФ виражено в мл/хв, масу тіла в кг, вік у роках, креатинін сироватки — в мг/дл.

Для зручності величину РКФ приводять до стандартної площі тіла людини 1,73 м². В багатоцентрових дослідженнях, в т. ч. MDRD, було доведено високу точність розрахункових методів визначення РКФ, а також економічну недоцільність використання прямих методів оцінки РКФ для широкого загалу хворих. Визначення РКФ за формулою Cocroft-Gault як стандарт у дорослих рекомендовано АНФН. У хворих на ХНЗ та АГ функція нирок зазвичай знижується з прогресуванням захворювання. У хворих з РКФ менше 60 мл/хв/1,73 м² необхідно визначати тренд цього показника за рік. Це дозволяє прогнозувати перебіг захворювання з визначенням строків розвитку ниркової недостатності, а також оцінювати ефективність лікувальних заходів, направлених на уповільнення прогресування захворювання. За даними дослідження MDRD у хворих на АГ в середньому за рік спостерігається зниження РКФ на 4 мл/хв/м2 [32].

При підозрі на наявність ХЗН усім хворим слід контролювати рівень АТ [3]. Крім цього необхідно визначити рівень креатиніну в сироватці крові та обчислити РКФ, а також провести рутинний аналіз сечі з мікроскопією осадку. За наявності ознак патології обов’язково проводяться ультразвукове дослідження нирок, спеціальні аналізи сечі для визначення добової протеїнурії (при необхідності мікроальбумі-нурії), лейкоцитурії та концентраційної функції нирок, визначається електролітний баланс крові. Клінічними передумовами для розширеного обстеження повинні бути: наявність АГ, цукрового діабету, аутоімунних захворювань, інфекцій сечовивідних шляхів, сечокам’яної хвороби, обструкцій нижнього відділу сечовивідних шляхів (в т. ч. аденоми простати), неоплазм нирок та уринарного тракту, сімейний нирковий анамнез, перенесений епізод гострої ниркової недостатності, втрата маси нирок (операції, травми, інфаркти), низька маса тіла при народженні, застосування нефротоксичних речовин [3].

Особливу увагу в клінічній практиці приділяють визначенню протеїнурії. В нормі з сечею екскретується незначна кількість білка. Постійне підвищення вмісту білка у сечі є важливим симптомом ураження нирок. Специфічність екскреції білків альбуміну або низькомолекулярних глобулінів залежить від типу захворювання нирок. Так, наприклад, екскреція альбуміну є важливим показником хронічного ураження нирок внаслідок АГ, цукрового діабету або патології клубочків. Збільшення екскреції низькомолекулярних глобулінів визначає тубулоінтерстиціальне ураження. У практичній діяльності виділяють протеїнурію при збільшенні екскреції альбуміну та інших білків (більше 300 мг за добу), альбумінурію при збільшеній екскреції саме альбуміну, а також мікроальбумінурію (30 — 300 мг за добу). Для визначення останньої необхідно використовувати спеціальні набори. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень та прогресування ураження нирок зростає пропорційно із збільшенням рівня екскреції білку. Величина добової протеїнурії більше 1 г є критичною, і такі хворі потребують додаткових терапевтичних заходів, особливо більш жорсткого контролю АТ (див. нижче) [3, 4, 5]. Оцінка добової екскреції білка з сечею може бути кількісною ознакою ураження нирок, а також використовуватися в динаміці для оцінки ефективності терапевтичних заходів.

Стратегія антигіпертензивної терапії для попередження прогресування ураження нирок Аналіз даних багатоцентрових досліджень, проведених за останні роки, показує, що для попередження прогресування ураження нирок у хворих на АГ необхідно забезпечити жорсткий контроль АТ, а також коригувати інші фактори ризику (гіперглікемія, дисліпідемія і т. ін.) [3, 4, 17]. Останні рекомендації ВООЗ та Міжнародного товариства гіпертензії визначають як цільовий рівень АТ 130/85 мм рт. ст., а при виявленні протеїнурії більше 1 г на добу нижче 125/75 мм рт. ст. [4]. Першим дослідженням, в якому було показано переваги нижчого рівня цільового АТ було дослідження HOT [25]. Аналіз підгрупи хворих на цукровий діабет ІІ типу переконливо довів, що при досягненні більш низького рівня АТ спостерігається найменше число серцево-судинних ускладнень. У дослідженні UKPDS також було показано переваги інтенсивнішого контролю АТ у хворих на цукровий діабет: різниця в рівні АТ на 10/5 мм рт. ст. приводила до зниження загальної смертності на 32%, інсультів на 44%, судинних ускладнень діабету на 24%. Ретроспективний аналіз даних досліджень MDRD та MRFIT також показав, що для максимального збереження функції нирок, а також зменшення серцево-судинних захворювань та смертності необхідно зниження АТ нижче 130/80 мм рт. ст., особливо у хворих з протеїнурією більше 1 г на добу [32]. Таким чином, аналіз перелічених досліджень показав, що ризик прогресування ураження нирок і виникнення серцево-судинних ускладнень менший при рівні АТ нижче 127/83 мм рт. ст., а зниження АТ до 125/75 мм рт. ст. уповільнює розвиток ниркової недостатності у хворих з протеїнурією [17].

Усі класи антигіпертензивних препаратів, знижуючи АТ, зменшують ступінь ураження нирок. Проте, як вже зазначалося, у прямих порівняльних дослідженнях антигіпертензивних препаратів різних класів було показано, що застосування інгібіторів АПФ в більшій мірі ніж діуретиків, бета-адреноблокаторів, антагоністів кальцію зменшує макрота мікроальбумінурію, уповільнює прогресування ниркової дисфункції та покращує виживання хворих на АГ з ураженням нирок. В останні роки аналогічні дані отримано для блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Детальніше ці результати наведено у наступному розділі цього огляду. Наявність переконливих доказів дозволила визначити інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ як препарати вибору для хворих на АГ з ураженням нирок.

Підтвердженням важливості концепції контролю АТ за допомогою антигіпертензивних засобів для попередження прогресування ураження нирок при АГ стали також результати дослідження ALLHAT. Це масштабне дослідження, яке включало понад 33 тис. хворих, показало, що контроль АТ у хворих на АГ високого ризику з нормальною функцією нирок (на початку дослідження РКФ складав приблизно 78 мл/хв/м2) за допомогою хлорталідону, амлодипіну та лізиноприлу протягом в середньому 4 років уповільнював зниження РКФ до 1,5 -2 мл/хв/м2 на рік. Певним контрастом до результатів інших досліджень став факт найкращого збереження функції нирок в групі амлодипіну (зниження РКФ менше 1 мл/хв/м2 на рік). Коментатори дослідження пояснюють це хорошим контролем АТ, відсутністю ознак ХЗН на початку дослідження, а також переважно комбінованою терапією у групах порівняння. На думку експертів, необхідно дочекатися результатів детальнішого аналізу ренопротекторних аспектів цього дослідження. Дані багатоцентрових досліджень показують, що для досягнення цільового АТ у хворих з ХЗН було необхідно застосовувати комбінацію від 2,6 (UKPDS) до 3,6 (MDRD) 3,7 (AASK) препаратів [25, 32]. Обираючи антигіпертензивні засоби, особливу увагу слід приділяти раціональному комбінуванню та максимальному спрощенню схеми їх прийому за рахунок використання готових комбінованих препаратів. Як відомо, простота схеми прийому призначених ліків буде сприяти прихильності хворих до призначенної терапії.У деяких пiдручниках та оглядах з лiкування синдрому АГ або серцевої недостатностi є рекомендацiї щодо наявностi протипоказань для призначення iнгiбiторiв АПФ у хворих з порушеною функцiєю нирок [1, 2, 9]. Автори пояснюють це можливим погiршенням функцiї нирок при застосуваннi цього класу лiкiв. Слiд пiдкреслити, що жодна з фармацевтичних компанiй, якi розробили та виробляють iнгiбiтори АПФ на свiтовому ринку, не включає до iнструкцiй для лiкарiв такi протипоказання по використанню препаратiв. Досліждення останніх років повністю підтвердили доцільність і необхідність призначення iнгiбiторiв АПФ при захворюваннях нирок. Зважаючи на можливе упереджене ставлення лікарів до призначення інігбіторів АПФ, в 2001 році Американська асоціація серця затвердила та оприлюднила приведені в таблиці 4 принципи застосування інгібіторів АПФ у хворих з ураженням нирок. Особливо потрібно відзначити положення, що у випадку призначення антигіпертензивної терапії і зниженні АТ протягом перших двох-трьох місяців може спостерігатися транзиторне зниження гломерулярної фільтрації і незначне підвищення рівня креатиніну. У таких випадках необхідно ретельно моніторувати ці показники, не відміняючи лікування. У переважної більшості хворих через деякий час функціональний стан нирок покращується. У пацієнтів з прогресуючим погіршенням функції нирок на фоні антигіпертензивної терапії, особливо при застосуванні інгібіторів АПФ і блокаторів ангіотензинових рецепторів, слід підозрювати стеноз ниркової артерії.

У разі виникнення ниркової недостатності перевагу слід віддавати препаратам без або з мінімальним нирковим шляхом виведення. Дозу усіх ліків необхідно зменшити. Препарати, що блокують активність РАС слід призначати під контролем рівня калію у сироватці. Якщо рівень креатиніну більше 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л), тіазидні діуретики будуть неефективними, а калійзберігаючі діуретики протипоказані [3, 4]. Важливими компонентами терапії АГ та ХЗН для попередження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень та прогресування ураження нирок, крім антигіпертензивних препаратів, є жорсткий контроль рівня глюкози в крові (при цукровому діабеті), обмеження дієтичного споживання протеїнів, ліпідознижуюча та антитромбоцитарна терапія, корекція анемії та дисбалансу електролітів (за їх наявності) [3, 4].

Ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та ураженням нирок Ефективна антигіпертензивна терапія забезпечує захист органів-мішеней і таким чином сприяє зменшенню ризику виникнення серцево-судинних ускладнень та смерті. Проте до сьогодні більшість експертів дуже песимістично оцінюють значення традиційної антигіпертензивної терапії (діуретики та бета-адреноблокатори) для попередження розвитку гіпертензивного нефросклерозу [3, 4, 17]. Як зазначалося вище, локальна активація РАС відіграє ключову роль у виникненні, становленні та прогресуванні ураження нирок у хворих на АГ. Відповідно до цього існують вагомі теоретичні аргументи на користь застосування інгібіторів АПФ для попередження прогресування ураження нирок у хворих на АГ. Основні теоретичні механізми впливу інгі-біторів АПФ на процес прогресування ураження нирок представлено у таблиці 2 [22, 23]. Дуже важливим, на думку експертів, ефектом інгібіторів АПФ, який відіграє одну з ключових ролей в забезпеченні нефропротекції, є їх вплив на стан внутрішньониркової гемодинаміки. Схематично такий вплив представлено на малюнку 2. У лівій частині малюнка можна побачити типові зміни гемодинаміки у хворих на АГ, коли високий АТ передається на клубочкові артеріоли та виникає стабільна внутрішньоклубочкова гіпертензія, яка призводить до гіперфільтрації та продавлювання білка через мембрану під дією високого гідростатичного тиску. У правій половині малюнка представлені зміни внутрішньониркової гемодинаміки під впливом інгібіторів АПФ. Як і всі антигіпертензивні агенти, інгібітори АПФ викликають дилятацію привідної артерії, але, на відміну від інших класів препаратів, призводять до розширення відвідної артерії, що значно зменшує тиск крові всередені клубочка. Зниження гідростатичного тиску у клубочку призводить до значного зменшення гіперфільтрації та зменшення або припинення протеїнурії [20, 21]. Аналогічний ефект виявлено також у блокаторів рецепторів АІІ.

Початковi дослiдження показали, що блокування РАС у щурiв з експериментальною нирковою недостатнiстю призводить до уповiльнення прогресування захворювання [7]. У дослiдженнi Ritz із спiвавторами показано, що у хворих на есенцiальну АГ, які лiкувалися (виключаючи тiльки пацiєнтiв, що приймали iнгiбiтори АПФ), рiвень альбумiнурiї достовiрно вищий, нiж у інших. Показано, що альбумінурія при есенцiальнiй АГ може бути показником тяжкої iшемiї нирки, ендотеліальної дисфункції, а також значної активацiї РАС [18]. Більше того, на сьогодні альбумінурія розглядається як незалежний фактор ризику виникнення серцево-судинних ускладнень та смерті [3, 4, 5]. Таким чином, якщо альбумiнурiя відображає такі процеси, то слiд чекати, що її зниження пiд впливом антигiпертензивної терапiї може свiдчити про припинення або уповiльнення ураження нирок та зниження серцево-судинного ризику [4, 18, 21]. Нирки мають значну кiлькiсть рецепторів, А ІІ, якi розподiленi в ниркових судинах, гломерулах, проксимальних та дистальних канальцях, а також у клiтинах медулярного iнтерстицiю. З вищезазначеного відомо, що гiпертрофiя мезангiальних клiтин відіграє ключову роль у розвитку гломерулосклерозу. В експериментi доведено, що додавання, А II до культури мезангiальних клiтин уже через 48 годин призводило до їх значної гiпертрофiї, а при застосуваннi інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів, А ІІ такий вплив не спостерiгався [6, 23]. Таким чином, локальна блокада РАС може сприяти уповiльненню процесу гломерулосклерозу. Початок клінічного застосування інгібіторів АПФ при ураженні нирок було покладено у 80-х роках групами H.-H. Parving та S. Bjork, які досліджували ефективність каптоприлу у пацієнтів з інсулінзалежним цукровим діабетом. Роботами перших було показано, що застосування каптоприлу у порівнянні з плацебо достовірно зменшувало альбумі-нурію та уповільнювало прогресування ураження нирок. В роботах групи S. Bjork зазначалося, що застосування каптоприлу порівняно із звичайною антигіпертензивною терапією (бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію, гідралазин) у хворих на діабетичну нефропатію не погіршувало контроль АТ. Крім того, при прийомі протягом 2 років ще й попереджувало погіршення функції нирок при однаковому зниженні АТ. В іншому дослідженні S. Bjork та співавторів було показано позитивний ефект еналаприлу у порівнянні з бета-адреноблокаторами у хворих на цукровий діабет І типу з ознаками нефропатії та ниркової дисфункції на процес зниження рівня гломерулярної фільтрації. Особливо відзначено, що ці ефекти не залежали від впливу препарату на рівень АТ [13]. Попередні результати підтвердили більш масштабні багатоцентрові подвійні сліпі дослідження як у США [26], так і в Європі [7, 27]. Вони переконливо довели, що застосування інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет І типу сповільнювало розвиток ниркової недостатності, покращувало симптоматику, i, що найважливіше, подовжувало тривалість життя і ці ефекти не залежали від впливу на рівень АТ. Таким чином, на сьогодні застосування інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет І типу навіть без підвищення АТ стало загальноприйнятим стандартом [4].

Успіхи, досягнуті при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет І типу спонукали до більш широкого вивчення їх ефективності при діабеті ІІ типу. Численні дослідження показали, що застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та цукровий діабет ІІ типу в порівнянні з плацебо призводили до значного зниження мікрота макроальбумінурії [14]. Так само, як у випадку з плацебо, у значній кількості прямих порівняльних досліджень ефективність інгібіторів АПФ з препаратами інших класів першого ряду (діуретиками, бета-адреноблокаторами та антагоністами кальцію) було показано достовірно більш виразне зниження екскреції білка з сечею. Ефективне зниження макрота мікроальбумінурії при АГ та цукровому діабеті ІІ типу дозволили більшості експертів зробити висновок про прямі нефропротекторні властивості інгібіторів АПФ у такого контингенту хворих.

Оскільки у хворих на цукровий діабет ІІ типу, особливо при сполученні з АГ, основною причиною несприятливих наслідків є розвиток серцево-судинних ускладнень, то слід розглянути результати клінічних досліджень, у яких порівнювалася ефективність застосування інгібіторів АПФ з іншими класами антигіпертензивних засобів. Найбільший інтерес викликає порівняння з антагоністами кальцію, у яких було виявлено певні нефропротекторні властивості. У відкритому, рандомізованому паралельному дослідженні порівнювали ефективність фозиноприлу та амлодипіну у 380 хворих на АГ та ІІ тип діабету (FACET). 189 з них лікували фозиноприлом (20 мг один раз на день), 191 амлодипіном (10 мг на день). У випадках, коли АТ не було можливості проконтролювати, додавали інший досліджуваний препарат у повній дозі. Строк спостереження склав в середньому 2,5 роки. Обидва препарати в однаковій мірі ефективно знижували АТ. У групі фозиноприлу частота розвитку інфаркту міокарда, інсульту та госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії була достовірно нижчою: у 14 з 189 (7,4%) та 27 з 191 (14,1%) хворих відповідно (зниження ризику на 51%, p = 0,03). В іншому рандомізованому подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідженні визначали ефективність еналаприлу та нізолдипіну (АВСД). У дослідження було включено 950 хворих на цукровий діабет ІІ типу віком 40 — 74 років та діастолічним АТ і 80 мм рт. ст. 470 з них мали АГ, у 480 АТ був у межах норми. Нізолдипін титрували з 10 до 60 мг на добу, еналаприл з 5 до 40 мг на добу до досягнення цільового дістолічного АТ нижче 75 мм рт. ст. за інтенсивного контролю та 80 — 90 мм рт. ст. за помірного контролю. Якщо виникала необхідність, для досягнення цільового АТ додавали метопролол або гідрохлортіазид, але не антагоністи кальцію або інгібітори АПФ. У хворих на АГ ефективність контролю АТ в обох групах була однаковою. Достовірно не відрізнявся рівень глюкози та ліпідів крові. Частота виникнення фатального та не фатального інфаркту міокарда була достовірно вища при застосуванні нізолдипіну: 25 проти 5 у групі еналаприлу (р = 0,001). Дослідження у групі з підвищеним АТ було закінчено достроково через 6 — 7 місяців, коли попередній аналіз показав достовірну різницю у розвитку серцево-судинних ускладнень. Результати цього дослідження, а також FACET показали переваги інгібіторів АПФ над дигідропіридиновими антагоністами кальцію при лікуванні хворих на АГ та цукровий діабет, а також підняли питання про доцільність застосування антагоністів кальцію як препаратів першого ряду у таких хворих.

Найбільший вплив на практику застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та цукровий діабет мали результати дослідження HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) та його гілки MICRO-HOPE [16, 28]. Серед 9 541 хворих, які брали участь у цьому дослідженні, у 3 577 був діабет ІІ типу. Застосування раміприлу протягом 4,5 років призводило до достовірного зниження частоти розвитку інфаркту міокарда, інсульту або серцево-судинної смерті на 25%. У хворих без діабету зниження ризику склало 22%. Позитивний ефект препарату не залежав від його впливу на рівень АТ. У піддослідженні MICRO-HOPE було показано, що застосування раміприлу достовірно (на 24%) зменшувало ризик розвитку мікроальбумінурії. Терапія раміприлом була ефективна також в підгрупі хворих з початковою стадією ниркової дисфункції (1,4 мг/дл) .

Інтенсивне дослідження ефективності застосування інгібіторів АПФ при недіабетичному ураженні нирок почалося у 90-х роках з публікації роботи T. Hannedouche із співавторами. На прикладі групи 100 хворих з хронічною нирковою недостатністю недіабетичного генезу (рівень сироваткового креатиніну 200 — 400 мкмоль/л) було доведено, що застосування еналаприлу порівняно з бета-адреноблокаторами, незважаючи на однаковий рівень зниження АТ, значно уповільнює розвиток кінцевих стадій ниркової недостатності та смерті.Аналіз даних дослідження REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) дозволив оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих з недіабетичним ураженням нирок з різним ступенем ниркової дисфункції. У дослідженні брали участь 322 хворих. Ефект раміприлу оцінювали у кожній з тертилей залежно від рівня клубочкової фільтрації. Подальше зниження рівня клубочкової фільтрації було приблизно однаковим у всіх тертилях, але розвиток кінцевої стадії ниркової недостатності частіше спостерігався у хворих з найнижчим рівнем клубочкової фільтрації. Застосування раміприлу зменшувало швидкість зниження клубочкової фільтрації на 22%, 22% та 35%, а частоту розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності на 33% (р <0,05), 37% та 100% (p <0,01) у хворих в нижній, середній та верхній тертілі відповідно. Важливо, що ефективність інгібітора АПФ не залежала від виразності ниркової дисфункції. Ризик виникнення кінцевої стадії ниркової недостатності та абсолютна кількість ускладнень, попереджених за допомогою раміприлу, була найвищою у хворих з початково найгіршою функцією нирок. Проте максимальний ренопротекторний ефект інгібітора АПФ спостерігався у хворих з початковими стадіями ниркової дисфункції, коли тривале лікування (протягом 36 місяців) призводило до стабілізації рівня клубочкової фільтрації та попередження розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності. Ренопротекторний ефект раміприлу був однаково виражений у хворих з АГ та без неї, але найбільший ефект спостерігався у хворих з АГ та значною протеїнурією (більше 2 г за добу).

Таким чином, антипротеїнуричний ефект різних інгібіторів АПФ був переконливо доведений у хворих на ураження нирок недіабетичного генезу та синдромом АГ, як у порівнянні з плацебо, так і з іншим активним лікуванням. Крім того показано, що застосування саме інгібіторів АПФ, а не інших антигіпертензивних препаратів першого ряду достовірно уповільнює прогресування ниркової дисфункції та виникнення розвинутих стадій ниркової недостатності і смерті. Так само, як і у хворих на цукровий діабет, ці ефекти інгібіторів АПФ не залежали від їх антигіпертензивної дії. У дослiдженнi S. Bianchi із спiвавторами у хворих на есенцiальну АГ показано достовiрну рiзницю у рiвнi альбумiнурiї при лiкуваннi еналапрiлом та нiтредипiном навiть на фонi 4-тижневого курсу лiкування [10]. Цi данi були пiдтвердженi проспективним 2-рiчним спостереженням за такими хворими [11], а також в iнших дослiдженнях при застосуванні інших інгібіторів АПФ. Велику цікавість викликали оприлюднені нещодавно результати дослідження ААСК (African American Study of Kidney Disease and Hypertension), в якому порівнювали ефект лікування АГ різними класами антигіпертензивних препаратів у афро-американській популяції. Серед цієї етнічної групи перебіг АГ найчастіше супроводжується розвитком гіпертензивного нефросклерозу та ниркової недостатності. У дослідження було включено 1094 хворих на АГ віком 18−70 років з рівнем клубочкової фільтрації 20−65 мл/хв/1,73 м². Строк спостереження склав 3−6,5 років. Пацієнти були рандомізовані на три групи лікування: метопролол (50−200 мг, 441 хворий), раміприл (2,5−10 мг, 436 хворих) та амлодипін (5−10 мг, 217 хворих). У разі необхідності додатково відкрито призначалися інші антигіпертензивні агенти. Кінцевими точками дослідження вважали зниження рівня клубочкової фільтрації (25 мл/хв/1,73 м2), розвиток кінцевої стадії ниркової недостатності та смерті. Між групами, що порівнювалися, не було виявлено достовірної різниці у швидкості зниження рівня клубочкової фільтрації. Порівняно з метопрололом та амлодипіном застосування раміприлу зменшувало ризик розвитку вказаних кінцевих точок на 22% (р=0,04) та 38% (р=0,04) відповідно. Достовірної різниці між групами метопрололу та амлодипіну по частоті виникнення кінцевих точок не було. Отже, застосування інгібітора АПФ у афро-американців, хворих на АГ з високим ризиком розвитку ниркових ускладнень, було ефективнішим як попередження виникнення цих ускладнень, ніж терапія бета-адреноблокатором або дигідропіридиновим антагоністом кальцію. Протягом останніх років ренопротекторні властивості у клініці було доведено для периндоприлу. Антипротеїнуричний ефект периндоприлу був очевидним у хворих на гломерулонефрит та фокальний гломерулосклероз. Нефропротекторні властивості периндоприлу підтверджено також під час дослідження у хворих на цукровий діабет: спостерігалося уповільнення прогресування гломерулосклерозу та тубуло-інтерстиціального пошкодження [14]. Подібні результати були отримані також у хворих з І типом цукрового діабету та нормальним рівнем АТ, у яких застосування периндоприлу відсувало прогресування діабетичної нефропатії та зменшувало екскрецію альбуміну до нормального рівня [30]. Ефективність лікування периндоприлом порівняно з нітрендіпіном або атенололом доведена під час дослідження 150 хворих на АГ з кінцевою стадією захворювань нирок [29].

Ранні доклінічні дослідження в експерименті також показали ефективність блокаторів рецепторів, А ІІ у профілактиці розвитку діабетичної нефропатії. Результати новітніх багатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень (RENAAL та IDNT) переконливо довели ефективність цього нового класу ліків у хворих на АГ та діабет ІІ типу порівняно з плацебо та антагоністами кальцію (амлодипін) [15]. Базуючись на цих результатах, Американська адміністрація з продуктів харчування та ліків (FDA) рекомендувала антагоністи рецепторів, А ІІ як препарати вибору для лікування таких пацієнтів. У поточних багатоцентрових дослідженнях продовжується вивчення ефективності інших препаратів цієї групи: валзартану, телмізартану, епрозартану. Заплановане дослідження для порівняння нефропротекторних властивостей блокатору, А ІІ рецепторів телмізартану та інгібітору АПФ раміприлу. Зараз інтенсивно вивчається ефективність одночасного призначення інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів, А ІІ при ураженні нирок на фоні АГ. Таким чином, цілий ряд досліджень показав позитивний вплив інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів, А ІІ порівняно з іншими антигiпертензивними препаратами на прогресування ураження нирок та виживання хворих з синдромом АГ і хронічними захворюваннями нирок. Дослідники підкреслюють, що покращення показників виживання не пов’язане з впливом на рівень АТ.

Висновки

Наявність ознак ураження нирок у хворих на АГ є додатковим фактором ризику виникнення ускладнень. Серед значної кількості медіаторів прогресування ураження нирок, А ІІ відіграє основну роль як на початку захворювання (в процесі становлення), так і на етапі ниркової недостатності. Таким чином, блокада РАС є однією з цілей терапії. У численних клінічних дослідженнях доведено, що застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів, А ІІ уповільнює прогресування ураження нирок, а також зменшує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ та діабетичні й недіа-бетичні нефропатії. Зрозуміло, що не завжди застосування монотерапії інгібіторами АПФ дозволяє досягти цільового значення АТ. Ефективність призначення інших антигіпертензивних препаратів, які дозволяють контролювати АТ та уповільнювати прогресування нефросклерозу, знаходиться на стадії вивчення. Зважаючи на існуючі докази, включення інгібіторів АПФ та блокаторів, А ІІ рецепторів до програми лікування таких хворих сьогодні повинно стати постійним заходом, незалежно від їх впливу на рівень АТ.

Література.

1. Малая Л. Т., Горб Ю. Г., Рачинский И. Д. Хроническая недостаточность кровообращения. Киев: «Здоров'я», 1994. — 623 с.

2. Сіренко Ю. М. Ангіотензинова система та нирки: погляд крізь призму артеріальної гіпертензії // Український кардіологічний журнал. 1997. № ???. С.

3. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Київ, 2001. 54 с.

4. 1999 WHO ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. 1999. v. 11. P. 905 916.

5. Agrawal B., Berger A., Wolf K., Luft F. C. Microalbuminuria screening by reagent strips predicts cardiovascular risk in hypertension // J. Hypertens. 1996. v. 14. P. 223 228.

6. Anderson P., Do Yu. S., Hsueh W. A. Angiotensin II causes mesangial cell hypertrophy // Hypertension. 1993. v. 21. № 1. P. 29 35.