Мієломна хвороба

Миеломная хвороба

Санкт-Петербургская державна медична академія імені І.І. Мечникова, кафедра внутрішніх болезней.

Парапротеинемические гемобластозы (мієломна хвороба, макроглобулинемия Вальденстрема, хвороба важких ланцюгів) представляють пухлини системи В-лимфоцитов (клітин, здійснюють функції гуморального імунітету). Головною особливістю даних гемобластозов є збереження здатність до дифференцировке до стадії иммуноглобулинсекретирующих клітин. Проте секретируемые імуноглобуліни відрізняються одноманітністю структури (моноклональный парапротеин — РIg), що пояснюється походженням їх із одного опу-холевого клона клеток.

РIg можуть відповідати різних варіантів нормальних імуноглобулінів (при плазмоклеточных пухлинах — 1д0, 1дА, 1д0, 1дЕ; при лимфоклеточных — Ig М), відрізняючись від нього суворої однотипністю важкі крейсери та легких ланцюгів, або представляють структурно аномальні молекули (субъединицы РIg М, ізольовані фрагменти важких ланцюгів, вільні легкі цепи).

Миеломная хвороба (множинна миелома) характеризується пухлинної пролиферацией плазматичних клітин. Хвороба проявляється зазвичай люди похилого віку, випадки захворювання на віці до 40 років рідкісні. Частота миеломной хвороби становить 3 на 100 000 на рік; чоловіки хворіють кілька чаще.

Этиология і патогенез. Етіологія миеломной хвороби невідома. Проте відзначено підвищена частота захворювання серед японців, які пережили ядерну бомбардування під час Другої світової війни, через 20 років латентного періоду. Є також свідчення про генетичної схильності до цього виду гемобластоза. Прямих доказів залучення онкогенів при миеломе людини відсутні, проте висока частота хромосомних транслокаций при В-клеточных пухлинах і участь РНК типу З для формування плазмоцитомы миші дозволяють припустити роль цитогенетичних порушень в патогенезі болезни.

Клиническая картина. Захворювання може довго протікати безсимптомно, супроводжуючи лише збільшенням ШОЕ. Надалі з’являються слабкість, похудание, біль у кістках. Клінічні прояви може бути наслідком поразки кісток, порушення функції імунітету, змін — у нирках, анемії, підвищення в’язкості крови.

Боли в кістках є частим ознакою миеломы і відзначаються майже в 70% хворих. Болі локалізуються у хребті і ребрах, виникають переважно при русі на відміну болю при метастазах пухлин до кісток, які посилюються ночами. Нескінченні локалізовані болю зазвичай свідчить про патологічні переломи. Руйнування кістки при миеломе зумовлено пролиферацией пухлинного клона і активацією остеокластов під впливом ост (кластактивирующего чинника, який виділяється миеломньп клітинами. Лизис кісток призводить до мобілізації каг ция з кісток і гиперкальциемии з недостатнім розвитком ослож~ ний (нудота, блювота, сонливість, сопорозное стан, кулі). Литические процеси в кістках може бути ви~ дружини настільки, що пухлинні пролифераты і починають пальпироваться, особливо у області черепа, ключиць і грудини. Осідання хребців обумовлює поява ознак компресії спинного мозку. На рентгенограммах виявляють або осередки деструкції кісткової тканини, або загальний остеопороз, насамперед в пласких кістках (рис. 16.8, на вклейке), потім у проксимального відділах трубчастих костей.

Частым клінічним ознакою миеломной хвороби є схильність хворих бактеріальним інфекцій у зв’язку з гипогаммаглобулинемией, зниженням продукції нормальних антител.

Патология нирок спостерігається у полови: хворих. Вона пов’язані з фільтрацією в клубочках нирок надлишково продукованих легких ланцюгів, які в гут повністю реабсорбироваться канальцевым епітелієм і виділяються з сечею (протеинурия Бенс-Джонс дуже багато экскретируемых легких ланцюгів пошкоджує клітини канальцев, може й заплющувати їхній просвіток, наводячи до ниркової недостатності. У походження ниркової недостатності ж виконує функцію і гиперкальциемия. Раннім проявом канальцевого поразки є синдром Де Тоні - Дебре — Фанконі дорослих з порушенням реабсорбции глюкози, амінокислот й уміння нирок до ацидификации і концентруванню сечі. Зазвичай, в сечі буває мало альбумінів оскільки функція клубочков частіше не порушена, майже весь білок представлений легкими ланцюгами імуноглобулінів. При приєднання поразки клубочков виникає неселективная протеинурия, у своїй можливий розвиток артеріальною гіпертензії. Наслідком гиперкальциемии то, можливо поява нефрокальцинатов. З іншого боку, при миеломной хвороби і 15% випадків розвивається амилоидоз.

Покрытых иммуноглобулинами, і блокади чинників згортання. Попри гиперпротеинемию синдром підвищеної в’язкості крові перестав бути частим проявом миеломной хвороби. Гипервязкость крові, зазвичай при Ig А-парапротеинемии, обусповливает неврологічні симптоми: головний біль, втома, порушення зору, ретин.опатию. При освіті криоглобулинов відзначається синдром Рейно і порушення мікроциркуляції. Які іноді поліневропатія, карпальный синдром та інші сенсомоторные порушення може бути пов’язані з відкладенням вздовж периферичних нервів амілоїдних мас.

У 5 — 13% хворих виявляють спленомегалию і (або) гепатомегалию внаслідок інфільтрації плазматическими клітинами, і навіть то й мієлоїдній метаплазии.

Лабораторные дані. У стадії хвороби зміни крові можуть відсутні, але з генерализацией процесу в 70% хворих розвивається прогресуюча анемія нормохромного типу, що з заміщенням кісткового мозку пухлинними клітинами і гнобленням гемопоэза пухлинними чинниками. Проте можна спостерігати і мегалобластная анемія, обумовлена дефіцитом фолатів і цианокобаламина. Іноді анемія є початковим і основним проявом заболевания.

Классическим симптомом миеломной хвороби є й різке і стабільне збільшення ШОЕ, часом до 80 — 90 мм/ч. Кількість лейкоцитів і лейкоцитарна формула дуже варіюють, при розгорнутої картині захворювання можлива лейкопенія (нейтропения), іноді у крові можна виявити миеломные клітини, особливо методом лейкоконцентрации.

Для цитологической картини костномозгового пунктата характерно наявність понад 10% плазматичних (миеломных) клітин, відмінних великим різноманіттям на структурні особливості; найбільш специфічні для миеломной хвороби атипические клітини типу плазмобластов.

По характеру проліферації в кістковому мозку розрізняють множинні пухлинні, дифузійні і диффузно-узловые формы.

Для плазмоцитомы характерно виявлення гиперпротеинемии із високим парапротсинемией (РIg) 30 г/л), сопровождающейся зниженням нормоглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (легкі ланцюга Ig).

Для виявлення Р1д використовують метод електрофорезу сироватки і концентрованої сечі в агаровом гелі і ацетатцеллюлозе і метод радіальної иммунодиффузии в гелі з антисыворотками до иммуноглобулинам.

Электрофорез дає змоги виявити М-градиент (смугу моноклонового білка у зоні міграції глобулінів та подальше зниження фракції поза цієї зони). Дослідження сироватки методом радіальної иммунодиффузии дозволяє визначити клас РIg, виявити і оцінити ступінь дефіциту Х Ig.

Сывороточный М-ком понент в 53% випадків належить до 1дб-, в 25% - 1дА-, один % - 1~0-типам; в $ 20% випадків М-градиент відсутня, в сироватці і сечі хворих виявляють легкі ланцюга імуноглобулінів (миелома Бенс-Джонса, хвороба легких ланцюгів); один% випадків сироватці не виявляють ні М-градиента, ні легких ланцюгів імуноглобулінів (несекретирующая миелома). При несекретирующей миеломе РIg виявляють лише усередині пухлинних клітин ІФА з моноспецифическими антисыворотками проти легень і важких ланцюгів иммуноглобулинов).

Обнаружена кореляція між изотипом легких ланцюгів і тривалістю життя хворих: пацієнти з Х-типом легких ланцюгів мають більш коротку тривалість життя, ніж хворих із х-типом. Залишається незрозумілим, зумовлено це генетично детермінованими особливостями клітинної проліферації чи тим, що зачепи частіше призводять до ушкодження нирок й утворюють амилоид.

Несмотря на масивне залучення кісток, рівень лужної фосфатазы звичайно збільшений через брак остеобластической активности.

Продолжительность життя хворих залежить від стадії, де діагностовано опухоль.

Причинами смерті може бути прогресування миеломы, почесна недостатність, сепсис, частина хворих вмирає від інфаркту міокарда, інсульту та інших причин.

Диагноз і диференціальний діагноз. Класичною тріадою симптомів миеломной хвороби є плазмоцитоз кісткового мозку (понад десять%), сироватковий чи сечовий М-компонент і остеолитические ушкодження. Діагноз вважатимуться достовірним при виявленні двох перших ознак. Рентгенологічні зміни кісток мають додатковог о значення. Винятком є экстрамедуллярная миелома, при якої часто втягується у процес субсерозная лимфоидная тканину носоглотки і параназальных синусів без плазматизации кісткового мозга.

Дифференциальную діагностику проводять із макроглобулинемией Вальденстрема, яка характеризується клональной пролиферацией 1дМ-секретирующих плазматизированных лімфоцитів. Як вона та при миеломе, в сироватці крові виявляють М-компонент (понад 34 г/л), який представлено основному 1 дМ. У 20% спостерігається экскреция з сечею легких ланцюгів, в основному м-типа.

Повышенная продукція моноклонального Ig М обумовлює синдром підвищеної в’язкості крові, який дбайливо більш виражений, аніж за миеломе, відзначається неврологічні порушення, підвищена кровоточивість, інсульти. Преципитация Р1дМ на холоді (кріоглобулінемія) обусловливет синдром Рейно, периферичні судинні окклюзии з недостатнім розвитком язвенно-некротических ускладнень. Може розвинутися холодовий гемолитическая агглютининовая анемія. Частіше, аніж за миеломе, відзначається спленомегалия і лимфаденопатия, але на відміну від миеломы відсутні зміни кісток і ги-еркальциемия. Поразка нирок спостерігається рідко. кістковому мозку відзначається проліферація плазматизированных лимфоидных клітин (менші, ніж плазматические, з вакуолизированной базофильной цитолазмой).

Наибольшие труднощі виникають при диференціальної діагностиці миеломной хвороби та доброякісних моноклональних гаммапатий невідомого генезу идиопатические). Вони спостерігаються в 1% літніх людей старше 50 років і в 3% - старше 70 років. У них концентрація М-компонента зазвичай нижче 20 г/л, виявляється білок Бенс-Джонса в сечі, число плазматичних клітин на кістковому мозку трохи більше 5%, відсутня анемия.

Дифференциальную діагностику доводиться провод, ить і з вторинними моноклоновыми гаммапатиями, які простежуються при аутоімунних захворюваннях ВКВ, РА, хронічний активний гепатит, гемолитические анемії, змішана кріоглобулінемія), злоякісних пухлинах іншого генезу (рак, лейкоз), деяких вірусних, бактеріальних і паразитарних инфекциях.

Миелому Бенс-Джонса, яка може виявлятися лише протеинурией без збільшення ШОЕ, часто помилково сприймають як захворювання нирок (нефрит, амілоїдоз). При миеломе масивна протеинурия не супроводжується зниженням рівня білка крові, діагноз уточнюють при иммуноферментном дослідженні мочи.

Лечение і прогноз. Вибір лікування та профілактики його обсяг залежить від стадії (поширеності) процесу. У 10% хворих миеломой спостерігається повільне прогресування хвороби і надувалася протягом багатьох років, рідко яка потребує протипухлинний терапії. У хворих на солитарной пісної плазмоцитомой і экстрамедуллярной миеломой ефективна променева локальна терапія. У хворих на 1А і 11А стадіями рекомендується вичікувальна тактика, тому що в частини їх можлива повільно развиваюшаяся форма болезни.

При симптоми наростання пухлинної маси (поява больового синдрому, анемії, збільшення рівня Р1д) необхідно призначення цитостатиков.

Стандартное лікування полягає у застосуванні интермиттирующих курсів алкилирующих препаратів — мелфалана (8 мг/м "), циклофосфамида (200 мг/м «щодня), хлорбутина (8 мгам «в день) разом із преднизолоном (25 — 60 мг/м щодня) протягом 4 — 7 днів кожні 4 — 6 нед. Цитостатический зффект під час використання цих алкилирующих агентів приблизно однаковий, можливий розвиток перехресною резистентності. При чутливості на лікування зазвичай швидко відзначаються зменшення болів у кістках, зниження гиперкальциемии, підвищення рівня гемоглобіну крові; зниження рівня сироваткового М-компонента відбувається після 4 — 6 нед з початку лікування пропорційно зменшенню пухлинної маси. У той самий час экскреция легких ланцюгів зменшується вже протягом 1-ї тижня. З допомогою цих коштів майже в 60% хворих досягається зниження рівня сироваткового М-компонента і пухлинних клітин на 3 разу. Немає спільної думки щодо термінів проведення лікування, але, зазвичай, його продовжують у протягом щонайменше 1 — 2 років при умови эффективности.

Кроме цитостатической терапії, проводять лікування, спрямоване для запобігання ускладнень. Для зниження. і профілактики гиперкальциемии застосовують глюкокортикоиды разом із рясним питвом. Для зменшення остеопорозу призначають препарати вітаміну 0, кальцій і андрогени, попередження уратной нефропатії - аллопуринол при достатньої гідратації. У розвитку ОПН використовують плазмаферез разом із гемодіалізом. Плазмаферез то, можливо засобом вибору при синдромі гипервязкости. Сильні біль у кістках можуть зменшитися під впливом променевої терапии.

Современное лікування подовжує життя хворих миеломой загалом до запланованих 4 років, замість 1 — 2 років без лікування. Тривалість життя в що свідчить залежить від чутливості на лікування цитостатическими засобами, хворих із первинної резистентності на лікування мають середню виживання менше року. При тривалому лікуванні цитостатическими засобами частішають випадки розвитку гострих лейкозів (близько 2−5%), рідко гострий лейкоз розвивається в нелеченых больных.

Список литературы

Для підготовки даної праці були використані матеріали із сайту internet.