Диротон: можливості і перспективи застосування для нефропротекції при цукровому діабеті

Реферат на тему:

Диротон: можливості і перспективи застосування для нефропротекції при цукровому діабеті.

Протягом останнього десятиліття в більшості розвинених країн збільшується кількість хворих, які мають потребу в замісних видах терапії ниркової недостатності (гемодіаліз та трансплантація нирки). При цьому в структурі причин, що призводять до кінцевих стадій ниркової недостатності, на перше місце виходять діабетична нефропатія та ускладнення артеріальної гіпертензії, випереджаючи первиннониркові захворювання різної етіології. Діабетична нефропатія (ДН) виявляється приблизно у третини хворих, які потребують замісної терапії функції нирок, і зростання її ваги в структурі причин ниркової недостатності пов’язують з підвищенням захворюваності на цукровий діабет і збільшенням тривалості життя таких хворих.

Найбільш вагомі причини розвитку ДН умовно поділяють на метаболічні (гіперглікемія і гіперліпідемія) та гемодинамічні (внутрішньоклубочкова та артеріальна гіпертензія).

Основними механізмами нефротоксичної дії гіперглікемії є неферментне глікозилювання білків ниркових мембран, що змінює їх структуру і функцію, прямий токсичний вплив глюкози на тканину нирок і активацію оксилювальних реакцій з утворенням великої кількості вільних радикалів з цитотоксичною дією. Гіперліпідемія впливає на процес формування нефросклерозу (гломерулосклерозу) за механізмом, який спостерігається при розвитку атеросклерозу судин, коли окислені ліпопротеїди низької густини проникають через пошкоджений ендотелій капілярів ниркових клубочків, захоплюються ендотеліальними клітинами з утворенням пінистих клітин, навколо яких починають розростатися колагенові волокна.

В останні роки при розгляді механізмів розвитку ДН все більше значення надається внутрішньоклубочковій гіпертензії - високому гідравлічному тиску в капілярах ниркових клубочків. В основі виникнення внутрішньоклубочкової гіпертензії і підвищення проникності базальних мембран капілярів клубочків лежить дисбаланс у регуляції тонусу приносної та виносної артеріол клубочків, а центральну роль в порушенні внутрішньониркової гемодинаміки і розвитку структурних змін нирок при цукровому діабеті відіграє активність ренін-ангіотензинової системи (РААС), особливо — висока активність ниркового ангіотензину ІІ (Анг-ІІ). Артеріальна гіпертензія (АГ), що при цукровому діабеті (ЦД) часто має симптоматичний характер (або у випадках ЦД ІІ типу спостерігається його часте поєднання з АГ), також стає одним з найпотужніших факторів прогресування ДН. При цьому сила пошкоджуючого впливу АГ на прогресування діабетичної нефропатії переважає навіть метаболічні фактори.

Слід зазначити, що між АГ і ураженнями нирок існує тісний взаємозв'язок. З одного боку, ні у кого не викликають сумніву ниркові механізми виникнення АГ, з іншого — навіть незначні порушення функції нирок (зокрема, мікроальбумінурія) асоціюються з підвищеним серцево-судинним та кардіальним ризиком. Цікавим є той факт, що в багатьох випадках трансплантації нирки нормотензивного донора гіпертензивному реципієнту спостерігається нормалізація АТ після пересадки органа. І навпаки, в експериментах була прослідкована зворотна модель: якщо нирки гіпертензивних тварин пересаджували нормотензивним тваринам, то у тварин-реципієнтів також розвивалася гіпертензія. Без сумніву, одним із важливих механізмів такого взаємозв'язку є патологічна активація РААС. Анг-ІІ бере участь у пошкодженні нирки через його гемодинамічні ефекти, оксидативний стрес, індукцію прозапальних та профібротичних факторів та клітинних проліферативних ефектів.

Рис. 1 Нефропротекторна ефективність лізиноприлу у хворих на ЦД І типу (дослідження EUCLID).

Рис. 2 Вплив лізиноприлу на прогресування ретинопатії (дослідження EUCLID).

Виникнення ДН характерне як для інсулінзалежного, так і для інсуліннезалежного цукрового діабету. При ЦД І типу через 20 років з моменту виникнення захворювання ураження нирок спостерігається приблизно у третини хворих. Щодо ЦД ІІ типу, то у зв’язку з тим, що цей діагноз виставляється переважно не на початкових стадіях і у формуванні ДН тут відіграють роль і інші фактори (супутні стани — атеросклероз, АГ), на момент верифікації діагнозу ЦД ІІ типу у кожного третього-п'ятого пацієнта виявляється мікроальбумінурія, у 10% - протеїнурія, у 1% - хронічна ниркова недостатність (ХНН).Сучасні підходи до нефропротекції передбачають комплекс заходів, спрямованих на гальмування прогресування уражень нирок і попередження або сповільнення швидкості прогресування ХНН. Негативна роль активації РААС у прогресуванні ушкодження нирок при ЦД, а також провокуючий вплив підвищення АТ на розвиток ХНН дозволяють спрогнозувати високу нефропротекторну дію препаратів, що блокують підвищену активність РААС. Дійсно, інгібітори ангіотензин-перетворюючого фактора (ІАПФ) є основою нефропротекторних стратегій при цукровому діабеті.

Їх ренопротекторний ефект реалізується шляхом:

• -.контролю АТ як потужного гемодинамічного фактора розвитку ДН;

• -.зниження внутрішньоклубочкового тиску і як наслідок — зменшення протеїнурії;

• -.антифіброгенної дії через блокування внутрішньониркового Анг-ІІ;

• -.позитивного впливу на ліпідний обмін;

• -.відсутності негативного впливу на глікемічний профіль та обмін глюкози.

Цілий ряд досліджень у пацієнтів з цукровим діабетом І і ІІ типів на практиці продемонстрував, що блокада ренін-ангіотензинової системи здатна ефективно попереджувати розвиток діабетичної нефропатії.

Ефективність ІАПФ у пацієнтів з ЦД ІІ типу зумовлена, перш за все, їх позитивними серцево-судинними ефектами, що було підтверджено багатьма дослідженнями. Так, дослідження UKPDS 38 продемонструвало важливість ефективного контролю АТ у хворих на діабет — активна антигіпертензивна терапія дозволяє досягти 37%-ного зниження мікросудинних і 34%-ного — макросудинних ускладнень. Інші дослідження (ABCD, FACET, CAPPP) установили, що антигіпертензивна терапія ІАПФ у хворих на ЦД має переваги над іншими видами антигіпертензивного лікування. У цієї категорії хворих вона призводить до зниження ризику інфаркту міокарда на 63%, серцево-судинних подій — на 51% і загальної смертності - на 62% порівняно з іншими препаратами. Сприятливий ефект лікування ІАПФ не є лінійно залежним від зниження АТ, хоча цей механізм, без сумніву, є дуже важливим.

Одним з ІАПФ, що добре вивчені у пацієнтів з ЦД, є лізиноприл. На фармацевтичному ринку України він добре відомий під торговою маркою компанії «Гедеон Ріхтер» диротон. Диротон — ІАПФ тривалої дії, що поступає в організм в активній формі. На відміну від інших ІАПФ, диротон не метаболізується в печінці і виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічна ефективність диротону залежить від часу його прийому — краще призначати препарат у ранкові години. Основними дослідженнями, що підтвердили високу ефективність та безпечність лізиноприлу, є:

EUCLID — у хворих з діабетичною нефропатією;

TROPHY, ALLHAT — у хворих з артеріальною гіпертензією;

GISSI-3 — у пацієнтів з інфарктом міокарда;

ATLAS — у хворих з серцевою недостатністю.

Одним із найсуттєвіших досліджень, у яких вивчалися нефропротекторні властивості ІАПФ у хворих на ЦД І типу, слід вважати EUCLID, а те, що за препарат дослідження був вибраний лізиноприл, підтверджує його особливе значення для пацієнтів з ЦД. У дослідженні було рандомізовано 530 пацієнтів з інсулінзалежним цукровим діабетом. Термін спостереження склав 24 місяці. На закінчення дослідження загальна екскреція альбуміну в групі лізиноприлу була на 18,8% нижчою (p = 0,03), ніж у групі плацебо. У хворих з вихідною мікроальбумінурією зниження становило 49,7% (р = 0,04), а у пацієнтів з вихідною нормоальбумінурією — лише 12,7% (рис. 1). Тобто, нефропротекторний ефект лізиноприлу краще проявляється у хворих з мікроальбумінурією.

Іншим позитивним ефектом лізиноприлу при ЦД, який виявило дослідження EUCLID, було зменшення виникнення і сповільнення прогресування ретинопатії (рис. 2). За одержаними результатами, ретинопатія прогресувала у 13,2% хворих, що приймали лізиноприл, а в групі плацебо — у 23,4%.Підсумовуючи результати дослідження EUCLID, слід зазначити, що воно вперше продемонструвало новий на той час ефект ІАПФ лізиноприлу — його нефропротекторні властивості у нормотензивних пацієнтів з інсуліннезалежним ЦД і здатність знижувати ступінь мікроальбумінурії.

Дані останніх досліджень свідчать, що механізми і результати застосування ІАПФ з метою нефропротекції у хворих на ЦД є найрізноманітнішими. Так, Benamar L. зі співавт. продемонстрували, що застосування лізиноприлу у молодих хворих на ЦД І типу призводить до зменшення ступеня пошкодження нирок залежно від стадії ДН. Автори відзначали зменшення ступеня мікроальбумінурії, протеїнурії та стабілізацію функції нироку ряді випадків пацієнти з протеїнурією переходили в групу мікроальбумінурії, а мікроальбумінурія часто трансформувалася на нормоальбумінурію. Такі самі результати були одержані іншими авторами у нормотензивних пацієнтів з І типом ЦД після дворічного лікування лізиноприлом, причому нефропротекторний ефект був незалежний від гіпотензивного ефекту.

Цікавими є дані про те, що застосування лізиноприлу зменшує індуковану навантаженням екскрецію з сечею білка у нормоальбумінуричних пацієнтів з ЦД І типу. Зазначені результати свідчать, що лікування лізиноприлом не лише сповільнює прогресування діабетичної нефропатії, а й попереджує її виникнення.

Ще один важливий аспект застосування лізиноприлу у пацієнтів з артеріальною гіпертензією встановлено згідно з даними нещодавно завершеного дослідження ALLHAT, яке виявило однакову частоту серцево-судинних та ниркових ускладнень у пацієнтів з АГ при лікуванні лізиноприлом, хлорталідоном і амлодипіном. Беручи до уваги фармакоекономічні переваги терапії діуретиками, все ж варто вказати на один з важливих результатів даного дослідження — у хворих, які не одержували лікування лізиноприлом, відзначалося збільшення частоти нових випадків цукрового діабету. На думку Nosadini R. та Tonolo G. (2004), це робить вищевказані висновки щодо переваг антигіпертензивної терапії діуретиками не зовсім обґрунтованими і примушує зробити деякі критичні зауваження. І те, що у даному дослідженні не вдалося прослідкувати переваги терапії лізиноприлом у плані попередження ниркових ускладнень при АГ, зумовлено малим (5 років) терміном спостереження. Крім того, у хворих, які отримували лікування лізиноприлом, виявлено позитивний вплив на ліпідний спектр крові (у порівнянні з терапією хлорталідоном).

Порівняння нефропротекторних ефектів ІАПФ та блокаторів ангіотензинових рецепторів (БАР) не виявляє переваг останніх. Так, дослідження САLM продемонструвало, що кандесартан у дозі 16 мг на добу був так само ефективний, як лізиноприл у дозі 20 мг при зниженні АТ і мікроальбумінурії у пацієнтів з АГ і цукровим діабетом ІІ типу. Обговорюються також можливості комбінованого застосування ІАПФ та БАР для нефропротекції при цукровому діабеті. Попередні результати свідчать про добру переносимість такої терапії, однак суттєвих переваг порівняно з монотерапією на сьогодні не встановлено.

Значення і переваги застосування ІАПФ порівняно з іншими групами антигіпертензивних препаратів у пацієнтів після трансплантації нирки, а також їх нефропротекторні властивості у цієї категорії хворих дискутуються. Не доведено остаточно, що застосування ІАПФ зменшує частоту відторгнення трансплантата. Однак у цілому, завдяки позитивним серцево-судинним ефектам ІАПФ у хворих з трансплантованими органами спостерігається зниження загальної смертності, головним чином — за рахунок зниження фатальних серцево-судинних подій.

Підводячи підсумки щодо ефективності ІАПФ, зокрема лізиноприлу (диротону), в плані нефропротекції у пацієнтів з цукровим діабетом, слід зауважити, що призначення ІАПФ:

• -.на стадії мікроальбумінурії, навіть при нормальному рівні АТ, дозволяє попередити появу протеїнурії у пацієнтів з ЦД;

• -.на стадії протеїнурії попереджує розвиток ХНН у хворих на ЦД;

• -.на стадії ХНН подовжує додіалізний період життя хворих на ЦД.

Отже, нефропротекторні властивості і доведений позитивний вплив лізиноприлу на затримку розвитку ретинопатії та зниження загальної смертності у пацієнтів з ЦД дозволяють вважати диротон препаратом вибору для лікування та профілактики судинних ускладнень цукрового діабету.

Література.

[1] Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия: фатальное или предотвратимое осложнение?// РМЖ. — 2001. — № 4.

[2] Andersen N. H., Knudsen S. T., Poulsen P. L. et al. Dual blockade with candesartan cilexetil and lisinopril in hypertensive patients with diabetes mellitus: rationale and design// J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2003. — № 4 (2). — P. 96−99.

[3] Benamar L., Laboudi A., Rhou H. et al. Nephroprotection in young type І diabetic patients treated with converting enzyme inhibitor// Presse Med. — 2003. — № 32 (14). — P. 638−643.

[4] Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus// Lancet. — 1998. — № 351 (9095). — Р. 28−31.

[5] Nosadini R., Tonolo G. Relationship between blood glucose control, pathogenesis and progression of diabetic nephropathy// J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — № 15, Suppl. 1. — Р. S1−5.

[6] Penno G., Chaturvedi N., Talmud P. J. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients: findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in IDDM// Diabetes. — 1998. — № 47 (9). — P. 1507−1511.