Современные ставлення до медиаторах лихоманки та його роль патології

Современные ставлення до медиаторах лихоманки та його роль патології.

Любое ушкодження, незалежно з його природи, викликає комплекс защитно-приспособительных реакцій, до складу яких входить лихоманка. Вже невдовзі після відкриття 1940 р. лейкоцитарного ендогенного пирогена була встановлено його зв’язку з різноманітними змінами у організмі. І коли почали з’являтися повідомлення про лімфоцит — активирующем чинник (ЛАФ), продуцируемом клітинами моноцитарно — макро — фагальной системи, вивчення фізико-хімічних властивостей цього чинника показало, що він багато чим нагадує ендогенний пироген. Детальний вивчення і розшифровка молекулярної структури ЛАФ, ендогенного пирогена, в тому числі інших лейкоцитарних чинників (лейкоцитарного ендогенного чинника, мононуклеарно — клітинного чинника, катаболина) дозволило Міжнародному комітетові експертів по лимфокинам (1979 р.) перейменувати цю групу біологічно активних молекул в інтерлейкін 1 (ИЛ1). Ухваленню цього рішення сприяло й клонування шляхом генної інженерії ділянок гена, що кодує синтез ИЛ1 й підтвердження різноманітних властивостей рекомбинантного ИЛ1. Але роботи з ідентифікації ИЛ1 та інших чинників тривають і по сьогодні і як стимуляторів використані самі різноманітні чинники органічної і неорганічної природи. Найактивнішими стимуляторами є: липополисахариды з Є. Со1i, пирогенал, продигиозан з анальгіном. Велика котра стимулює активність в — в органічної природи, мають своє походження із різних мікроорганізмів підтверджує положення про те, що ИЛ1 одна із самих древніх в еволюційному плані чинників, які забезпечують ефективний захист організму у відповідь проникнення різноманітних інфекційних чинників. З іншого боку детальне вивчення на різноманітних модельних системах in vivo, і in vitro: — в хворих з бактеріальної інфекцією, з ушкодженнями (опіки, травми тощо.) чи із хронічними запальними процесії - підтвердило множинність біологічних ефектів ИЛ1. Усі вони добре ув’язуються в картину острофазных реакцій організму, яке у втрати апетиту, загальмованості, сонливості, лихоманці, миалгии, артралгии і зростанні в сироватці острофазных білків, синтезованих печінкою (сироватковий амілоїд А, З — реактивний білок, компоненти комплементу тощо.) Оскільки всі вищеописане є фізіологічним відповіддю різні стрессорные впливу, то, очевидно, стрес можна уявити, як генерализованную системну реакцію організму потрапляючи в циркуляторное русло великої кількості ИЛ1 .Тому ИЛ1 — це центральна молекула у відповідях організму на будь-які пошкоджуючі воздействия.

1. Молекулярна структура ИЛ1. Це полипептид, що з 156−270 амінокислот, з молекулярної масою 12−30 до Д, що може агрегироваться до більших комплекси і асоціюватися з білком (альбуміном), і навіть переходити з высокомолекулярного в низкомолекулярное стан не втрачаючи у своїй своєї активності. Так з сечі виділено ИЛ1 — подібні речовини з молекулярної масою 2−4 до Д, які мають майже повної біологічної активністю, властивою ИЛ1. ИЛ1 існує у 2-х формах: в молекулі aИЛ1 є 1 цистеиновый залишок, а bИЛ1 — два, що робить шкіряного більш чутливим до окислювання. Дія ИЛ1 не обмежена ні антигенами гістосумісності, ні видовим барьером.

2. Біологічна дію ИЛ1. При ушкодженні чи вплив антигенного стимулу відбувається активація передусім клітин моноцитарно-макрофагальной системи — моноцитів, а як і перитонеальные макрофаги, зрілі макрофаги кісткового мозку. У цьому спроможність до продукції ИЛ1 зростає збільшенням розміру та ступеня зрілості макрофага. Далі у процес продукції ИЛ1 втягуються і ще клітини (Улімфоцити, нейтрофіли, ендотеліальні клітини, фибробласты, ЕКК, клітини нейроглии), але це здатність лишень дістається після первинної їх активації ИЛ1 Процес синтезу ИЛ1 представляє собою активний процес, вимагає синтезу м РНК й білків de novo. Так показано, що за 2 години після стимуляції продуцентів ИЛ1 з’являється специфічна м РНК, а до 3 годинах — починає секретироваться і саме ИЛ1. У цьому існує крупномолекулярный пептидный попередник, що виявляє все біологічні властивості ИЛ1.

В процесі розвитку запального процесу ИЛ1 організує як місцеві і загальні його прояви. Активоване антигеном макрофаг, крім уявлення його що лежать Т-хелперам, починає вироблення ИЛ1. У цьому ИЛ1 викликає експресію на поверхневою мембрані Т-клітини рецепторів для ИЛ2, і потім сам підтримує той процес (аутокринный ефект), й починає продукувати ИЛ2, необхідний подальшого розподілу цих клітин та їх диференціювання. Таким чином, зрозумілий факт посилення активності Т-хелперов у разі підвищення температури тіла. Крім переважного впливу на хелперные Т-клітини, ИЛ1 придушує Т — супрессоры, тобто. підтримує баланс з-поміж них. Слід зазначити, що найбільше ефект ИЛ1 виявляє при вплив на тимоцити і по цього дане властивість є основою найпоширенішого биотеста визначення активності ИЛ1.

В — лімфоцити як і мають спеціалізовані, ростові і диференційовані чинники (ИЛ4,5,6), але як Т-клітини потребують на инициальной фазі активації в ИЛ1. ИЛ1 сприяє як проліферації, і дифференцировке У — клітин. У цьому ИЛ1 індукує лежить на поверхні мембранні иммуноглобулиновые рецептори, та був сприяє і синтезу Ig M. Що стосується У — лімфоцитів ИЛ1 найбільш активно виступає в співдружності з интерлейкином НР1 що відбувається з Т-клеток.

Лимфоциты, які мають першу лінію захисту організму від чужорідних агентів, від трансформованих власних клітин (злоякісний зростання), а як і що у елімінації старіючих клітин — ЕКК, — як і піддаються регуляторним впливам ИЛ1. У цьому ИЛ1 може пояснюватися як стимулювати основний регулятор активності ЕКК — інтерферон (a, b і g-формы), і надавати пряме стимулююча дія, але поєднане дію дає максимальний ефект. Активовані ЕКК можуть бути самі виступати продуцентами ИЛ1. Слід, проте, помітити, що коли підвищення температури знижує ефект ИЛ1 щодо ЕКК.

Макрофаги що у презентації антигену лимфоцитами як забезпечують «процессинг «його, і активують Т і Улімфоцити, а й підтримують продукцію ИЛ1 (аутокринный ефект), викликаючи експресію власних генів і активуючи синтез м РНК. Це з допомогою рекомбінантних і ИЛ1 підтверджено при радиоиммунологическом визначенні bИЛ1 в мононуклеарных клітинах людини (основна форма ИЛ1 у человека).

Обладая властивостями хемоаттрактанта, ИЛ1, продукція якого починається як первинна реакція організму у відповідь будь-яке ушкодження, інфікування чи імунізацію, сприяє висловленому нагромадженню у тих ділянках організму фагоцитів — полинуклеаров і мононуклеаров, що нафта може відмежувати осередок від здорових тканин. При розпочатої генералізації патологічного процесу ИЛ1 значно підвищує їх кількість. Нейтрофилия зі зсувом вліво пояснюється здатністю ИЛ1 стимулювати вихід юних форм нейтрофилов з кісткового мозку в кров. Активовані нейтрофіли під впливом ИЛ1 вивільняють гранули, містять ферменти і специфічно котрі пов’язують білки. Цей процес відбувається з участю як внеклеточного, і внутрішньоклітинного Са ++. Крім цього є дані на користь участі у экзоцитозе метаболітів арахидоновой кислоти, особливо продукти липоксигеназного шляху метаболізму. Активовані нейтрофіли здатні також і до синтезу ИЛ1, що забезпечує регуляцію власної активності. Під упливом ИЛ1 нейтрофіли продукують тромбоксан.

Действие ИЛ1 на ендотеліальні клітини може розглядатися як із ключових моментів запальних реакцій. При дії ИЛ1 на ендотеліальні клітини розпочинає своє початок і від впливу ИЛ1 на ендотеліальні клітини залежить поширення процесу. ИЛ1 викликає синтез ендотеліальними клітинами простагландинів I2 і Е2, які мають вазадилятаторными властивостями. Крім цього ИЛ1, змінюючи поверхневі мембранні властивості ендотеліальних клітин, підвищує адгезивную активність і сприяє цим крайовому стоянию нейтрофилов, моноцитів, лімфоцитів. Цей ефект посилюється і виділеним самими ендотеліальними клітинами ИЛ1. Далі під впливом ИЛ1 відбувається підвищення прокоагуляционной активності у ендотеліальних клітин, активація VII чинника і тромбіну, збільшення продукції інгібітору активатора плазминогена, що сприяє згортання крові. Вивільнюваний з нейтрофилов тромбоксан як і сприяє тромбоутворення через агрегацію тромбоцитів. У цілому нині, ефекти ИЛ1 на ендотелій є добре скоординоване дію організму в плані локалізації запального процесу, а разі її хронізації, опосредуемые ИЛ1 ефекторні механізми можуть підтримувати патологічні зміни переважно у формі васкулитоподобных станів.

Обеспечение перебігу місцевих змін при ушкодженні є і з допомогою активації ИЛ1 функції гепатоцитів. На рівні м РНК ИЛ1 активує синтез сироваткового амілоїду А, З — реактивного білка (збільшення в 100−1000 раз), С3 компонента комплементу a1 — антихимотрипсина, a-кислого гликопротеина, церуллоплазміну, гаптоглобулина, фібриногену. Крім цього ИЛ1 включає іще одна механізмом захисту від инфекта. Зв’язування необхідні життєдіяльності мікроорганізмів сироваткових іонів заліза, міді цинку металлопротеинами збільшується з допомогою активації їх синтезу під дією ИЛ1. Така сама захист можлива й від пухлинних клітин. Слід пам’ятати і ще одне сферу метаболічних впливів на гепатоцити: ИЛ1 збільшує період піврозпаду лікарських веществ.

Кроме зміни синтетичних функцій ИЛ1 здатний впливати і процеси катаболізму, як і визначило свого часу за його назву — катаболин. ИЛ1 може викликати руйнація соединительно — тканных елементів, але водночас є і активація процесів проліферації і диференціювання фібробластів з допомогою збільшення секреції коллагеназы. Тобто. забезпечується швидше загоєння ран. Фібробласти, активовані ИЛ1, продукують ПГЕ2, який визначає розвиток таких компонентів острофазных реакцій як артралгии і миалгии.

Одно з найвідоміших властивостей ИЛ1 — підвищення, залежить тяжіння його за нервові клітини. Існує дві погляду: ИЛ1 може проникати у мозок через циркумвентрикулярные органи, позбавлені гематоэнцефалического бар'єра, або синтезується лише у нервових клітинах — астроцитах чи микроглиальных клітинах. Останніх роботах показано, що з запровадження пирогенала у судинах мозку відбувається крайове стояння нейтрофилов і моноцитів до эндотелию термінальних судин і навіть моноцити пробираються у межэндотелиоцитарные контакти капіляра. У цьому моноцити і ендотеліальні клітини виділяють ИЛ1 і микроглия перетворюється на макрофаги. Відбувається збільшення ядра, цитоплазми, активуються органели. Аналогічні зміни і з перицитами, астроглией, у своїй її відростки вростають в цитоплазму прилеглих нейронів. У синаптическом апараті нейронів спостерігається збільшення функціонального напруги: синаптичні бульбашки утворюють конгломерати, зливаються з синаптичних мембран, збільшуючи цим протяжність синаптического контакту. Активовані астроциты і клітини микроглии самі починають синтезувати ИЛ1. Є думка, що ИЛ1 сам безпосередньо не впливає центр терморегуляції, а можливо посередником виступають інші чинники. Найімовірнішим є простагландин Е1 чи Е2. Доказом цього є виявлення ПГ в оттекающем ликворе, підвищення під впливом ПГ, уведених у ліжок мозку чи гипоталамическую зону, придушення температури інгібіторами циклооксигенази тощо. Існує точка зору, що ИЛ1 впливає на систему опиоидных пептидів. Так під час введення ИЛ1 і эндотоксина виявлено збільшення концентрації b — ендорфіну в сироватці крові й в спинномозковій рідини і держава сама опіоїдні пептиди здатні підвищувати температуру під час введення в різні відділи мозку. Певне ИЛ1 конкурує з рецепторами за опіоїдні пептиди. Слід відзначить, що впливом ИЛ1 на нервову систему пояснюється ще одна з острофазных проявів ушкодження — повільний сон (сонливость).

3. Регуляція вироблення і дії ИЛ1. У процесі вироблення ИЛ1 моноцити продукують й чинники, регулюючі той процес. На противагу аутокринному ефекту в відношенні самого ИЛ1 існує система арахидонового каскаду: продукти циклогеназного шляху окислення (ПГЕ2) придушують продукцію цього монокина, запобігаючи надлишкове його накопичення, тоді як метаболіти липогеназного шляху (лейкотриены В4 і С4) активують процес його освіти. Однією з чинників, підтримують продукцію ИЛ1 є макрофаг — активуючий чинник, вироблену стимулированным Т-лимфоцитом. Квазінаціональне середовище у своїй експресія рецепторів придушується велику кількість ИЛ1. Це має і значення з погляду регуляції ИКС-возврат до вихідному станові й існувати забезпечення можливості реагування на новий антигенный стимул. При вплив на нервову систему ИЛ1 формує ще два каналу регуляції свою активність. ИЛ1 у вигляді ПГЕ2 впливає гіпоталамус і стимулює вироблення АКТГ і, глюкокортикоидов, які, стабілізуючи мембрани моноцитів, перешкоджають викиду внутрішньоклітинного ИЛ1. Так при глюкокортикоидной терапії знижується рівень ИЛ1 і зникають лабораторні ознаки острофазной реакції. Встановлено, що з проявляемых ИЛ1 біологічних активностей можуть регулюватися нейропетидами, зокрема — меланоцит — стимулюючим гормоном. Придушуються все ефекти ИЛ1 крім митогенного щодо Тклітинних ліній. У сечі лихорадящих хворих виявлено белок-ингибитор ИЛ1 з молекулярної масою 20 до Д. Як із сечі але вагітних виділено білок — уромедулин з МВ 65кД. Він має структурне схожість із рецепторами для ИЛ1, що дозволяє розглядати його як циркулирующую иммунорегуляторную форму рецептора для ИЛ1. Уромедулин пов’язують із ИЛ1 і з високої активністю блокує здатність ИЛ1 активувати лімфоцити. З уромедулином пов’язують зменшення активності ревматоїдного артриту при вагітності.

4. Роль ИЛ1 в патології. У процесі вивчення властивостей ИЛ1 нагромадився великий матеріал про роль його й побачив патології. З огляду на значення ИЛ1 для стимуляції ІКС, виділяють интерлейкинзависимые форми иммуннодефицитных станів. У пролиферативном відповіді Т-клеток виділяють 4 етапу кожний у тому числі відповідає самостійний ген: 1 — продукція ИЛ1; 2 — отвечаемость клітин — мішеней на ИЛ1; 3 — продукція ИЛ2; 4 -отвечаемость клеток-мишеней на ИЛ2. Виявлення генів, відповідальних за продукцію ИЛ1 і ИЛ2 і рецептора для ИЛ2 (2,4,10 хромосоми) й одержання рекомбінантних ИЛ1 і ИЛ2 дозволило виявити 4 варіанта ІДС, що з интерлейкинами: комбінована форма ИЛ1−2 зі зниженням наукової продукції (офтальмогерпес, лімфогранулематоз), зниження продукції одного їх них (рак молочної залози, системна червона волчанка, хронічний бронхіт), зменшення отвечаемости (хворобу дауна, сімейна гіперліпідемія), збільшення продукції ИЛ1 (псоріаз, ревматоїдний і травматичний артрит, хронічний холецистит та інших.). На цей час досить вивчена роль ИЛ1 в запальних захворюваннях суглобів. Синовиоциты і дендритные клітини продукують ИЛ1 і навіть у більшою мірою, ніж моноцити тієї ж хворих. Взагалі ИЛ1 в суглобі діє фибробласты, синовиоциты, хондроциты, дендритные клітини, а також і на які прийшли туди Т і У лімфоцити. Вироблювані Ig M ревматоїдні чинники стимулюють вироблення ИЛ1 мононуклеарами, що зумовлює порочне коло накопичення його. Фибробластами, синовиоцитами, хондроцитами посилено продукуються ПГЕ2, гиалуроновая кислота, коллагеназа, гликозоаминогликан інші чинники, а остеокластами — остеокластического чинника, высвобождающего Са ++ з кістковій тканині. Усе це веде до остаточному підсумку до деминерализации кістки і деградацію протеогликана хряща. У кістковій тканині чутливість клітин до ИЛ1 неоднакова і найбільш чутливі фибробласты вибірково проліферують. що є значення при запаленні, репарації і неопластическом зростанні. (аналогічно — в шкірі) Кристали уратів будучи стимуляторами продукції ИЛ1, викликають розвиток подагричного артриту за тими самими механізмам. Повертаючись на роль ИЛ1 у діяльності ІКС, необхідно нагадати, що ИЛ1 здатний регулювати співвідношення Т-хелперов і Тсупрессоров. Так певне, одній з причин недостатності супрессорных лімфоцитів є недостатність ИЛ1 (хвороба Ходжкіна, туберкульоз, пухлини тощо.).

5. Можливості корекції Ілзалежною патології. За принципом зворотний зв’язок — придушення лимфоцитзависимого ефекту ИЛ1 циклоспорином, глюкокортикоидами, ПГ. Придушення вироблення ПГ як посередника ИЛ1 — нестероїдні інгібітори циклооксигенази (лихоманка, миалгии, артралгии). Зменшення вироблення ИЛ1 лише на рівні макрофагів — Дпеницилламин, солі золота та інших. (ревматоїдний артрит). Стимуляція вироблення ИЛ1 подолання Т — супрессоры. (хвороба Ходжкіна, пухлини, туберкульоз, системна червона волчанка). Замісна терапія рекомбінантним ИЛ1. Застосування моноклональних антитіл з єдиною метою придушення ИЛ1 (й у визначення кількості). Экстракорпоральная гемосорбция — низька молекулярна маса, висока гидрофобность слід забезпечити зв’язування сорбентом. Потрібна подальше підтвердження можливостей метода.

Список литературы

Для підготовки даної праці були використані матеріали із сайту internet.