Интравезикальные ін'єкції ботулінічного токсину На лікуванні синдрому болючого сечового міхура

Интравезикальные ін'єкції ботулінічного токсину На лікуванні синдрому болючого сечового міхура — пілотні дослідження (European Urology).

Шадеркина Вікторія Анатольевна Абстракт Цель: ми оцінили б ефективність і перенесення внутрипузырных ін'єкцій ботулінічного токсину, А (BTX-A) у пацієнтів, які мають мала місце синдром болючого сечового міхура з прискореним кількістю мочеиспусканий, рефрактерный до звичайних методам лікування.

Методы: у дослідження було включено 12 жінок Сінгапуру й 2 чоловіки. Після нетривалої загальної анестезії їм було виконано ін'єкції 200 U BTX-A, розлученого в $ 20 мл 0,9% фізіологічного розчину. Ін'єкції були у подслизистый шар тригональной області й дна сечового міхура під цистоскопическим контролем. Спадна урограма, візуальна аналогова шкала оцінки болю (Visual Analog ScaleVAS), уродинамика оцінили через 1 і трьох місяців.

Результаты: загалом, 12 пацієнтів (85,7%) повідомили про суб'єктивному поліпшенні через 1 і трьох місяці. Середні показники за шкалою VAS були значно знижено через 1 і трьох місяці після лікування (p < 0.05 для обох груп), денна і нічна частота мочеиспусканий помітно зменшилася (p < 0.01 і p < 0.05 відповідно), цистометрическая ємність сечового міхура збільшилася (p < 0.01). Два пацієнта повідомили про неповному опорожнении сечового міхура. Не виявили ніяких системних побічні ефекти ні з протягом лікування, ні після него.

Заключение

: наслідки цього пілотного дослідження вказують, що внутрипузырная ін'єкція BTX-A ефективне методом в короткостроковому лікуванні синдрому болючого сечового міхура. Модулюючи афферентную активність С-волокон в межах стінки сечового міхура, BTX-A значно покращує уродинамические параметри, зменшує біль у сечовому міхурі і частоту сечовипускання.

1. Введение

Синдром болючого сечового міхура характеризується надлобковой болем, що з наповненням сечового міхура, разом із такою додатковими симптомами, як збільшення денний й у нічний частоти сечовипускання, за відсутності сечовий інфекції і той очевидною патології [1]. Захворювання є хронічним, вкрай виснажливим і негативно впливає якість життя пацієнтів. У основі патогенезу лежить сукупність чинників: інфекція, автоімунний відповідь, алергічні реакції, нейрогенные причини, эпителиальная дисфункція, спадкова схильність [2]. Етіологія ж синдрому залишається невідомої. Серед сили-силенної лікарських засобів, що застосовуються лікування цієї патології, нині проводяться дослідження нового перспективного методу — внутрипузырной ін'єкції ботулінічного токсину, А (botulinum A toxin — BTX-A). Внутрипузырные ін'єкції ботулінічного токсину, А продемонстрували свою ефективність на лікування нейрогенной і ненейрогенной гіперактивності детрузора [3, 4].

Недавнее експериментальне і клінічне дослідження показує вплив BTX-A на афферентные С-волокна, яке пояснює антиноцицептивный ефект в тканинах сечового міхура в експериментальної моделі хімічного циститу на пацюках [6] і в пацієнтів із интерстициальным циститом [7].

Способность каталитически активних дериватів BTX-A блокувати секрецію безлічі пухирців в дорсальной вершині ганглія в нейрональной культурі, було продемонстровано для випуску субстанції Р і глутамата, які беруть участь у афферентной ноцицептивной передачу центральної нервову систему [8]. Ця заява підтверджується клінічним застосуванням BTX-A при лікуванні гіперчутливості сечового міхура у людей.

Цель що був дослідження зводилася до того, щоб оцінити ефективність яких і безпеку внутрипузырного лікування BTX-A у пацієнтів із синдромом болючого сечового міхура, що з збільшенням частоти сечовипускання, рефрактерной до звичайних методам лікування.

2. Матеріали й методы

2.1. Пациенты

Пациенты, учасники цьому проспективном дослідженні, страждали рефрактерной болем сечового міхура й синдромом ургентних позивів, при стерильному сівбу сечі. Дослідження схвалили місцевим етичним комітетом і всі пацієнти підписали поінформовану згоду. З вивчення було вилучено пацієнти з миастенией gravis та інші захворюваннями, що стосуються холинергическим порушень, вагітні і пацієнти, отримують гликозиды. З іншого боку, ми виключили пацієнтів із супутньої инфравезикальной обструкцією, каменями сечового міхура й пацієнтів, перенесли променеву терапію. Попередні методи лікування, які включають пероральну і интравезикальную терапію, були неефективними у всіх пацієнтів. Особливо, невдалим було лікування із застосуванням холиноблокаторов per os, антидепресантів, гидродистензии сечового міхура, пентозана сульфату (pentosan polysulfate per os), пасивної дифузією внутрипузырно ресинифератоксина (resiniferatoxin). Один пацієнт раніше переніс сакральну нейромодуляцию (Таблиця 1).

Таблица 1. Попереднє лікування в 14 пацієнтів, котрі страждають гиперчувствительностью сечового міхура й які піддалися внутрипузырной ін'єкції BTX-A.

.

У всіх пацієнтів збільшена частота денного і нічного сечовипускання (Таблиця 2) і у сечовому міхурі і уретре, піхву, промежини під час заповнення сечового міхура чи ж після сечовипускання. Два чоловіки, які раніше піддавалися трансуретральной резекції пухлини сечового міхура, пізніше лікувалися внутрипузырным запровадженням бацили Кальметта-Герена (авирулентный штам бацили туберкульозу), пред’являли скарги на виражені біль у сечовому міхурі і промежини з ургентными позивами на сечовипускання. Оцінка результатів включала історію, физикальный огляд, аналіз сироватки крові, аналіз сечі, бакпосев сечі, оцінку стану верхніх і нижніх сечових шляхів. Пацієнтам була виконано спадна урограма, цистоскопія, уродинамическое дослідження і оцінка болю за шкалою Visual Analog Scale (VAS). Уродинамическое дослідження рекомендували International Continence Society Standards [9] і це виконано протягом місяця до обстеження.

2.2. План вивчення і лечения

В дослідження відібрали і включені 14 пацієнтів, що відповідають усім критеріям. Після короткочасною загальної анестезії пацієнтам виконувалася ін'єкція 200 U BTX-A (Allergan, Irvine, CA), розлученого в $ 20 мл 0,9% фізіологічного розчину. Ін'єкції було виконано через цистоскоп гнучкою голкою в подслизистый шар трикутника і дна сечового міхура. Одного ділянку вводилося кількість токсину трохи більше 10 U BTX-A. Після ін'єкції BTX-A встановлювався катетер Фоллея діаметром 16 Ch на 24 години. Вночі за пацієнтам проводилося спостереження і стеження виділенням сечі і болем. Урофлоуметрия з визначенням залишкового обсягу сечі було виконано після видалення катетера. Клінічна оцінка, підрахунок за шкалою VAS, цистоскопія і уродинамика були повторені через 1 і трьох місяці. Локальні й системніші побічні ефекти були в протягом лікування та профілактики після завершення.

2.3. Аналіз данных

Статистический аналіз було виконано, використовуючи тести Friedman, Wilcoxon, і Mann-Whitney для непараметрических даних. Корекція Bonferroni застосували, щоб оцінити багаторазові порівняння. Статистичне порівняння було встановлено в p < 0.05. Усі дані дослідження виконані SPSS release 10.1.1 для Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, 1999).

3. Результаты

12 жінок Сінгапуру й 2 чоловіків, віком 64 ± 9,6 років і середній тривалістю хвороби 3,7 ± 2,2 року. Перед лікуванням середня частота денного і нічного сечовипускання була 14,2 ± 3,8 і 4,5 ± 1,3 відповідно, шкала VAS 9,3 ± 0,9. На уродинамическом дослідженні все пацієнти продемонстрували порушення відчуттів (перший позив на сечовипускання при обсязі менше 150 мл) при відсутності гіперактивності детрузора. Середня цистометрическая ємність була 261,6 ± 34,8 мл. Через 24 години лікування BTX-A 2 пацієнта (1 чоловік і одну жінка) потребували додаткової интермиттирующей катетеризації через великий обсяг залишкової сечі. Через 1 місяць після терапії середня частота денного і нічного сечовипускання було значно менше (8,4 ± 1,9 і 2,1 ± 1,5; p < 0,01 і p < 0,05, відповідно). 12 пацієнтів (85.7%) повідомили про суб'єктивному зменшенні біль у області сечового міхура, загалом, за шкалою VAS показники склали 5,8 ± 2,4 (p < 0,01). 10 пацієнтів пред’являли скарги на різну ступінь дизурії і потребували напрузі черевних м’язів до повного спорожнювання сечового міхура. Понад те, було зареєстровано статистично значиме поліпшення уродинамических параметрів. Середньої обсяг максимальної цистометрической ємності зросла з 261,6 ± 34,8 до 359,7 ± 48,4 ml (p < 0,01). Загалом, ми мали змогу зареєструвати значне зменшення детрузорного тиску за максимального потоці сечі, що созранялось через 1 і трьох місяці після лікування. У 2 чоловіків, і 4 жінок ми побачили нестабільні скорочення детрузора, у яких спостерігалося виражене напруга черевної стінки, переривчастий потік сечі в фазу спорожнювання, який би зменшення сократимости детрузора. Клінічні і уродинамические результати показані в таблиці 2. Через 3 місяці після лікування показник болю за шкалою VAS становив 6,1 ± 2,8 (p < 0,01). 12 пацієнтів повторно повідомили про послідовному поліпшенні, але в 4 пацієнтів зберігалася дизурия. 2 пацієнта продовжували виконувати интермиттирующую самокатетеризацию. Середня частота денного і нічного сечовипускання становила 9,1 ± 2,3 і 2,4 ± 1,7 відповідно (p < 0.01 і p < 0.05). Максимальна цистометрическая ємність дорівнювала ємності, вимірюваною через 1 місяць після лікування. Не спостерігали ніяких значимих місцевих податків та системних побічні ефекти під час лікування та профілактики після нього. Усі пацієнти були интервьюированы телефоном через п’ять місяців після лікування. Болі у сфері сечового міхура відновилися у 10 пацієнтів, і середні показники за шкалою VAS склали 8,6 ± 0,2. У 2 пацієнтів збереглася дизурия і тільки пацієнт досі виконував интермиттирующую самокатетеризацию.

Таблица 2. Клінічні і уродинамические результати перед лікуванням, навіть через 1 і трьох місяці після ін'єкції BTX-A у пацієнтів із синдромом болючого сечового міхура.

.

4. Обсуждение

Кроме терапевтичного ефекту, яка полягає в блокуванні поперечно-полосатой і гладкою мускулатури, з’явилася інформація про аналгезирующем дії BTX-A у тварин і звинувачують людей. Периферичний антиноцицептивный ефект цього нейротоксина був у припинення головного болю при мігрені, спазматической кривошее, при хронічних миофасциальных болях [10, 12]. Welch та його колеги спостерігали, що різні види нейротоксинов блокували вироблення нейропептидов в спінальних ганглиях пацюків [13]. Jabbari й колеги повідомили, що багаторазові підшкірні ін'єкції BTX-A зменшили сегментарні болю [14].

Некоторые засвідчили позитивний ефект ін'єкцій BTX-A у пацинетов, котрі страждають синдромом ургентного недержання сечі чи интерстициальным циститом. Zermann й колеги показали зменшення частоти і збільшення місткості сечового міхура у 4 з 7 пацієнтів із рефрактерным синдромом ургентного недержання, які отримували Botox интравезикально, прицільно в тригональную область і дно сечового міхура [15]. Недавня серія мультицентровых досліджень досліджувала ефект интравезикального запровадження Botox чи Dysport у 13 пацієнтів із рефрактерным интерстициальным циститом [16]. У цілому нині, 9 з 13 пацієнтів (69%) повідомили про суб'єктивному поліпшенні, яке тривало загалом 3,72 місяці (діапазон 1−8 місяців).

Представленное дослідження виявило, що интравезикальная ін'єкція BTX-A значно зменшує біль у протягом кількамісячної в багатьох пацієнтів із синдромом болючого сечового міхура. Точний механізм дії BTX-A в сечовому міхурі ще неясний. Холинергическая блокада в нейромышечных синапсах не пояснює таких сенсорних ефектів. Maggi й колеги повідомили, що сенсорні нерви сечового міхура мають подвійні афферентные і эфферентные нервові функції [17]. Сенсорні эфферентные дії включають виділення трансмиттеров типу аденозина-трифосфата (АТФ — ATP), субстанції P, генетично споріднений кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide — CGRP), що потенційно можуть впливати на сусідні тканини і афферентные нерви, і аутокринным способом збільшити активацію афферентных нервів [17]. Освіта і виділення цих трансмиттеров збільшується при запаленні і головний біль [7, 16]. З іншого боку, С-волокна, які містяться в слизової оболонці сечового міхура, містять нейропептиды, такі як субстанція Р, нейрокинин А, генетично споріднений кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide — CGRP), які виділяючись, можуть змоделювати болючий позив на сечовипускання і сформувати гіперактивність сечового міхура [18].

Одним з нейротрансмітерів, бере участі у запаленні, є АТФ. Нещодавно було помічено, що BTX-A ингибирует виділення АТФ з уротелия сечового міхура пацюків (18), збільшує тривалість активації і виділення АТФ у клітинах людського уротелия з сечового міхура пацієнтів із интерстициальным циститом і ушкодженням спинного мозку [19].

Наконец, зазначалося, що интравезикальные ін'єкції BTX-A зменшують зміст чинника зростання нервів (nerve growth factor — NGF) в тканинах сечового міхура у пацієнтів із ушкодженням спинного мозку (SCI), і пацієнтів із гіперактивністю детрузора [20].

Фактор зростання нервів (nerve growth factorNGF), який збільшується як після ушкоджень спинного мозку (SCI), а й у збуджених тканинах й у сироватці пацієнтів, які мають має місце запальним процесам, може діяти на trkA-рецепторы, на подальше біосинтезу і виділення медіатора субстанції Р з афферентных нейронів [20]. Після виділення з афферентных терміналів субстанція Р активує NK1-рецепторы і до нейрогенному запаленню, заключающемуся щодо підвищення проникності судин, экстравазации плазми, залозистою секреції, провоспалительной клітинної индурации.

Действительно, механізми, які у основі антиноцицептивного дії BTX-A може бути більш складними, оскільки недавні засвідчили, що людський уротелий теж отримує холинергическую іннервацію і може виділяти ацетилхолин у спокої [22]. Цей ненейрогенный ацетилхолин може пов’язувати мускариновые рецептори в межах уротелия чи афферентных нервів, модулюючи сенсорность сечового міхура і импульсацию в центральну нервову систему.

В представленому дослідженні значне збільшення ємності сечового міхура й скорочення частоти мочеиспусканий, що простежується через 1 і трьох місяці після лікування, можна пояснити здатністю BTX-A поширюватися в оточуючі тканини. Отже, по крайнього заходу, латеральні стінки сечового міхура знаходилися під впливом нейротоксина. Справді, зменшення імпульсів від сечового міхура до центральної нервову систему може пояснити зменшення частоти мочеиспусканий. З іншого боку, визволення з болю саме собою може додатковим чинником, впливає На оновлення порушень сечовипускання.

Одним великим визначенню біди представленому дослідженні було те, що BTX-A зменшував сократимость детрузора у 6 з 14-ти пацієнтів, незважаючи запровадження їх у подслизистую. Справді, неповне спорожнення сечового міхура становить серйозну ускладнення у ненейрогенных пацієнтів, які використовують самокатетеризацию. BTX-A може поширитися в оточуючі тканини, в такий спосіб, досягаючи мускариновых рецепторів в м’язі детрузора. У майбутніх дослідженнях це ускладнення слід уникати шляхом зменшення дозування, чи розведенням, чи застосуванням интравезикальных инстилляций, що потенційно можуть проводитися без загальної анестезії.

Учитывая те що, що молекулярна маса BTX-A 150 kD, а проникнення через неушкоджений уротелий є важким, можливо, перед запровадженням BTX-A герметичність слизової оболонки слід збільшити. Це дозволить перешкоджати досягненню BTX-A м’язового шару і обмежить його на слизову сечового міхура, в такий спосіб, зменшуючи біль сечового міхура без зміни детрузорной сократимости. Варто згадати про заключному пункті. Оскільки ефект BTX-A є короткочасним, повторні дози, які вимагають наші пацієнти, необхідні при суворому контролі біль і ургентних позивів. Доза із цілком тривалим дією й найбільш низьким ризиком затримки сечовипускання потрібні встановлено.

5. Заключение

Результаты проведеного пілотного дослідження свідчать, що интравезикальные ін'єкції BTX-A є ефективними для короткочасного лікування синдрому болю сечового міхура. Модулюючи активність афферентных С-волокон не більше стінок сечового міхура, BTX-A значно покращує уродинамические параметри зменшує біль сечового міхура й частоту мочеиспусканий. Ін'єкції нейротоксина у стінку сечового міхура зменшує сократимость детрузора у меншини пацієнтів. У час і після лікування був зазначено ніяких системних побічні ефекти. Необхідно виконання подальших досліджень, щоб вивчити основні механізми (нейронные, афферентные, эфферентные) анестезії, викликаної використанням BTX-A.

Список литературы.

[1] Chancellor MB, Yoshimura N. Treatment of interstitial cystitis. Urology 2004;63(suppl 3A):85−92.

[2] Diokno AC, Homma Y, Sekiguchi Y, Suzuki Y. Interstitial cystitis, gynaecologic pelvic pain, prostatitis, and their epidemiology. Int J Urol 2003;10:S3−6.

[3] Popat R, Apostolidis A, Kalsi V, Gonzales G, Fowler CJ, Dasgupta P. A comparison between the response of patients with idiopathic detrusor overactivity and neurogenic detrusor overactivity to the first intradetrusor injection of botulinum A toxin. J Urol 2005;174:984−9.

[4] Reitz A, Stohrer M, Kramer G, Del Popolo G, Chartier-Kastler E, Pannek J, et al. European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol 2004;45:510−5.

[5] Haferkamp A, Schurch B, Reitz A, Krengel U, Grosse J, Kramer G, et al. Lack of ultrastructural detrusor changes following endoscopic injection of botulinum toxin type A in overactive neurogenic bladder. Eur Urol 2004;46:784−91.

[6] Cayan P. S, Coskun B, Bozlu M, Acar D, Akbay E, Ulusoy E. Botulinum toxin type A may improve bladder function in a rat chemical cystitis model. Urol Res 2003;30:399−404.

[7] Smith CP, Chancellor MB. Emerging role of botulinum toxin in the management of voiding dysfunction. J Urol 2004;171:2128−37.

[8] Duggan MJ, Quinn CP, Chaddock JA, Purkiss JR, Alexander FCG. Doward P. S, et al. Inhibition of release of neurotransmitters from rat dorsal root ganglia by a novel conjugate of a clostridium botulinum toxin A endopeptidase fragment and erythrina cristagalli lectin. J Biol Chem 2002;277:34 846−52.

[9] Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167.

[10] Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2: 245−7.

[11] Cheshire WP, Abashian SW, Mann JD. Botulinum toxin in the treatment of myofascial pain syndrome. Pain 1994;59: 65−9.

[12] Silberstein B, Maher N, Difasio MP. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000;40: 445−50.

[13] Welch MJ, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000;38:245−8.

[14] Jabbari B, Maher N, Difazio MP. Botulinum toxin-A improved burning pain and allodynia in two patients with spinal cord pathology. Pain Med 2003;4:206−8.

[15] Zermann DH, Ishigooka M, Schubert J. Trigonum and bladder base injection of severe urgency-frequency syndrome refractory to conservative medical treatment and electrical stimulation. Neurourol Urodyn 2001;20:412−3.

[16] Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi GT, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin A has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology 2004;64:871−5.

[17] Maggi CA. The dual sensory and efferent functions of the capasaicin-sensitive primary sensory nerves in the bladder and urethra. In: Maggi, C.A., editor. The Autonomic Nervous System: Nervous Control of the Urogenital System, vol. 3. London, Harwood Academic Publisher, London, p. 383.

[18] Khera M, Somogyi GT, Kiss P. S, Boone TB, Smith CP. Botulinum toxin A inhibits ATP release from bladder urothelium after chronic spinal cord injury. Neurochem Int 2004;45:987−93.

[19] Sun Y, Keay P. S, De Deyne PG, Chai TC. Augmented stretch activated adenosine triphosphate release from bladder uroepithelial cells in patients with interstitial cystitis. J Urol 2001;166:1951;6.

[20] Giannantoni A, Di Stasi SM, Nardicchi V, Macchioni L, Guercini F, Goracci G, et al. Botulinum A toxin intravesical treatment induces a reduction of nerve growth factor bladder tissue levels in patients with neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2005;173:330.

[21] Dinh QT, Groneberg DA, Peisert З, Springer J, Joachim RA, Arck PC, et al. Nerve growth factor-induced substance P in capsaicin insensitive vagal neurons innervating the lower mouse airway. Clin Exp Allergy 2004;34:1474−9.

[22] Andersson KE, Yoshida M. Antimuscarinics and the overactive detrusor-which is the main mechanism of action. Eur Urol 2003;43:1−5.

7. Редакционные комментарии.

F. Burkhard, University Hospital Bern, Switzerland Е-mail address: fiona. [email protected].

Синдром хронічних тазових болю (CPPS) — явище невідомого походження, яким страждає дуже багато чоловіків і жінок. Вплив синдрому хронічних тазових болю на якість життя пацієнтів величезна — це негативний вплив на соціальну активність, особисті стосунки, сексуальну і фізичну активність [1].

После клінічного підозри на наявність синдрому хронічних тазових болю (CPPS) діагноз не встановлюється як із більшості інших хвороб виходячи з об'єктивних обстежень, а скоріш, виходячи з великої діагностичної роботи, яка охоплює і інші урологічні порушення. Це тому, що справжня патофизиология цього синдрому залишається загадкою. [2]. Чимало авторів вірить у наявність запального процесу, проте до нашого часу патоген не знайдено. Інший потенційний механізм — нейрогенный каскад, викликає відповідь як болю.

Та сама проблема виникає під час обстеження і лікування пацієнта. Існують численні варіанти лікування — від використання антибіотиків до цистоэктомии і заміщення сечового міхура. У цьому вся пілотному дослідженні представлено застосування ін'єкцій ботулінічного токсину На трикутник і дно сечового міхура для лікування синдрому хронічних тазових болю (CPPS). 86% пацієнтів повідомили про суб'єктивному поліпшенні протягом 1−3 місяців. Це свідчить про тому, що ботулинический токсин, А має антиноцицептивным эффектом. 3]. Іншим цікавим моментом є роль трикутника Льето у виникненні синдрому хронічних тазових болю (CPPS), яка залишається неясною, а опубліковані матеріали стосовно цього приводу — сумнівними. [3,4].

В цілому, використання ботулінічного токсину Щодо лікування синдрому хронічних тазових болю (CPPS) — багатообіцяючий мінімально інвазивний спосіб. У найближчому майбутньому, краще розуміння патогенетических механізмів CPPS дозволить вибирати оптимальний спосіб лікування кожному за індивідуального пацієнта.

[1] Ku JH, Kim SW, Paick JS. Quality of life and psychological factors in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology 2005;66:693.

[2] Moldwin RM, Sant GR. Interstitial cystitis: a pathophysiology and treatment update. Clin Obstet Gynecol 2002;45: 259.

[3] Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi GT, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin a has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology 2004;64:871.

[4] Kuo HC. Preliminary results of suburothelial injection of botulinum A toxin in the treatment of chronic interstitial cystitis. Urol Int 2005;75:170.

Для підготовки даної роботи було використані матеріали із сайту internet.