Диротон: використання для лікування артеріальної гіпертензії в окремих групах пацієнтів

Реферат на тему:

Диротон: використання для лікування артеріальної гіпертензії в окремих групах пацієнтів Застосування Диротону (активна діюча речовина лізиноприл, виробник — компанія «Ріхтер Гедеон Рт.») при артеріальній гіпертензії (АГ) як одного з найбільш уживаних інгібіторів ангіотензин-перетворюючого фермента (ІАПФ) регламентовано Рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ЄТК) щодо застосування ІАПФ у кардіології (2004).Відповідно до цього документу ІАПФ показані для контролю артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з АГ (клас І, рівень доказів А). За сучасними даними знижувати АТ рекомендується з урахуванням профілю ризику: чим вищий рівень ризику, тим нижчий цільовий рівень АТ. Зазначається, що первинна мета у пацієнтів з АГ — контроль рівня АТ. Для цього можна використовувати різні групи антигіпертензивних препаратів: діуретики, дреноблокатори, ІАПФ, антагоністи кальцію, антагоністи ангіотензину ІІ, а також комбінації цих препаратів. Враховуючи результати досліджень хворих на гіпертензію та доступну інформацію щодо лікування інших станів (наприклад, серцевої недостатності (СН), безсимптомної лівошлуночкової дисфункції, інфаркту міокарда (ІМ)), вибір препарату повинен залежати від конкретної клінічної ситуації - профілю ризику пацієнта, наявності у нього супутніх станів.За рекомендаціями ЄТК ІАПФ є засобами першого вибору у хворих на АГ з такими супутніми станами:;

серцева недостатність,;

знижена ФВ ЛШ (лівошлуночкова дисфункція),;

цукровий діабет (ЦД),;

перенесений раніше ІМ або інсульт,;

у пацієнтів із високим ступенем ризику ішемічної хвороби серця (ІХС).Ефективність ІАПФ у цих групах пацієнтів розцінюється за рівнями доказової медицини: найвища — клас І, рівень доказів А. В останні роки докладно обговорюється питання порівняння ефективності так званих старих (локатори, діуретики) та нових антигіпертензивних препаратів (ІАПФ, БАР, антагоністи кальцію). У дослідженні STOP-2 (1999) 6614 пацієнтів із гіпертензією віком 70−84 роки були рандомізовані на групи: ті, що отримували терапію традиційними антигіпертензивними засобами (атенолол, метопролол, піндолол, гідрохлоротіазид з амілоридом), та ті, що лікувалися новішими препаратами (еналаприл, лізиноприл, фелодипін, ісрадипін). Зниження рівня АТ у пацієнтів в усіх групах було подібним. Первинна кінцева точка — загальна кількість випадків фатального інсульту, фатального ІМ та інших фатальних серцево-судинних захворювань — реєструвалася в групах з подібною частотою. Подібною була також сумарна кількість випадків фатального і нефатального інсульту, фатального і нефатального ІМ та інших випадків смерті від серцево-судинних причин. В іншому дослідженні - САРРР (1999) — порівнювали вплив ІАПФ і традиційної терапії (діуретики, дреноблокатори) на серцево-судинну захворюваність і смертність у 10 985пацієнтів із гіпертензією. ІАПФ і традиційне лікування не відрізнялися за ефективністю у профілактиці серцево-судинної захворюваності (її оцінювали за сумою випадків ІМ, інсульту та смерті від інших серцево-судинних причин), у групі ІАПФ була меншою частота виникнення цукрового діабету (ЦД). Крім того, у підгрупі пацієнтів із ЦД результати впливу на комбіновану серцево-судинну кінцеву точку були на користь ІАПФ.У дослідженні UKPDS (1998) порівнювали ефективність ІАПФ (каптоприлу) і дреноблокатора (атенололу) у пацієнтів із ЦД ІІ типу. Каптоприл і атенолол були однаково ефективними у зниженні рівня АТ і ризику макросудинних кінцевих точок. Частка пацієнтів із нападами гіпоглікемії у різних групах не відрізнялася. Отже, зниження АТ ІАПФ і локаторами має подібну ефективність для зменшення частоти виникнення ускладнень ЦД. На основі результатів вищезазначених досліджень було зроблено висновок про те, що ІАПФ як представники нової генерації антигіпертензивних засобів не поступаються традиційним групам препаратів за здатністю знижувати АТ і впливати на наслідки АГ. При виборі засобу для лікування пацієнтів конкретної категорії важливими є специфічні характеристики групи препаратів взагалі і дані щодо застосування конкретного препарату, що відповідають тому чи іншому рівню доказовості.В Україні одним із найбільш застосовуваних ІАПФ при АГ є Диротон, активною діючою речовиною якого є лізиноприл. Які ж існують дані щодо його ефективності при лікуванні хворих на АГ з різними супутніми патологіями?

Серцева недостатність, лівошлуночкова недостатність

Ефективність лізиноприлу при СН підтверджена дослідженням ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), в яке увійшло понад 3 тис. пацієнтів із СН II-IV функціонального класу за NYHA. У цьому дослідженні порівнювалися низькі (2,5−5 мг) і високі (32,5−35 мг) дози ІАПФ лізиноприлу. Результати дослідження показали, що використання високих доз лізиноприлу знижує комбінований ризик несприятливих клінічних наслідків у пацієнтів із СН на 12%. Кількість госпіталізацій також була значно нижчою в групі високих доз препарату. Під час субаналізу в групі хворих похилого віку було отримано схожі результати.

Цукровий діабет

Одним із найбільших досліджень, в яких вивчалися нефропротекторні властивості ІАПФ, є EUCLID. Препаратом дослідження був вибраний лізиноприл. Після 24 місяців спостереження виявили, що загальна екскреція альбуміну в групі лізиноприлу була на 18,8% нижчою, ніж у групі плацебо, при цьому нефропротекторний ефект препарату краще проявлявся у хворих з мікроальбумінурією. Іншим позитивним ефектом лізиноприлу при ЦД було зменшення частоти розвитку та уповільнення прогресування ретинопатії. За отриманими результатами ретинопатія прогресувала у 13,2% хворих, що одержували лізиноприл, а в групі плацебо — у 23,4%. Результати дослідження EUCLID вперше продемонстрували нові на той час ефекти ІАПФ лізиноприлу — нефропротекторні властивості не лише при АГ, а й у нормотензивних пацієнтів із інсуліннезалежним ЦД, та його здатність знижувати ступінь мікроальбумінурії.Проведено також ряд досліджень, в яких Диротон застосовували у групі хворих з АГ і ЦД. Так, за даними В. В. Корпачева та співавторів [10], призначення Диротону у пацієнтів з АГ і ЦД І та ІІ типів зумовлювало адекватне зниження рівня АТ, і в більшості випадків — досягнення його цільових рівнів, рекомендованих для хворих із ЦД. За даними добового моніторування АТ Диротон не лише сприяє зниженню АТ, але й попереджує ранкові підвищення тиску. У пацієнтів із мікроальбумінурією (близько 30% обстежених) автори виявили зниження її ступеня майже в 4 рази, яке було більш вираженим у хворих із ЦД ІІ типу. Спостерігалася також позитивна тенденція до зменшення рівня протеїнурії при застосуванні Диротону (у понад 2 рази).

У ході нещодавно завершеного дослідження ALLHAT було виявлено однакову частоту серцево-судинних та ниркових ускладнень у пацієнтів з АГ при лікуванні лізиноприлом, хлорталідоном і амлодипіном. Основним аргументом, який виступає на користь застосування лізиноприлу в наших етнотериторіальних умовах, продовжує залишатися те, що в дослідження ALLHAT було включено більшість пацієнтів афроамериканців, які хворіють здебільшого на низькоренінову форму АГ (ІАПФ у них малоефективні в цілому, особливо гідрофільний лізиноприл). Водночас частота кінцевої первинної точки (в даному випадку — ІХС) у групах хлорталідону, амлодипіну та лізиноприлу була майже однаковою — відповідно 11,5, 11,3 та 11,4%. За вторинними точками в неафроамериканській популяції (тобто у пацієнтів, яких ми лікуємо в реальній клінічній практиці) лізиноприл достовірно поступився хлорталідону лише за частотою розвитку СН (+15%) — проте за показниками ІМ + кардіальна смертність (0,94), загальної смертності (0,97), інсульту (1,00), комбінованих серцевих точок (1,01) різниці не було виявлено. Очевидно, обговорювати результати дослідження, яке має статистично значимі расові відмінності, на території України або інших країн, де домінує європеоїдна раса, не зовсім коректно. Розглядаючи фармакоекономічні переваги терапії діуретиками, варто зазначити один із важливих результатів даного дослідження — у хворих, які не одержували лікування лізиноприлом, відзначалося збільшення частоти нових випадків ЦД. На думку R. Nosadini, G. Tonolo (2004), це робить висновки щодо переваг антигіпертензивної терапії діуретиками не зовсім обґрунтованими. Крім того, у хворих, які отримували лікування лізиноприлом, порівняно з терапією хлорталідоном, виявлено позитивний вплив на ліпідний спектр крові.

Ці дані, як і докази позитивного впливу лізиноприлу на затримку розвитку ретинопатії і зниження загальної смерт­ності у пацієнтів із ЦД, дозволяють вважати Диротон препаратом вибору для лікування АГ та профілактики судинних ускладнень при ЦД [7] і навіть для профілактики розвитку нових випадків ЦД при АГ.

Перенесений інфаркт міокарда або інсульт

Ефективність раннього застосування лізиноприлу при ІМ була продемонстрована у багатоцентровому дослідженні GISSI-3, де лізиноприл покращував показники виживання пацієнтів при призначенні його з перших діб розвитку ІМ. Крім того, він зменшував частоту розвитку СН у цієї категорії хворих. У дослідженні В.В.Батушкіна та співавторів [1], в якому визначалася ефективність Диротону при не-Q ІМ і супутній АГ, встановлено, що у даної категорії хворих застосування Диротону дозволило досягти зниження (на 15−20 мм рт. ст.) і стабілізацію АТ на цільових рівнях у 81% випадків, при цьому середня доза препарату становила близько 30 мг. Високі дози Диротону позитивно впливали на процеси раннього післяінфарктного ремоделювання, знижуючи ризик прогресування СН та покращуючи тримісячний прогноз. Крім того, призначення Диротону в середній дозі 30 мг на добу дозволило підвищити ступінь толерантності до фізичного навантаження наприкінці 3-го місяця спостереження, при цьому тривалість виконання роботи під час велоергометричного тесту достовірно зростала на 47%. Цікавими є висновки авторів про те, що використання високих доз Диротону позитивно впливає на відновлення ендотеліальної функції судин (у вигляді підвищення об'ємної швидкості кровотоку на 42,6% та покращання показників тромбоцитарного гемостазу). Встановлена добра переносимість Диротону в добовій дозі 30 мг і можливість уникнення побічних ефектів при корекції дози препарату.

Ожиріння та метаболічний синдром

Крім задекларованих в рекомендаціях ЄКТ субпопуляціях пацієнтів з АГ, у яких мають переваги ІАПФ, деякі окремі показання визначаються особливостями фармакокінетики лізиноприлу. Насамперед слід згадати про поділ ІАПФ на ліпота гідрофільні, оскільки відмінності між цими препаратами є принциповими і досить важливими. Ліпофільні ІАПФ (каптоприл, квінаприл, периндоприл, еналаприл) добре розчиняються в жирах, проникають через клітинні мембрани і пригнічують тканинну ренін-ангіотензинову систему. Внаслідок цього вони можуть мати дещо більшу активність, ніж гідрофільні ІАПФ, при низькореніновій формі АГ, за якої активується переважно тканинна РАС. Ліпофільні препарати легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр, що призводить до більшої кількості побічних ефектів з боку ЦНС. На відміну від інших гідрофільних препаратів, гідрофільний ІАПФ лізиноприл не проникає в тканини та клітини і в крові підтримується вища його концентрація. Це дає можливість використовувати його в менших дозах, до того ж відсутнє його «услизання» в жирову тканину, що особливо важливо для пацієнтів із надмірною масою тіла. Фактично лізиноприл має переваги перед іншими ІАПФ щодо його ефективності у хворих з ожирінням та метаболічним синдромом (МС).У дослідженні TROPHY (Treatment in Obese Patients with Hypertension) порівнювалася ефективність 12-тижневого лікування лізиноприлом та гідрохлортіазидом у хворих на АГ з надлишковою масою тіла. За допомогою добового моніторування АТ було продемонстровано достатній гіпотензивний ефект в обох групах препаратів (середні зміни систолічного/діастолічного АТ порівняно з вихідним рівнем становили: -12,0/-8,2 мм рт. ст.- для лізиноприлу, -10,6/-5,5 — для гидрохлортіазиду, -0,3/-0,5 — у групі плацебо) — однак лізиноприл виявив здатність ефективніше порівняно з діуретиком знижувати рівень діастолічного АТ. Задовільні й добрі результати спостерігалися частіше при використанні лізиноприлу, ніж гідрохлортіазидупотреба підвищувати дозу рідше виникала при прийомі ІАПФ, ніж діуретика. Щодо безпечності препаратів, то кращий ефект отримано у групі лізиноприлу — спостерігалося підвищення рівня глюкози крові у пацієнтів, що приймали гідрохлортіазид, тоді як у хворих, що отримували лізиноприл, цей показник навіть дещо зменшився (+0,31 і -0,21 ммоль/л відповідно). Гідрохлортіазид зумовлював також значне зниження рівня калію у крові (на 0,4 ммоль/л). Цікаво, що частота кашлю в групі ІАПФ була такою самою, як і в групі плацебо (лізиноприл — 2,6%- плацебо — 2,5%, гідрохлортиіазид — 1,3%).На дещо нижчу частоту появи кашлю при лікуванні лізиноприлом порівняно з іншими ІАПФ вказували й інші автори (Yesil S. та співавт.).За останні роки в українській медичній пресі опубліковано декілька робіт, присвячених ефективності Диротону у пацієнтів із МС [9]. І.П.Катеринчук та співавтори вважають, що Диротон є ефективним антигіпертензивним засобом у пацієнтів із АГ та МС, а його метаболічна нейтральність та органопротекторні властивості забезпечують оптимальний профіль безпеки і користі при поєднанні цих захворювань. У випадку неефективності монотерапії Диротоном автори рекомендують комбіноване використання препарату з Нормодипіном (амлодипін виробництва компанії Ріхтер Гедеон). В іншому дослідженні, проведеному В. О. Бобровим та співавторами [2], показано, що Диротон можна вважати препаратом вибору при лікуванні пацієнтів із МС, оскільки автори виявили його позитивний вплив на показники добового моніторингу АТ (його варіабельність, швидкість ранкового приросту систолічного і діастолічного тиску, добовий індекс), які визначають прогноз АГ. Нормалізація АТ спостерігалася на фоні підвищення працездатності пацієнтів без ознак пригнічення ЦНС, що особливо важливо для працюючих хворих, зокрема тих, у кого робота вимагає підвищеної уваги та швидкої реакції. Автори виявили, що 12-тижневий прийом Диротону у пацієнтів із АГ і МС супроводжується нормалізацією ліпідного і вуглеводного обміну (зниження рівня загального холестерину, рівня інсуліну у крові при глюкозотолерантному тесті, зменшення ознак інсулінорезистентності).

Захворювання травного каналу і печінки

Добре відомо, що за фармакокінетичними властивостями інгібітори АПФ поділяються на дві групи: первинно активні препарати (каптоприл і лізиноприл) та неактивні речовини, що утворюють активний метаболіт (-прилат) після трансформації в печінці або слизовій оболонці травного каналу. Відповідно при захворюваннях травного каналу і печінки препарати, що потребують трансформації для проявлення їх активності, діють значно слабше. Лізиноприл не метаболізується в печінці, не зв’язується з білками і виводиться з організму нирками у незміненому вигляді (здебільшого завдяки його гідрофільності), що робить його препаратом вибору при лікуванні пацієнтів із захворюваннями травного каналу і печінки, у тому числі - алкогольного ґенезу.У ході дослідження, проведеного Н. Ф. Шуствалем [15], порівнювали дію Диротону, еналаприлу, лосартану, доксазозину, ділтіазему, нормодипіну при лікуванні пацієнтів з АГ після перенесеного гострого вірусного гепатиту. Було встановлено, що найбільш безпечними і водночас ефективними засобами є Диротон, нормодипін, дещо меншою мірою — лосартан. Цікавою є також думка деяких авторів про те, що завдяки тому, що Диротон містить активну речовину лізиноприл і не метаболізується у печінці, він не взаємодіє з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), особливо з аспірином. Відомо, що НПЗП й аспірин можуть викликати порушення утворення простацикліну, що призводить до вазоконстрикції та послаблення ефектів ІАПФ. Диротон не конкурує в печінці з аспірином, у зв’язку з чим ефекти несприятливої взаємодії Диротону з аспірином виражені значно менше, ніж у інших ІАПФ. Проте даних щодо цього питання недостатньо, тому необхідним є проведення більш детальних порівняльних досліджень.

Хронічні захворювання нирок і хронічна ниркова недостатність

Ефективність ІАПФ щодо уповільнення темпів прогресування хронічної ниркової недостатності (ХНН) доведена у багатьох широкомасштабних дослідженнях — AIPRI, REIN, EUCLID та ін. Фактично ІАПФ є препаратами вибору для застосування при АГ з супутньою ХНН, оскільки вони впливають на головні чинники її прогресування. Такі властивості ІАПФ пов’язані з їх антигіпертензивним ефектом, здатністю зменшувати внутрішньоклубочкову гіпертензію і гіперфільтрацію, покращувати реабсорбцію в проксимальному відділі нефрону і знижувати інтенсивність проліферативних процесів у нирках. Вибір препаратів із групи ІАПФ зумовлюється тривалістю їх дії, відсутністю гіпотонічних реакцій, вираженого антипротеїнуричного ефекту. На думку Л. П. Мартинюк [11, 12], таким характеристикам повною мірою відповідає Диротон — він забезпечує адекватний контроль АГ (досягнення цільових рівнів АТ у 94% пацієнтів) та зменшення протеїнурії, уповільнює прогресування ХНН (у 84% обстежених) і не втрачає терапевтичного ефекту при тривалому використанні.Наявність лише ниркового шляху виведення препарату дає можливість ефективно використовувати нижчі порівняно з іншими ІАПФ дози лізиноприлу у пацієнтів із порушеною функцією нирок.

Еректильна дисфункція

Вибір антигіпертензивного препарату у даної категорії хворих має певні особливості. З одного боку, АГ негативно впливає на еректильну функціюз іншого — деякі групи препаратів (діуретики, локатори) виявляють так звану еректотоксичну дію при АГ. Ключовим патогенетичним механізмом виникнення еректильної дисфункції (ЕД) є ендотеліальна дисфункція. Тому логічно припустити, що препарати, які мають позитивний вплив на функцію ендотелію, можуть мати додаткові позитивні впливи у пацієнтів з АГ на фоні ЕД. Добре відомо, що однією з найпотужніших груп препаратів, що покращують функцію ендотелію, є ІАПФ. Докази такої дії отримано і для Диротону, зокрема в ході дослідження Н.Т.Ватутіна та співавторів [3]. Результати дослідження І.І.Горпинченка та співавторів [4−6] продемонстрували, що Диротон на фоні ефективного зниження АТ позитивно впливає на сексуальну функцію у чоловіків (покращує показник «еректильна функція» на 45%, «задоволення статевим актом» — на 53%, «загальна задоволеність» — на 66%). Автори відзначають добру переносимість Диротону і розглядають його як препарат вибору для хворих на АГ в плані підвищення якості сексуального життя.

Фібриляція передсердь

У ході дослідження, проведеного О. С. Сичовим, О.І.Фроловим та співавторами [13, 14], було виявлено, що на фоні покращення діастолічної функції у пацієнтів з АГ і супутніми порушеннями ритму внаслідок застосування Диротону спостерігалося також збільшення вираженості антиаритмічного ефекту як при надшлуночкових, так і при шлуночкових порушеннях ритму. Автори вважають, що антиаритмічні властивості Диротону можуть бути пов’язані з його впливом на вегетативну регуляцію серця, що проявляється достовірним зменшенням величини коригованого інтервалу і дисперсії інтервалу QT. У пацієнтів із пароксизмами фібриляції передсердь (ФП) застосування кордарону на фоні призначення Диротону більш ефективно сприяє припиненню нічних пароксизмів ФП та зменшенню порушень ритму, які можуть індукувати пароксизми (екстрасистолія, короткі проміжки ФП).

Пацієнти похилого віку

Окреме дослідження з вивчення ефективності Диротону в осіб похилого віку було проведене в Інституті геронтології АМН України Л.М.Єною та співавторами [8]. Автори вважають, що Диротон може бути одним із препаратів вибору для лікування АГ у пацієнтів похилого віку. Цікавим є встановлений факт позитивного впливу препарату на систему гемостазу (зниження активності прокоагулянтної ланки і підвищення активності фібринолізу).

Таким чином, проведений аналіз наявних на сьогодні даних щодо ефективності ІАПФ, лізиноприлу як одного з представників цього класу і зокрема Диротону для лікування хворих на АГ з різною супутньою патологією та в окремих клінічних групах дозволяє вважати його препаратом вибору для лікування АГ за наявності:

• -.серцевої недостатності та лівошлуночкової дисфункції,.

• -.цукрового діабету,.

• -.перенесених інфаркту міокарда або інсульту,.

• -.високого ступеня ризику ішемічної хвороби серця,.

• -.ожиріння та метаболічного синдрому,.

• -.захворювань печінки,.

• -.хронічних захворювань нирок і хронічної ниркової недостатності,.

• -.еректильної дисфункції,.

• -.пароксизмів фібриляції передсердь,.

• -.в осіб похилого віку.

Література.

[1] Батушкін В. В. Вплив Диротону у високих дозах на особливості перебігу гострого ІМ без зубця Q у пацієнтів із супутньою гіпертонічною хворобою залежно від ступеня порушення функції ендотелію і тромоцитарного гемостазу// Укр. мед. часопис. — 2005. — № 1. — С. 1−6.

[2] Бобров В. А., Зайцева В. И., Давыдова И. В. Опыт длительного использования Диротона у больных эссенциальной гипертензией с метаболическими нарушениями// Мистецтво лікування. — 2005. — № 4. — С. 62−66.

[3] Ватутин Н. Т., Калинкина Н. В., Кетинг Е. В. Влияние ИАПФ Диротона на функциональное состояние эндотелия и динамику АД у больных гипертонической болезнью// Новости медицины и фармации. — 2004. — № 5. — С. 6.

[4] Горпинченко И. И., Гурженко Ю. Н. Безопасность использования Диротона для коррекции АГ у сексологических больных// Здоровье мужчины. — 2005. — № 4. — С. 24−29.

[5] Горпинченко И. И., Мирошников Я. О. Выбор оптимального препарата для лечения гипертензии у мужчин с эректильной дисфункцией// Мистецтво лікування. — 2004. — № 7. — С. 27−29.

[6] Горпинченко И. И., Мирошников Я. О. Препарат Диротон в терапии эректильной дисфункции: преимущества в сексологических аспектах// Здоровье мужчины. — 2004. — № 4. — С. 99−100.

[7] Диротон: можливості і перспективи застосування для нефропротекції при цукровому діабеті// Мистецтво лікування. — 2004. — № 2. — С. 64−66.

[8] Ена Л. М., Платонова Т. Н., Гаркавенко О. Г. Влияние ИАПФ Диротона на свертывание крови и фибринолиз у больных гипертонической болезнью пожилого возраста// Новости медицины и фармации. — 2003. — № 9. — С. 19−20.

[9] Катеринчук І.П., Катеринчук В.І., Ровда О. А. Лікування артеріальної гіпертензії у хворих на метаболічний синдром// Мистецтво лікування. — 2003. — № 1. — С. 61−66.

[10] Корпачев В. В., Ковальчук А. В., Мосендз И. А. Клиническая эффективность Диротона у больных сахарным диабетом// Новые мед. технологии. — 2002. — № 6. — С. 33−35.

[11] Мартинюк Л. П. Застосування ІАПФ у лікуванні хронічної ниркової недостатності// Ліки України. — 2004. — № 9. — С. 128−131.

[12] Мартинюк Л. П. Застосування ІАПФ при хронічних захворюваннях нирок з метою нефрота остеопротекції// Ліки України. — 2005. — № 12. — С. 74−77.

[13] Сычев О. С., Гетьман Т. В. Влияние Диротона на нарушения ритма сердца// Укр. мед. часопис. — 2004. — № 7−8. — С. 1−4.

[14] Фролов О.І., Сичов О. С., Пелех Н. В. Застосування Диротону в комбінованій терапії у хворих на есенціальну гіпертензію з фібриляцією передсердь// Мистецтво лікування. — 2004. — № 12. — С. 60−63.

[15] Шустваль Н. Ф. Клиническая эффективность и безопасность применения Диротона при гипертонической болезни у реконвалесцентов после перенесенного острого вирусного гепатита в сравнении с другими гипотензивными препаратами// Укр. мед. часопис. — 2003. — № 1. — С. 38−42.