Оновлення та гомеостаз лімфоїдної популяції

Динамичность популяций лимфоцитов проявляется не только в непрерывном перемещении клеток, но и в постоянном их обновлении. Срок жизни лимфоцитов разных субпопуляций существенно варьирует. Самый короткий срок жизни — у естественных киллеров, он составляет 7−10сут. Продолжительность жизни В-клеток— несколько недель. Срок жизни различных субпопуляций наивных Т-лимфоцитов очень сильно варьирует и составляет1000−10 000 сут (т.е. примерно2,5−30лет). Срок жизни клеток памяти составляет десятки лет и сопоставим с длительностью жизни человека и животных. Замещение отмирающих клеток происходит в основном за счет их образования de novo в процессе лимфопоэза. Однако интенсивность лимфопоэза несколько ниже интенсивности отмирания лимфоцитов. Разница компенсируется за счет спонтанной (фоновой) пролиферации клеток, происходящей очень медленно (доля лимфоцитов, пребывающих в фазе фоновой пролиферации, в каждый конкретный момент не превышает 1%).

Этот баланс уравновешен на уровне лимфоцитарных ниш: численность клеток определенного типа соответствует объему ниш, которые могут быть заселены этими клетками. Выше упоминалось о нишах как участках в лимфоидных органах, в которые могут мигрировать В и Т-лимфоциты, и в которых эти клетки находят необходимые для выживания факторы. Лимфоцитарные ниши можно определить как микроанатомические структуры периферического отдела иммунной системы, способные привлекать мигрирующие лимфоциты и обеспечивающие их факторами выживания, а также необходимыми питательными и энергетическими ресурсами. Внутри популяции происходит конкуренция за места расселения и ресурсы .

Если клетки занимают разные ниши, конкуренция отсутствует. В связи с этим важно знать, какие субпопуляции клеток занимают общие и какие различные ниши. Это устанавливают в опытах с переносом клеток соответствующих субпопуляций в организм, в котором искусственно создается дефицит клеток того или иного типа. Клетки, занимающие общую нишу с находящимися в дефиците клетками, будут в таком случае пролиферировать, чтобы заполнить пустующую нишу. Этот тип пролиферации называют гомеостатической. Ее следует отличать как от фоновой, так и от индуцируемой пролиферации. Так, было установлено, что Т-, В и NK-клетки занимают разные ниши. Разные ниши занимают гдТ и бвТ-клетки, наивные Т-клетки и Т-клетки памяти. Что касается субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, то они занимают одну нишу, но каждая субпопуляция располагает внутри нее определенной автономией.

Как правило, факторы, обеспечивающие выживаемость той или иной субпопуляции, одновременно служат индукторами гомеостатической пролиферации, причем неизвестно, почему при нормальном содержании клеток факторы выживания не индуцируют их деления, а при их дефиците активируют пролиферацию клеток недостающего типа, которая прекращается по достижении нормальной их численности. Для всех клеток, кроме наивных Т-лимфоцитов, факторами, контролирующими гомеостаз, служат цитокины. Для В-лимфоцитов— это уже упоминавшийся выше BAFF (цитокин семейства TNFб), для естественных киллеров — IL-15(вспомогательную роль играетIL-7).Гомеостатический эффектIL-15реализуется через действие не прямо на NK-клетки, а опосредованно через стромальные клетки, связывающиеIL-15своими рецепторами и презентирующие его NK-клетке. В поддержании гомеостаза NKT-клеток и Т-клеток памяти также участвуютIL-15иIL-7.

Гомеостатический контроль наивных Т-клетокреализуется с помощью как гуморальных, так и контактных механизмов. Основную роль в гомеостазе наивныхТ-клетокиграетIL-7.Варьируя его содержание в организме, можно повышать или понижать численность наивныхТ-лимфоцитов.IL-7вырабатывают стромальные клетки вторичных лимфоидных органов, а также эпителиальные клетки тимуса. При подсадке дополнительных тимусов происходит увеличение численности Т-клеток в результате увеличения содержания IL-7,синтезированного эпителиальными клетками трансплантированного тимуса. При полном отсутствии IL-7Т-клетки погибают в течение 2−4нед.

Второй механизм гомеостатического контроля Т-клеток реализуется при помощи того же процесса, что и положительная селекция тимоцитов, только происходит этот процесс не в тимусе, а в периферических лимфоидных органах, прежде всего в паракортикальных зонах лимфатических узлов. Суть его состоит в распознавании TCRбвТ-клеток молекул MHC и презентируемого ими эндогенного пептида (аналогичного пептидам, распознаваемым при положительной селекции). Для поддержания жизнеспособности и включения гомеостатической пролиферации CD8+ Т-клеток требуется распознавание молекул MHC-I, для гомеостаза CD4+ Т-клеток— молекул MHC-II. В последнем случае распознавание может осуществляться только в тимусзависимых зонах лимфоидных органов и только с участием дендритных (интердигитальных) клеток. Для CD8+ Т-клеток условия распознавания MHC-Iменее жесткие: считают, что оно может происходить и вне лимфоидных органов, но обязательно с участием дендритных клеток.

Таким образом, зрелые наивные Т-клетки должны постоянно «подтверждать» свою способность «правильно» распознавать антиген. Определенную степень автономности гомеостатического контроля этих клеток обеспечивает наличие пределах Т-клеточной ниши гомеостатитеских факторов для CD4+ и CD8+ лимфоцитов в виде разных молекул MHC. При переносе зрелых CD4+ и CD8+ Т-клеток в организм, лишенный молекул MHC одного из классов (например, вследствие генетического дефекта), клетки соответствующей субпопуляции постепенно погибают (CD8+ клетки — через1−4нед, CD4+ Т-клетки могут прожить до 100 сут). Пока не вполне понятно, как Т-клетки «накапливают» стимул к выживаемости, обусловлено ли это «подсчетом» числа контактов с молекулами MHC и как подобный подсчет осуществляется.

После контакта с антигеном Т-клеткам больше не требуется распознавание молекул MHC для выживания. Жизнеспособность этих клеток, а также контроль их численности осуществляется с участием цитокинов —IL-15,IL-7и др. Важный аспект гомеостаза лимфоидных популяций — установление равновесия между численностью наивных лимфоцитов и клеток памяти, а также изменение этого баланса с возрастом. Данный вопрос будет рассмотрен далее (см. раздел 3.6.3.2) при описании клеток памяти. Механизмы гомеостатического контроля субпопуляции гдТ-клеток, не способных распознавать молекулы MHC, не установлены. Вероятно, их численность поддерживается толькоIL-7.

Понимание природы и механизмов гомеостатического контроля численности лимфоцитов в популяциях и субпопуляциях очень важно для правильного истолкования ее изменений при патологиях и разработке путей ее коррекции.