Злоякісний нейролептичний синдром

Эпидемиология.

Злоякісний нейролептический синдром (ЗНС), впервыеописанный J. Delay і співавт. (1960 р.), одна із найнебезпечніших ускладнень нейролептической терапії. Смертність при ЗНС, за даними различныхавторов, залежно від використання тих чи інших методів лікування становить від 2,94 до 38% випадків. До 1980 р. летальність при ЗНС оцінювався у середньому в28−30%. Після 1980 р. відзначається зниження летальності при ЗНС загалом до 10−11,6%.

Частота розвитку ЗНС, за даними закордонних публикаций, составляет від 0,02% до 3,23% всіх хворих, госпитализируемых у стаціонар, яким призначалася нейролептическая терапія. Останніми роками большинствоавторов свідчить про зменшення частоти розвитку ЗНС. Приміром, Gelenberg A. і співавт. (1988, 1989) відзначають, що ЗНС розвинулася в 1 з 1470 больных, получавших нейролептическую терапію, що становить 0,07% від усіх лікувалися нейролептиками хворих [9, 10]. Keck P. і співавт. (1991) описують 4 (0,15%)случая ЗНС, які з’явились у лікування нейролептиками 2695 больных.

Ретроспективне епідеміологічне дослідження, проведенноеавторами на матеріалі однієї з найбільших психіатричних лікарень Москви — Клінічної психіатричної лікарні № 4 їм. П. Б. Ганнушкина, показало, що втечение року розвиток ЗНС практикується в 2−4 хворих. За період із 1 січня 1986 р. по 31 грудня 1995 р. ЗНС розвинулася в 19 (0,02%) з 78 708 больных, получавших нейролептическую терапію. У цьому летальний кінець мала місце у 2 (10,5%) з 19 больных.

Чинники ризику ЗНС.

Чинники ризику ЗНС залишаються остаточно не изученными. Известно, що ЗНС може розвиватися під час лікування нейролептиками хворих різних вікових груп, і обох статей. Частіше ЗНС розвивається в осіб среднеговозраста. За даними Д.І. Малина (1989), котрий спостерігав 77 випадків ЗНС — 32 (41,6%) людини були чоловіки й 45 (58,4%) — жінки. Переважали особи молодогои середнього віку, 60% були дітьми віком старше 30 років. Найчастіше ЗНС розвивався щодо призначення нейролептиків з вираженим спільним і избирательнымантипсихотическим дією і високої экстрапирамидной активністю — галоперидол, трифтазин, тиопроперазин. Разом про те відзначено возможностьразвития ЗНС і за лікуванні нейролептиками, не що викликають виражених экстрапирамидных побічні ефекти, такі як тиоридазин, клозапин, а такжепри лікуванні атипичным нейролептиком рисперидоном. При застосуванні депо нейролептиків ЗНС протікає набагато важче і довше.

Ряд авторів вважають, що швидке нарощування дози нейролептиків і парентеральный спосіб запровадження додаткових мит підвищує ризик розвитку ЗНС, хотя інші не відзначають залежності між частотою розвитку ЗНС і засобом запровадження препаратів. Передбачається, що ризик розвитку ЗНС підвищується приназначении нейролептиків пролонгованої дії (наприклад, флуфеназина — деканоата).

Описано численні випадки розвитку ЗНС, коли хворі поруч із нейролептиками приймали антипаркинсонические препарати, і случаи, когда коректори не призначалися. Отже, застосування антипаркинсонических коректорів не попереджає розвиток ЗНС.

Певною закономірності у період розвитку ЗНС від початку нейролептической терапії не виявлено. Зазвичай ЗНС розвивається у течениепервых 3−4 нед з початку лікування нейролептиками. У більш як однієї третини випадків розвиток ЗНС можна було пов’язати з швидким нарощуванням дозынейролептиков чи додаванням нових препаратів з потужнішим антипсихотическим дією і високої экстрапирамидной активністю, наприклад, при додаванні каминазину галоперидолу. Відзначено можливість розвиватися ЗНС після раптового припинення прийому психотропних препаратов.

Таблиця. Порівняльна ефективність різних методів терапії ЗНС.

Вигляд терапии.

Кількість больных.

Летальність.

Важкість течения (баллы) М±m.

Тривалість течії ЗНС.

Важкі ускладнення, супроводжували ЗНС.

Абс.

%.

Инфузионная (контрольна группа).

10,5.

2,1±0,1.

15,05±1,7.

Пневмонія — 4 (21,05%) хворих.

Инфузионная + бромокриптин.

1,8±0,09.

11,9±2,15.

Пневмонія — 2 (20%) больных.

Инфузионная + дантролен.

1,8±0,1.

6,9±1,16*.

p (1,3).

нет.

p (2,3).

* Важкість течії ЗНС встановлювали виходячи з сумарною оцінки виразності соматичних порушень, психопатологічних розладів і лабораторних зрушень (по трехбалльной шкале).

На думку більшості дослідників, ЗНС може розвиватися в хворих з різноманітною формою психическойпатологии, при неврологічних захворювань і у психічно здорових осіб щодо призначення нейролептиків і препаратів, вибірково блокуючих Д2-дофаминовыерецепторы мозку. Проте особливо часто ЗНС розвивається у процесі нейролептической терапії хворих на шизофренію, аффективными розладами і пришизоаффективном психозі. За даними Б. Д. Цыганкова (1997), в усіх хворих ЗНС було виявлено приступообразнотекущие форми шизофренії - рекуррентная иприступообразно-прогредиентная (за критеріями МКБ-9). Результати наших спостережень показали, в усіх хворих ЗНС до розвитку ускладнення быладиагностирована шизофренія чи шизоаффективное розлад.

За даними J. Delay і P. Deniker (1968), вперше описавшимЗНС, розвиток ускладнення частіше простежувалося в осіб, в анамнезі яких мали місце церебрально органічні шкідливості (черепно-мозкова травма, психическоенедоразвитие, обумовлене перинатальної патологією). За даними J. Levenson (1985), заснованим на аналізі 50 випадків ЗНС, добре описані у у світовій літературі запятилетний період, ознаки церебральної органічної недостатності в анамнезі зустрічалися у 17 (34%) хворих. Спеціальне контролированноеисследование, проведене Д.І. Малиным (1989) з виявлення чинників ризику ЗНС, показало, що з хворих ЗНС в анамнезі достовірно чащевстречаются безумовно мозкові шкідливості (пологової травми, асфіксія, черепно-мозкова травма, інфекційних захворювань ЦНС та інших.), і навіть условномозговые шкідливості (токсикози вагітності в, недоношенность, пороки серця, гіпертонічна хвороба, ревматизм та інших.). У хворих ЗНС в анамнезетакже переважали антенатальные і перинатальные шкідливості, що вказувало на наявність раннього органічного поразки ЦНС. З іншого боку, в хворих ЗНС ванамнезе частіше виявлялися ознаки нейроциркуляторной дистонії й алергічні реакції, що, на думку автора, свідчить про слабкість диэнцефальных структурголовного мозку і особливий «гиперергический «фон.

Ряд авторів вважає, що фізичне виснаження і дегидратациямогут викликати непереносимість нейролептиків і сприяти його розвитку ЗНС. Прогнозується також, що висока температура довкілля та вологий климатувеличивают ризик розвитку осложнения.

Клініка і діагностика ЗНС.

Клінічна картина ЗНС характеризується развитиемгенерализованной м’язової ригідності з центральною гипертермией, помрачнением свідомості з недостатнім розвитком ступору і порушенням гомеостазу з выраженнойдегидратацией. Виявляються характерні зміни формули крові (прискорення ШОЕ, лимфопения, помірний лейкоцитоз без палочкоядерного зсуву), а такжеповышение в плазмі крові активності трансаминаз і креатинфосфокиназы.

З’являються також тремор, экстрапирамидная симптоматика, дискинезии, дисфагия, слинотеча, гипергидроз, тахікардія, підвищення і нестійкість артеріального тиску (АТ), блідість шкірних покровів. Поданим Д.І. Малина (1989), найбільш раннім ознакою ЗНС, важливим для ранньої діагностики ускладнення, є экстрапирамидной симптоматики содновременным загостренням психозу по экстрапирамидно-кататоническому типу з величезним переважанням у клінічній картині виражених кататонических расстройств (ступора з ознаками каталепсії і негативизм).

Перебіг й вирішила результат ЗНС значною мірою залежить від того, насколько швидко було діагностовано ускладнення, скасовані нейролептики і призначена підтримуючу терапію, і навіть від котра приєдналася соматическихосложнений инфекционно-воспалительного генезу (пневмонії, циститу, пиелонефрита). Прогностически несприятливим чинником є присоединениебуллезного дерматиту, характеризується появою бульбашок різного розміру у місцях, які піддаються сдавлению, — пояснично-крестцовая область, пятки, локти. Бульки, наповнені серозно-геморрагическим вмістом, швидко лопаються, і місці утворюються пролежні з ділянками некрозу, які быстронагнаиваются і може спричинить розвитку сепсису. Можливість появи такого ускладнення, за нашими даними, становить 10−15%. Поява буллезного дерматитасопровождается різким погіршенням стану хворих на наростанням гіпертермії і розладом гомеостазу. Деякі автори розглядають буллезный дерматит каксамостоятельное важке ускладнення нейролептической терапії над рамках ЗНС.

Результати власних досліджень показали, що взависимости від тяжкості клінічних проявів та виразності лабораторних зрушень можна назвати різні варіанти течії ЗНС.

Для легкого варіанта течії ЗНС характерні наступні ознаки: підйом температури до субфебрильних цифр, умеренныесоматовегетативные порушення (тахікардія до 100 ударів один хв, коливання АТ не більше 150/90−110/70 мм рт.ст.) та наявні зрушення в лабораторних показателях (повышение ШОЕ до 18−30 мм/ч, нормальне чи кілька знижений кількість лімфоцитів від 15 до 19%). Відсутні порушення гомеостазу і гемодинамическиесдвиги. Психопатологічна картина визначається аффективно-бредовым чи онейроидно-кататоническими розладами.

Для течії ЗНС середньої важкості характерні підвищення тіла до фебрильных цифр (38−39?С), виражені соматовегетативныенарушения (задишка з тахикардией до 120 ударів один хв), суттєві зрушення в лабораторних показниках (підвищення ШОЕ до 35−50 мм/ч, лейкоцитоз до 10Ј109/л, снижение кількості лімфоцитів до 10−15%). З’являються помірковано виражена гиповолемия і гипокалиемия, підвищення рівня трансаминаз і креатинфосфокиназы вплазме крові. Психопатологічна картина визначається розладами свідомості онейроидного і аментивноподобного рівня. Кататоническая симптоматикапредставлена ступором з негативізмом чи заціпенінням, з її появою у вечірній час епізодів порушення з імпульсивністю, мовними і двигательнымистереотипиями.

При важкому перебігу ЗНС і натомість гіпертермії, яка може становити гиперпиректических цифр, відбувається посилення соматовегетативныхнарушений (тахікардія сягає 120−140 ударів один хв, задишка до 30 подихів один хв), наростають водно-электролитные порушення, посилюються гемодинамическиерасстройства, максимальні зрушення виявляються лабораторних показниках (підвищення ШОЕ до 40−70 мм/ч, лейкоцитоз до 12Ј109/л, зниження кількості лимфоцитовдо 3−10%, значне підвищення рівня аланиновой і аспарагінової тренсаминаз, креатинфосфокиназы в плазмі крові). Затьмарення свідомості може достигатьаментивного, сопорозного і коматозного рівнів. Ступор з заціпенінням і негативізмом змінюється нецеленаправленным, обмеженим межами постели, хаотическим порушенням чи млявим ступором зі зниженням м’язового тонусу, а вкрай важких випадках — повної обездвиженностью з арефлексией.

Слід зазначити, що виділення варіантів течії ЗНС за ступенем тяжкості було умовним, оскільки тяжкість течії - поняття динамічне. По сутидела, виділені варіанти течії ЗНС були етапами розвитку ускладнення. Залежно від прогностически несприятливих чинників, адекватності проводимойтерапии, приєднання соматичних захворювань протягом ЗНС може зупинитися будь-якою з виділених этапов.

Діагностика ЗНС будується виходячи з появи що з прийомом нейролептиків основних симптомів ускладнення, описаних раніше, а такжехарактерных змін — у крові (прискорення ШОЕ, лимфопения, помірний лейкоцитоз без палочкоядерного зсуву). DSM-IV дає такі критерії для диагностикиЗНС.

А. Розвиток вираженої м’язової ригідності, зокрема і кататонической з одночасним підвищенням температури тіла нафоне нейролептической терапии.

У. Наявність двох чи більше наступних сопутствующихсимптомов: пітливість, порушення ковтання, тремор, порушення сечовипускання, зміна свідомості від маячного до коматозного, мутизм, тахікардія, повышениеили нестабільність АТ, лейкоцитоз, підвищення активності креатинфосфокиназы.

З. Симптоми групи Проте й Не мали бути зацікавленими обусловленыразвитием будь-якого неврологічного захворювання (вірусний енцефаліт, судинне чи об'ємне поразка ЦНС), і навіть прийомом інших препаратов, которые можуть надавати подібну з ЗНС симптоматику (фенциклидин, амфетаміни, інгібітори моноаміноксидази, блокатори дофаминергических структур і др.).

D. Симптоми групи Проте й Не би мало бути наслідком психопатологічних станів, що протікають з кататонической симптоматикой (кататоническая форма шизофренії, афективні розлади з кататонической симптоматикой).

Щоб не допустити инфекционно-воспалительных і неврологічних захворювань все хворі мають піддаватися ретельному динамічному соматическому, неврологическому і лабораторній обстеження. З метою об'єктивізації діагностики крім спільного освітнього і біохімічного аналізу крові, аналізу мочи, особенно в спірних випадках, необхідно проводити дослідження спинно-мозковий рідини, здійснювати посів крові на стерильність. Для исключениявоспалительных респіраторних захворювань, які б з’явитися причиною лихоманки, необхідно проводити рентгеноскопію і рентгенографію грудної клетки. На инфекционно-воспалительный генез пропасниці можуть вказувати специфічні запальні зміни формули крові - високий лейкоцитоз спалочкоядерным зрушенням, і навіть швидка нормалізація температури тіла після призначення антибактеріальної терапии.

На відміну від ЗНС при неврологічних інфекційних захворювань (вірусний енцефаліт, менінгіт), судинних і об'ємних пораженияхЦНС характерно виражене ускладнення осередкової неврологічної симптоматики, і навіть переважання общемозговых симптомів (сомнолентности, оглушування, сопора, комы, делириозных розладів свідомості). Щоб не допустити об'ємного поразки ЦНС в спірних випадках необхідно проведення электроэнцефалографического і М-ЭХОисследований, і навіть комп’ютерної томографии.

Патогенез ЗНС.

Патогенез ЗНС до справжнього часу залишається неизученным. Большинство дослідників пояснює розвиток ускладнення блокадою дофаминергических структури базальних ганглиях і гіпоталамусі, а чи не прямымтоксическим дією нейролептиків. Ряд дослідників пояснює розвиток гіпертермії - основного симптому ЗНС — периферичними механізмами, а именнопоявлением м’язової ригідності та розвитком рахунок цього гиперметаболического статусу в м’язової тканини, що призводить підвищеної теплопродукции.

Передбачається, що у патогенезі ЗНС важливе значення мають імунологічні порушення і підвищення проникності гематоэнцефалического бар'єра, який підвів кнейросенсибилизации організму з наступним аутоиммунным поразкою ЦНС і висцеральных органів. Виникаючі певному етапі течії ЗНС нарушениягомеостаза, насамперед водно-электролитного балансу, є однією з основних причин розвитку важких порушень гемодинамики, глибоких расстройствсознания, що призводять до летальному исходу.

Дослідження, попередні останнім часом, показали, что в патогенезі ЗНС є симпатоадреналовая і серотониновая гіперактивність на підвищення вмісту у плазмі крові норадреналина, серотонина і зниженням концентрації попередника дофаміну -3,4-диоксифенилаланина.

Лікування ЗНС.

Лікування ЗНС починають із негайної скасування нейролептиків иназначения інтенсивної инфузионно-трансфузионной терапії, спрямованої на корекцію основних параметрів гомеостазу: водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-лужної стану, білкового складу, коагуляционных і реологічних властивостей крові. Лікування проводять за принципам інтенсивної терапиис цілодобовими капельными инфузиями в центральну чи периферичну вену. Однією з основних цілей инфузионной терапії є боротьби з дегідратацією ивосстановление електролітного балансу. J. Delay, P. Deniker (1968), вперше описавши клінічне прояв ЗНС, запропонували терапевтичні мероприятия, направленные з його корекцію. Вони вказали, що відновлення водного і електролітного балансу після запровадження великої кількості рідини можетпредотвратить летальний кінець. За даними, обсяг внутрішньовенно введеної рідини залежно від рівня дегідратації може варіювати від 2,5 до 6 лв добу. Инфузионную терапію починають із поповнення обсягу циркулюючої крові й поліпшення її реологічних властивостей з допомогою білкових і плазмозаменяющихрастворов — сухою й свіжозамороженої плазми, альбуміну, і навіть розчинів полиглюкина і реополиглюкина. Поруч із цими препаратами вводять гемодез, обладающий найсильнішим детоксикационным дією. Подальшу корекцію водно-электролитного балансу здійснюють вливаннями сольових розчинів, 5%раствора глюкози, хлориду калію. Найчастіше застосовують 5% чи 10% глюкозо-инсулино-калиевую суміш, що має найвищими здібностями дляутилизации глюкози і калію. Призначають також ноотропы, вітаміни групи У і З, для купірування порушення використовують реланіум, оксибутират натрію, гексенал.

До того ж намагаються оптимізувати лікування ЗНС відповідно до наявними гіпотезами його патогенезу. Так, колись всегорекомендуется призначення агониста Д2-дофаминовых рецепторів бромокриптина.

Препарат зазвичай призначають всередину через назогастральные зонди в дозі від 7,5 до 60 мг в сутки.

Іншим препаратом, рекомендуемым на лікування ЗНС, є м’язовий релаксант блокатор кальцієвих каналів саркоплазматического ретикулумапоперечно-полосатой м’язової тканини — дантролен. Рекомендована доза препарату становить від 1 до 2 мг на 1 кг маси тіла хворого. Відзначено, що назначениедантролена в комплексної терапії ЗНС виявляється ефективним в багатьох больных.

Проведене нами порівняльне дослідження з эффективностиприменения бромокриптина і дантролена в комплексної терапії ЗНС показало, що найефективнішим препаратом є дантролен. Його використання у комплексес інтенсивної инфузионной терапією сприяє до істотного підвищення ефективності лікування, зменшенню тривалості й тяжкості течії ЗНС ипредотвращению смертей. Бромокриптин призначали в дозі 15 мг на добу, дантролен — 100 мг на добу. Результати проведеного авторами сравнительногоисследования представлені у таблиці і рис. 1, 2.

Є дуже багато публікацій, у яких обсуждаютсявозможность і ефективність застосування ЕСТ при лікуванні ЗНС. Ефективність ЕСТ при ЗНС пов’язують із впливом на диэнцефальную область з последующеймобилизацией катехоламінів норадреналіну і дофаміну в ЦНС. За умов ранньої діагностику і своєчасної скасування нейролептиків деякі автори вказують навозможность критичної редукції проявів ЗНС у найближчі 1−2 дня з початку ЕСТ. Аналіз світової літератури, проведений S. Mann і співавт. (1990), показал, що бажаний позитивний ефект ЕСТ мала місце у 20 (74%) з 27 хворих ЗНС. J. Davis і співавт. (1991) повідомили, що з 29 випадків ЗНС, у яких применялиЭСТ, позитивний ефект мала місце в 24 (83%) випадках. Автори також повідомили, що з застосуванні ЕСТ летальність при ЗНС знизилася з 21 до 10,3%.

За даними Д.І. Малина (1989) і Б. Д. Цыганкова (1997), додаткове застосування ЕСТ і натомість інтенсивної инфузионной терапії позволяетзначительно збільшити ефективність лікування ЗНС. Застосування ЕСТ загалом призводить до швидшому купированию ускладнення, більш ніж 2 разу сокращаетдлительность його течії. У цьому ефективність терапії насамперед залежить від вихідної тяжкості стану з онкозахворюваннями та, переважно, від глубиныизмененного свідомості. Там, як у статусі хворих домінують иллюзорно-фантастические і онейроидно-кататонические расстройства, эффективность ЕСТ буває достатньо високої. Якщо статусі хворих переважають аментивные розлади і натомість виражених змін — у гомеостазі, ЭСТоказывается малоефективною і може спричинить погіршення стану хворих.

Ефективним є застосування плазмаферезу в комплекснойтерапии ЗНС. За даними Д.І. Малина (1997), ефективність плазмаферезу при ЗНС пов’язана з здатністю цього лікування стислі терміни купироватьпроявления эндотоксикоза з поновленням гомеостазу загальної площі і імунобіологічної реактивності і виведенням з організму хворих токсическиактивных метаболітів біохімічної та імунної природи (продуктів перекисного окислення ліпідів, «середніх «молекул, ауто-и антилекарственныхантител, що циркулюють імунних комплексів). Летальність в хворих ЗНС, яким крім інтенсивної инфузионной терапії призначали плазмаферез, становила, поданим автора, 2,4% (1 з 24 хворих) проти летальністю в 10,7% групи хворих ЗНС, яким призначали лише інтенсивну инфузионнуютерапию.

Заключение

.

У статті намагалися узагальнити дані світової литературыи результати власних наукових досліджень про на проблеми ЗНС.

ЗНС є рідкісним, але дуже небезпечним осложнениемнейролептической терапії, що призводить часом до смерті хворих ендогенними психозами. Значення його клінічних проявів та основних принциповтерапии важливі насамперед для практичних лікарів, що потенційно можуть мати справу з розвитком ЗНС у процесі проведення нейролептическойтерапии у психічно больных.

1. Caroff P. S. The neuroleptic malignant syndrome. 1980; 41(3):79−83.

2. Caroff P. S., Mann P. S. Neuroleptic malignant syndrome. // Medical Clinics of North America. 1993; 77: 185−202.

3. Levenson J. The neuroleptic malignant syndrome. // Am J Psychiat 1985; 142(10): 1137−45.

4. Yamawaki P. S., Yano E., Terakawa N. et al. On the results of a nationwide survey on neuroleptic malignant syndrome. // Hiroshima JAnesthesia 1988; 24(suppl): 52−67.

5. Caroff P. S Mann P. S., Lazarus A et al. Neuroleptic malignantsyndrome: Diagnostic issues. // Psychiatric Annals. 1991; 21: 130−47.

6. Deng M., Chen G., Phillips M. Neuroleptic malignantsyndrome in 12 of 9.792 Chinese inpatients exposed to neuroleptics: A prospective study. // Am J Psychiatry 1990; 147: 1149−55.

7. Keck P., Pope H., Cohen B. et al. Risk factors forneuroleptic malignant syndrome. // Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 914−8.

8. Lazarus A., Mann P. S., Caroff P. S. The neuroleptic Molignant syndrome and related conditions. // Washington, DC./American Psychiatrie PressInc 1989.

9. Gelenberg A., Bellinghausen B., Wojcik J., et al. Patients with neuroleptic malignant syndrome histories: What happens when they arerehospitalized? // J Clin Psychiatry 1989; 50: 178−80.

10. Gelenberg A. A prospective study of neuroleptic malignantsyndrome in a short-term psychiatric hospital. // Am J Psychiatry 1988; 145: 517−8.

11. Keck P., Pope H.G., Mc Elroy. Declining frequency ofneuroleptic malignant syndrome in a hospital population. // Am J Psychiatry 1991; 148: 880−2.

12. Caroff P. S., Mann P. S. Neuroleptic malignant syndrome. // Psychopharmacol Bull. 1988; 24: 25−9.

13. Delay J., Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes. // Haudbook of clinical neurology. New York, 1968; 6: 248−66.

14. Haberman M. Malignant hyperthermia. An allergic reaction to thioridazine therapy. // Arch intern Med 1978; 138: 800−1.

15. Pope H., Cole J., Choras P., Fulwiler G. Apparent neuroleptic malignant syndrome with clozapine and litium. // J Nerv Ment Dis1986; 174(8): 493−5.

16. Rosebush P., Stewart T. A Prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. // Am J Psychiatry 1989; 146:717−25.

17. Малин Д.І. Клініка і терапія приступообразнотекущей шизофренії, ускладненою злоякісним нейролептическим синдромом. // Дисс… канд. мед. наук. М. 1989; 185.

18. Малин Д.І., Козирєв В.М., Недува А. А., Равилов Р. С. Злокачественный нейролептический синдром: критерії діагностики та принципи терапії // Соц. і клин. психіатр. 1997; 7(1): 76−81.

19. Цыганков Б. Д. Клинико-патогенетические закономірності розвитку фебрильных нападів шизофренії і системи їх терапії. М. І.А. «Норма «1997; 232.

20. Равкин Н. Г., Голодец Р. Г., Самтер Н. Ф., Соколова-ЛевковичА.П. Небезпечні життю ускладнення, що спостерігаються в хворих на шизофренію під час лікування їх нейролептическими препаратами. // Зап. психонаркологии М., 1967;47−61.

21. Burke R., Fahn P. S., Weinberg H. et al. Neuroleptic malignant syndrome caused by dopamine-depleing drugs in a patients withHungtiugton desease. // Neurology 1981; USI: 8.

22. Henderson V., Wooten G. Neuroleptic malignant syndrome: Apathogenic role for dopamine receptor blockade? // Neurology 1981; 31(2): 123−37.

23. Coons D., Hillman F., Marshall R. Treatment of NMS withdautrolene sodium: A case report. // Amer J Psychiat 1982; 138(7): 944−5.

24. Khan A., Jaffe J., Nelson W., Vorrison B. Resolution ofneuroleptic malignant syndrome with dantrolene sodium. // J Clin Psychiat 1985; 46(6): 244−6.

25. May D., Morris P. S., Stewart R. et al. Neuroleptic malignant syndrome: response to dantrolen sodium. // Ann Intern Med 1983;98(2): 183−4.

26. Renfordt E., Wardine B. Elektrokrampf-und Dantrolen-Behandlung einer akuten febrilen Katatoni: Ein kasuistischer Beitrag.// Nervenarzt 1985; 56(3): 153−6.

27. Кекелидзе З. И., Чехонин В. П. Критичні стану впсихиатрии. М. 1997; 362.

28. Чехонин В. П., Морозов Т. В., Морковкин В. М., Кекелидзе З. Н. Иммунохимическое вивчення проникності гематоэнцефалического бар'єра прикритических станах, обумовлених фебрильной на шизофренію гострими алкогольними энцефалопатиями. Матюк. 8 з'їзду невропатол. і психіатр. // М. 1988;З: 132−4.

29. Dhib-Jalbut P. S., Hesselbrock R., Mouradian M., Means E. Bromocriptine treatment of neuroleptic malignant syndrome. // J Clin. Psychiat1987; 48(2): 69−73.

30. Sakkas P., Davis J., Janicak P. et al. Drug treatment of the neuroleptic malignant syndrome. // Psychopharmacol Bull 1991; 27: 381−4.

31. Lazarus A. Treatment of neuroleptic malignant syndrome with electroconvulsive therapy. // J Nerv Ment Dis 1986; 174(1): 47−9.

32. Addonizio G., Susman V. ECT. As a treatment alternative for patients with symptoms of neuroleptic malignant syndrome. // Amer JPsychiat 1987; 48(1): 47−51.

33. Hermesh H., Aizenberg D., Weizman A. A successful electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome. // Acts psychiatScand 1987; 75(3): 287−9.