Лекции — Терапія (Гемобласты і лейкози)

ГЕМОБЛАСТОЗЫ І ЛЕЙКОЗЫ.

ГЕМОБЛАСТОЗАМИ 0 називають групу пухлин, возн.

икших з кровотворних клітин. 2 ПУХЛИНОЮ 0 называют.

погано контрольовану организмом.

плюс-ткань, що виникла з однієї мутировавшей клетки.

ЛЕЙКОЗИ — це гемобластозы, у яких мозок повсе;

местно заселений пухлинними клітинами. ЛЕЙКОЗИ — пухлина, исходящая.

з родоначальных (стовбурових) кровотворних клітин із первинним по;

ражением кісткового мозга.

Крім лейкозів, у групу гемобластозов входять гематосаркомы,.

які з кровотворних клітин, але які становлять вне;

костномозговые розростання бластных клітин. Кілька рідше других.

гемобластозов зустрічаються лимфоцитомы — пухлини, котрі перебувають из.

зрілих лімфоцитів чи освічені разрастаниями, идентичными.

лимфатическому вузлу, але не або зовсім не вражаючі костный.

мозок. ЕТІОЛОГІЯ ЛЕЙКОЗОВ.

Роль іонізуючої радіації. 0.

Дуже повчальна частота гострих лейкозів серед больных.

спондилезом, яких від метою обезбаливания опромінювали позвоночник.

Роль хімічних мутагенів. 0 Можливість підвищення частоти лей;

козов серед осіб, які піддалися впливу бензолу, відома дав;

но.

Роль вірусів. 0 На цей час існує великий экспе;

риментальный матеріал по можливої вірусної природі лейкозів у.

тварин. У процесі експериментальних досліджень було выявлены.

вірусні онкогены — гени, здатні змушувати клітину непрерывно.

пролиферировать після вбудови у її геном.

2Роль спадковості. 0 Лейкоз може виникнути у сім'ях, где.

вже спостерігалися хворі на лейкоз аналогічної форми, зарегестриро;

ваны генетичні дефекти зі змінами чи ні змін хромо;

сом.

2ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ.

— 6 ;

Поняття патогенезі зазвичай пов’язані з клінічними проявлени;

ями хвороби. Проте задля пухлин, особливо злоякісних, это.

становище який завжди справедливо.

Гемабластозы об'єднує ряд спільних рис, які стосуються катего;

вдз первинних ознак. Передусім це своєрідна «систем;

ность «поразки, обумовлена раннім метастазированием опухоле;

вых клітин на органи кровотворення. Наступним важливим ознакою яв;

ляется гноблення нормального кровотворення й у першу очередь.

паростка, що став джерелом пухлинного зростання. Це понятно,.

у тому, щоб виникла пухлина, состояляющие її клітини должны.

одержати деякі переваги зростання порівняно з своїми нор;

мальными гомологами.

2Диссеминация лейкозных клітин 0 належить до первинним механиз;

мам патогенезу гемобластозов. Якщо раки і саркоми з некроветвор;

ных клітин дають метастази звичайно на ранніх етапах развития.

пухлини, то, при лейкозах спроможність до метастазуванню по систе;

ме кровотворення виявляється з початку, т.к. источником.

пухлинного зростання служать найближчі нащадки стовбурової клітини, в.

нормі здатні виходити до крові і утворювати колонії всюди в.

кровотворної тканини. Навіть під час ранніх етапах хвороби, когда.

при випадковому дослідженні крові виявляються поодинокі бласт;

ные клітини, у кожному ділянці кісткового мозку вони вже зазвичай состав;

ляют десятки процентов.

Якщо метастатический шлях поширення раку завжди казался.

безсумнівним, хоча би за морфологічній типовості метатстазов.

і основний пухлини, то тут для лейкозів таке метастатическое расп;

ространение пухлинних клітин буде неможливо. Вопрос.

було вирішено доказом клоновой сутності гемобластозов.

2Клоновое походження гемобластозов. 0 Саме собою подтверж;

дение ролі мутації походження низки лейкозів і гематосарком.

служить серйозною причиною до подання у тому, що лейкоз;

ные клітини є клон — потомство однієї мутировавшей клет;

кі і несуть у собі ознаки спочатку мутировавшей клетки.

Хромосомний аналіз гострих лейкозів, які виникли в хворих эрит;

ремией, лікувалися радіоактивним фосфором, виявив однозначні спе;

цифические хромосомні зміни у пухлинних клітинах (например,.

кільцеві хромосоми). Це є наслідком радиационно;

го впливу і доказом мутаційної природи цих форм.

гострого лейкозу, їх походження з однієї клетки.

За хронічної лимфолейкозе також виявлено однотипность.

лейкозных клітин на кожному конкретному випадку по цитоплазматическо;

му і поверхневому иммуноглобулину.

Встановлено такі відмінності лейкозної клітинної популяции.

від нормальной:

— 7 ;

1) асинхронизм процесів проліферації і дифференциации.

внаслідок порушення, а частіше блокади — дифференциации;

2) велика тривалість жизни;

3) подовження генерационного часу (часу клітинного или.

митотического циклу) майже вдвічі більше (до 48−84 годин) без значитель;

ного розширення періоду синтезу ДНК — S-фазы;

4) його присутність серед лейкозном клоні двох клітинних популяцій — про;

лимерирующей і непролиферирующей.

Показано, що одне пролиферирующая лейкозная клітина, утратив;

шая спроможність до диференціації, але яка зберігає потенциальные.

можливості до неконтрольованого числу клітинних ділень, у много.

раз перевищує регламентоване число ділень нормальной.

клітини (близько 6), через 40 послідовних ділень (загалом за.

3 місяці) дає дуже багато клітин — 10 512 0, масою близько 1.

кг. Прдполагается, що є число лейкозных клітин является.

межею, від якого починаються клінічні прояви острого.

лейкозу. Насправді цей відбувається значно медлен;

неї, оскільки у митотическом циклі бере участь лише небольшая.

частина лейкозных клітин — пролиферирующая субпопуляция.

Наведені дані дозволяють стверджувати, що у основі боль;

шинства лейкозів лежить не перекручення діяльності всієї системы.

кровотворення, не порушення дозрівання здорових клітин, а появле;

ние спочатку однієї, та був, з не, безлічі лейкозных клітин ;

лейкозного клона.

2Опухолевая прогресія в патогенезі гемобластозов. 0 Впервые.

концепція пухлинної прогресії була выдвенута в 1949 року Фулд;

сом щодо поведінки пухлини молочної залози мышей.

Загальні засади пухлинної прогресії ввели в лейкозо;

логию А. И. Воробьевым в 1965 р. Тепер уявлення про опухолевой.

прогресії істотно відрізняється від початкового следующимим.

особливостями: по-перше, доведено клональность лейкозів челове;

ка, отже, прогресія повинна аналізувати поведінка од;

іншої групи клітин, що утворилися з однієї клітини, тобто. первоначально.

суворо однорідних; по-друге, засвідчили, що у основі прог;

рессии лежить підвищена мінливість, передусім хромосомная,.

лейкозных клітин, яка веде до появи у межах первоначального.

пухлинного клона нових мутантних клонів — субклонов, відбір кото;

рых яких і визначає мінливість властивостей опухоли.

Останніми роками продемонстровано невипадковість, специфич;

ность цих хромосомних змін під час, у його прог;

рессии. Через війну таких мутацій пухлина набуває поликлоно;

вый характер. Далі організм починає «працювати «проти себе: из.

безлічі субклонов патологічних клітин, складових опухоль,.

переважне розмноження буде забезпечена найбільш автономным.

— 8 ;

субклонам, а субклон, найбільш підвладні регулюючим системам.

організму, зокрема, гормональним впливам, не отримають возмож;

ности значного підвищення. Тут можлива деяка аналогія с.

природним відбором, які у природе.

На справжнє етапі наших знань патогенезі гемобластозов че;

ловека можна так свормулировать 2 закономірності их.

2опухолевой прогрессии.

1. Гемобластозы, зазвичай, проходять стадії: моноклоно;

вую (доброякісну) і поликлоновую — поява субклонов.

(злоякісну). Проте зміна стадій приміром із неодинаковой.

частотою в різних формах гемобластозов і з неоднаковим интер;

валом.

2. Найважливішою особливістю гемобластозов є угнетение.

нормальних паростків кровотворення, насамперед нормального.

гомолога пухлинних клеток.

3. Закономірна зміна диференційованих клітин, составляющих.

пухлина при хронічних лейкозах і лимфоцитомах, бластными, опре;

деляющими розвиток бластного лейкозу, чи гематосаркомы.

4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая чи плазматичес;

кая пухлина може втратити спроможність до секреції, що сопровож;

дається якісними змінами поведінки пухлини і звичайно ее.

бластной трансформацией.

5. Пухлинні клітини, передусім бласты, можуть втрачати фер;

ментную специфічність цитоплазматических включень і становиться.

морфологічно і цитохимически неидентифицируемыми.

6. Форма ядра і цитоплазми бластных клітин претерпивает скач;

кообразные чи поступові зміни від круглої до неправильної и.

більшої по площади.

7. Усі внекостномозговые гемобластозы здатні лейкемизиро;

ваться, тобто. метастазировать в кістковий мозг.

8. Метастази гемобластозов поза органів кровотворення отражают.

поява нового, адаптованого до цієї тканини субклона, ме;

татстазы поводяться у різних органах незалежно, нерідко вони име;

ют різну чутливість до цитостатическим комбинациям.

9. У разі сучасної цитостатической терапії появление.

резистентності пухлини до раніше ефектного лікуванню означає ка;

чественно новий етап у розвитку. У рецидиве пухлина иногда.

знову виявляється чутливої до колишнього цитостатической тера;

піі, якщо проліферують клітини пухлинного клона, доминирующего.

до рецидива.

Лейкоз може послідовно проходити різні етапи прогрес;

ці, а часом хвороба починається з симптомів, які свойствен;

ны кінцевому етапу: з гноблення нормальних паростків кроветворения,.

освіти пухлинних конгломератів з бластных клітин на разных.

— 9 ;

органах чи з резистентності до звичайних цитостатическим препаратам.

Кожен етап прогресії є якісне изме;

нение клітин, причому нередкл лише деякою їх части.

Отже, пухлинна прогресія є качественное.

зміна поведінці і морфології пухлинних клітин, возникающие.

внаслідок підвищеної мінливості їх генетичного оппарата,.

що призводять до розвитку поликлоновости і відбору найбільш автономных.

субклонов.

2Принципы поділу злоякісних і доброякісних опу;

2холей системи крові. 0 Для поділу злоякісних і доброка;

чественных пухлин системи крові критерієм принимается.

наявність або відсутність у гемобластозов властивостей пухлинної прог;

рессии. Їх відсутність протягом тривалого опухоле;

вого зростання дозволяє відносити такий лейкоз до категорії доброка;

чественных, тоді як злоякісні пухлини кровотворної систе;

ми виявляють закономірності пухлинної прогресії. Дуже важ;

ным знаком є клінічний динамізм злоякісної опу;

холи, з одного боку, і монотонне протягом без прояви ка;

чественных зрушень при доброякісних — з другой.

Ця диференціація двох типів пухлин системи крові до.

певної міри умовна, т.к. сама й також пухлина то, можливо и.

доброякісної (хронічний миелолейкоз і лімфолейкоз на про;

тяжении більшу частину хвороби), і злоякісної (самі лейкозы.

в термінальній стадії, що вони трансформуються в гострий лейкоз.

чи саркому).

2Механизм гноблення нормального кровотворення при гемобласто;

2зах. 0 Саме собою гноблення нормального гемопоэза при пухлинах из.

кровотворних клітин є найважливішим ланкою їх патогенеза.

Очевидно, немає якоїсь однієї механізму гноблення нор;

мального кровотворення, таких механізмів то, можливо несколько.

Відомо, що гноблення эритроцитопоэза і гранулоцитопоэза при.

сублейкемическом миелозе пов’язані з поступовим вытестением нор;

мального микроокружения кровотворної тканини з допомогою фиброза кост;

ного мозку, индуцируемого лейкозными клітинами. Культуральні исс;

ледования показали, як і сироватка хворих, і держава сама лейкозные.

клітини за різні форми лейкозів надають і переважна, і сти;

мулирующее впливом геть зростання культур як стромальных, і кровет;

ворных клітин. Доведено, що лейкозні клітини здатні избыточно.

виробляти колониестимулирующий чинник, специфічно сильнее.

діючий на лейкозні, ніж нормальні, клетки-предшествен;

ніки гемопоэза.

Є дані про те, що лейкозні клітини здатні більш актив;

але, ніж нормальні, відповідати на ростові чинники — лимфокины.

Одні дослідники припускають механічне витіснення лей;

— 10 ;

козными клітинами нормальних, інші - конкуренцію за харчування нор;

мальной і патологічної груп клітин. Не заперечуючи ці механизмы,.

слід зазначити специфічність цього феномена при лейкозах,.

як між поширеністю пухлинних клітин на кістковому мозге.

і гнобленням нормальних паростків немає чіткою связи.

Отже, розвиток лейкозу можна схематичес;

кі як ланцюг подій, які з попереднього лейкозу этапа.

підвищеної мутабельности нормальних кровотворних клітин, латент;

ного періоду, протягом що його одній з таких нормальних кле;

струм з’являється специфічна мутація і активується определенный.

ген (чи гени) що веде до виникненню пухлинної клітини, до ее.

безмежної моноклональной проліферації, що означає развитие.

доброякісної стадії лейкозу у якомусь із кровотворних рост;

ков. Потім, вже в пухлинної клітині трапляються повторні мутации,.

відбувається відбір специфічно мутованих автономних субклонов,.

що веде до прогресії і становленню злоякісної опухоли.

КЛАСИФІКАЦІЯ ЛЕЙКОЗОВ.

Ще наприкінці уже минулого століття все лейкози за морфологією клеток.

було поділено на дві групи: 2 гострі і хронические.

Групу 2 гострих лейкозів 0 об'єднує загальний ознака: субстрат.

пухлини становлять молоді, звані бластные клітини. Наз;

вание форм гострого лейкозу походить від назв нормальных.

попередників пухлинних клітин: миелобласты, эритробласты,.

лимфобласты та інших. Гострий лейкоз з морфологічно неидентифициру;

емых бластных клітин отримав назву недифференцируемого.

До групи 2 хронічних лейкозів 0 входять дифференцирующиеся опу;

холи системи крові. Основний субстрат цих лейкозів составляют.

морфологічно зрілі клетки.

По ФАБ-классификации гострі лейкози підрозділені на 3 группы:

I. Нелимфобластные миелогенные лейкозы:

Лимфобластные лейкозы:

III. Миелопоэтические дисплазії чи миелодиспластический.

синдром (МДС).

2Классификация хронічних лейкозів, 0 як і й гострих, под;

чинена практичним цілям. Усі хронічні лейкози відрізняє одна.

особливість: вони довго (за рідкісними винятками) залишаються на.

стадії моноклоновой доброякісної опухоли.

Будучи зрелоклеточными пухлинами, хронічні лейкози обозна;

чаются за назвами стиглих та дозріваючих клітин, які состав;

ляют субстрат пухлини. Вирізняють такі варіанти хронических.

лейкозов:

1. Хронічний миелолейкоз (варіант, із Ph-хромосомой взрослых,.

стариків і молодь варіант без Ph-хромосомы).

2. Ювенільний хронічний миелолейкоз з Ph-хромосомой.

3. Дитяча форма хронічного миелолейкоза з Ph-хромосомой.

4. Сублейкемический миелоз.

5. Эритремия.

6. Хронічний мегакариоцитарный.

— 12 ;

7. Хронічний эритромиелоз.

8. Хронічний моноцитарный.

9. Хронічний макрофагальный.

10. Хронічний тучноклеточный.

11. Хронічний лимфолейкоз.

12. Волосатоклеточный лейкоз.

13. Парапротеинемические гемобластозы.

2КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТИ ГОСТРИХ ЛЕЙКОЗОВ.

Гострий лейкоз — захворювання із групи гемобластозов, злока;

чественная пухлина кровотворної тканини, яка з кісткового моз;

га, патоморфологическим субстратом якої є лейкозные.

бластные клетки, соответствующие родоначальным елементам одного из.

паростків кроветворения.

Клінічні прояви гострого лейкозу є следствием.

проліферації та накопичення грошових злоякісних лейкозных бластных кле;

струм, кількісно перевищують умовний граничний кордон (около.

1000 млрд), на яких виснажуються компенсаторні можливості ор;

ганизма.

Основою клінічної симптоматики гострого лейкозу служать про;

цессы гіперплазії пухлинної тканини та ознаки придушення нормаль;

ного кровотворення. Хоча симптоми розгорнутої фази нелеченного.

гострого лейкозу дуже різні і охоплюють майже всі важ;

нейшие системи організму, проте головне клінічна картина.

окреслена яскраво і типово, вона з чотирьох основных.

синдромов:

1) гиперпластического;

2) геморрагического;

3) анемического;

4) интоксикационного.

2Гематологическая картина гострих лейкозов.

Картина крові в розгорнутої стадії гострого лейкозу дуже ха;

рактерна. Крім анемії (нормочи гиперхромной, макроцитарной).

і тромбоцитопении, відзначаються зміни числа лейкоцитів в до;

вільно межах: від 0,1×10 59 0/л до 100×10 59 0/л з преобла;

данием форм з і зниженим лейкопеническим (38%) или.

сублейкемическим (44%) числом лейкоцитів. Лише у 18% хворих ко;

личество лейкоцитів перевищує 50×10 59 0/л.

Клітинний склад гемограми і миелограммы частіше буває моно;

морфным, поданих у основному бластными клітинами. Зрелые.

гранулоциты виявляються як одиничних палочкоядерных і сегмен;

тоядерных нейтрофилов. Між бластными клітинами і зрілими грану;

лоцитами майже немає проміжних форм, що проект відбиває провал в кро;

ветворении — лейкемическое зяяння (hiatus leikemicus), характер;

— 13 ;

ная для гострого лейкоза.

При нелимфобластных лейкозах в периферичної крові можуть об;

наруживаться незрілі гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, мета;

миелоциты, кілька маскирующие феномен лейкемического зияния.

Проте їх кількість невелика (звичайно понад десять%), значительно.

менше, аніж за хронічному миелолейкозе.

У 20% хворих відзначаються алейкемические форми заболевания.

(відсутність бластных клітин на гемограмме). Однак цих случаях.

склад периферичної крові іншого нормальним. Як правило,.

спостерігається панцитопения (анемія, тромбоцитопения, лейкопенія), в.

гемограмме порушуються клітинні співвідношення, частіше з допомогою преоб;

ладания лімфоцитів. У разі особливу діагностичну цен;

ность має дослідження кісткового мозга.

У трепанате при гострих лейкозах виявляють диффузную чи круп;

ноочаговую інфільтрацію кісткового мозку бластными елементами з на;

рушением нормальних співвідношень костномозгового кроветворения,.

збільшенням маси діяльного кісткового мозку, рассасыванием кости.

і ділянками кровоизлияний.

2Стадии гострого лейкоза.

2I стадія. Перша атака захворювання. 0 Ця стадія развернутых.

клінічних проявів, перший гострий період, охоплюючий время.

від перших клінічних симптомів захворювання, встановлення диагно;

за, початку лікування до отримання ефекту від проведеного лечения.

2II стадія. Ремісія. 0 Ремісія гострого лейкозу — це невилиро;

вание патологічних проявів процесу під впливом проти;

волейкозной терапії, званої терапією індукції. Розрізняють пол;

ные і неповні ремиссии.

Відповідно до міжнародними критеріями повної клинико-ге;

матологической ремісією називається стан, характеризующееся.

повної нормалізацією клінічної симптоматии (тривалістю не.

менш 1 місяці), аналізів крові й кісткового мозку з наявністю в ми;

елограмме трохи більше 5% бластных клітин та трохи більше 30% лимфоцитов.

З огляду на можливість миелотоксического впливу терапії индук;

ции, під час становлення ремісії то, можливо незначна ане;

мія (не нижче 100 г/л), лейкопенія (щонайменше 1×10 59 0/л зрілих гра;

нулоцитов) та невелика тромбоцитопения (щонайменше 100×10 59 0/л).

Ремісія вважається досягнутої за умови поступової нормализа;

ции цих показателей.

.