Глутоксим у комплексній терапії туберкульозу
В условиях развившейся в России за последние годы эпидемии туберкулеза резко изменились течение туберкулезной инфекции, структура клинических форм. Возросла частота диссеминированных процессов, инфильтративно-казеозных и казеозных пневмоний, протекающих на фоне снижения резистентности организма человека с формированием иммунодефицитных состояний. До 70% участились случаи прогрессирующего течения… Читати ще >
Глутоксим у комплексній терапії туберкульозу (реферат, курсова, диплом, контрольна)
В условиях развившейся в России за последние годы эпидемии туберкулеза резко изменились течение туберкулезной инфекции, структура клинических форм. Возросла частота диссеминированных процессов, инфильтративно-казеозных и казеозных пневмоний, протекающих на фоне снижения резистентности организма человека с формированием иммунодефицитных состояний. До 70% участились случаи прогрессирующего течения туберкулеза с острым началом и массивным бактериовыделением. Проблемой в клинике туберкулеза явилось резкое увеличение числа больных с лекарственной устойчивостью микобактерий — от 18 до 60%. В связи с этим возникает необходимость в назначении комбинаций из 4−5-6 противотуберкулезных препаратов, что нередко приводит к возникновению нежелательных явлений.
В этих условиях принципиально важным является поиск новых подходов к лечению туберкулезной инфекции, создание новых лекарственных средств, усиливающих эффективность комплексной терапии туберкулеза, особенно его резистентных форм, и защищающих организм от токсического действия противотуберкулезных препаратов. К таким препаратам относится ГлутоксимТ, выпускаемый ЗАО «ФАРМА ВАМ» (г. Москва, Россия). Препарат создан специалистами ЗАО «ВАМ» (Россия, Санкт-Петербург).
Глутоксим представляет собой бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевую соль. Относится к новому классу лекарственных средств — тиопоэтинам, которые модулируют внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствуют инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза и повышению активности тканевых макрофагов.
Глутоксим разрешен к медицинскому применению как средство профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, в том числе при туберкулезе; как гепатопротекторное средство при острых и хронических вирусных гепатитах (В и С).
Решением Фармакологического комитета Минздрава России от 28.11.02 препарат Глутоксим разрешен к применению при туберкулезе по следующим показаниям: · .
— в составе комплексной противотуберкулезной терапии тяжелых, распространенных форм туберкулеза всех локализаций, в том числе, при наличии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза; · .
— для профилактики обострений хронического гепатита у больных туберкулезом на фоне противотуберкулезной терапии; · .
— для лечения токсических осложнений противотуберкулезной терапии.
Противопоказания к применению Глутоксима индивидуальная непереносимость; беременность; период лактации.
Материально-техническое обеспечение метода.
Стандартное оборудование учреждений противотуберкулезной службы. Предлагаемая технология лечения включает использование лекарственных средств, зарегистрированных в России.
Таблица 1. Лекарственные средства.
Препараты. | Суточная доза. | Номер регистрации, дата. | |
Глутоксим. | 60 мг в сутки. | 2 010/01−2003. | |
Изониазид в табл. | 5−15 мг/кг. | 8 006,15.11.96. | |
Рифабутин (микобутин). | 5 мг/кг. | 9 085, 21.01.97. | |
Пиразинамид — Акри. | 25−30 мг/кг. | 99/172/5, 17.05.99. | |
Этамбутол. | 25−30 мг/кг. | 6 353, 07.08.95. | |
Протионамид. | 12,5 мг/кг. | 2652, 25.01.93. | |
Циклосерин. | 12,5 мг/кг. | 10 879, 26.02.99. | |
Ломефлоксацин (максаквин). | 13,3 мг/кг. | 8 899, 14.04.99 от Searle. | |
Стрептомицина сульфат. | 16 мг/кг. | 64/228/243, 12.11.97. | |
Канамицина сульфат. | 16 мг/кг. | 67/85/31, 11.01.01. | |
Капреомицин. | 16 мг/кг. | 7 734, 16.08.96. | |
Аллохол. | 2−3 табл. в сутки. | 67/554/3, 10.02.05. | |
Фолиевая кислота. | 3−6 мг в сутки. | 73/941/20, 15.09.97. | |
Пиридоксина гидрохлорид. | 1−2 мг/кг. | 73/941/23, 17.12.98. | |
Реланиум. | 0,02−0,04 мг/сутки. | 9 800, 23.10.97. | |
Глютаминовая кислота. | 1,5 г в сутки. | 70/626/49. | |
Описание метода.
Курс лечения Глутоксимом составил 52 дня (всего 104 дозы). Препарат вводился 2 раза в день, утром и вечером, внутривенно и внутримышечно по 1 мл 3% раствора. Возможно однократное введение препарата в дозе 60 мг/сут. Одновременно с Глутоксимом назначались противотуберкулезные препараты (ПТП): изониазид, максаквин, пиразинамид, этамбутол, протионамид, канамицин или вместо максаквина — рифабутин. Выбор ПТП зависел от характера туберкулезного процесса, наличия лекарственной резистентности.
Дополнительно назначались витамин В6, аллохол, препараты фолиевой и глутаминовой кислот.
Инъекции Глутоксима начинали у большинства больных через 2 недели после верификации диагноза туберкулеза или сразу же после обострения вирусного гепатита, или при появлении симптомов медикаментозного поражения печени.
Введение
препарата Глутоксим ежедневно регистрировалось в процедурном журнале и в индивидуальном листке назначений.
График обследования: клинический осмотр (ежедневный); · рентгенологическое обследование (до начала и через 2 и 4 месяца); · выявление микобактерий туберкулеза методом люминисцентной микроскопии и посева (до лечения и ежемесячно); · определение чувствительности микобактерий туберкулеза (МБТ) к лекарственным препаратам; · лабораторные исследования: анализ крови, мочи, пигментная, ферментативная функции печени, свертывающая система крови, определение уровня мочевины, креатинина и глюкозы в сыворотке крови (до начала лечения и ежемесячно);электрокардиограмма; бронхоскопия по показаниям.
Критерии оценки эффективности лечения (клинические, бактериологические и рентгенологические).
динамика уменьшения туберкулезной интоксикации; сроки негативации мокроты; · сроки рассасывания инфильтративных изменений и очагов диссеминации, уменьшения в размерах или закрытия полостей распада; неосложненное течение послеоперационного периода; учет переносимости Глутоксима и ПТП, назначаемых одновременно с ним.
Проанализированы результаты лечения 76 больных туберкулезом легких.
Лечение Глутоксимом на фоне ПТП проведено 46 больным. Из 46 пациентов 12 были подготовлены и успешно оперированы. В послеоперационном периоде они продолжали получать Глутоксим еще 12 дней. Группу сравнения составили 30 больных, получавших только ПТП.
туберкулез лечение глутоксим Экспериментальное обоснование использования Глутоксима в комплексной терапии туберкулеза.
Оценка потенцирующего антимикробного действия основных противотуберкулезных препаратов Глутоксимом проведена на культуре ткани легкого мыши. Количественные показатели роста микроколоний лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза (ЛР МБТ) к рифампицину и изониазиду представлены в табл.2.
Таблица 2. Влияние Глутоксима на рост микроколоний МБТ, устойчивых к изониазиду и рифампицину, в культуре ткани легкого мышей
Препарат, мкг/мл. | Число микроколоний на 100 полей зрения, М+m. | Достоверность различий ВНУ — ВНЕ. | ||
В клеточном массиве (ВНУ). | Вне клеточного массива (ВНЕ). | |||
Контроль б/п. | 296+14,0. | 348+17,5. | Р>0,05. | |
Глутоксим 1,0. | 220+ 5,4. | 392+11,8. | Р<001. | |
Из таблицы 2 видно, что при использовании только Глутоксима в концентрации 1 мкг/мл во внутриклеточной зоне (ВНУ) роста МБТ было достоверно меньше, чем за ее пределами (ВНЕ). В контрольных камерах число микроколоний МБТ в пределах клеточного массива статистически не отличалось от такового за его пределами.
В контрольных камерах большинство клеточных элементов потеряло признаки жизнеспособности: макрофаги были неподвижны, не образовывали псевдоподий, в их цитоплазме определялись крупные бесформенные включения. В камерах с Глутоксимом также наблюдались признаки деградации клеточных элементов, однако они не были столь выраженными. Сохранялась некоторая подвижность макрофагов, цитоплазма их представлялась более структурной, образовывались псевдоподии.
Таким образом, Глутоксим в отсутствии противотуберкулезных препаратов способствовал более эффективному фагоцитозу МБТ в среде клеточной культуры легочной ткани и уменьшал повреждаемость клеточных элементов, обусловленную инфекцией.
Таблица 3. Влияние Глутоксима на рост микроколоний ЛР МБТ в присутствии изониазида и рифампицина.
Препараты, мкг/мл. | Число выросших микроколоний МБТ на 100 полей зрения, М+м. | Достоверность различий ВНУ-ВНЕ. | ||
Внутри клеточного массива (ВНУ). | Вне клеточного массива (ВНЕ). | |||
Контроль б/п. | 780+66,3. | 905+30,1. | Р>0,05. | |
Изониазид 1,0. | 455+11,6. | 486+12,7. | Р>0,05. | |
Рифампицин, 50,0. | 496+15,7. | 514+13,9. | Р>0,1. | |
Изониазид 1,0+. Глутоксим 1,0. | 64+4,1. | 664+6,9. | Р<0,001. | |
Рифампицин50,0+ Глутоксим 1,0. | 105,3+8,1. | 577+*-19,2. | Р<0,001. | |
Исходя из результатов исследования, Глутоксим оказывает существенное влияние на снижение роста ЛР МБТ в клеточной среде в присутствии изониазида и рифампицина. Количество микроколоний во внутриклеточной среде в 7 раз меньше при сочетании Глутоксима с изониазидом и в 5 раз — при сочетании его с рифампицином.
При сопоставлении этих данных с данными, полученными в первой серии эксперимента, выявляется усиление Глутоксимом противотуберкулезной активности рифампицина и особенно изониазида. Это связано со значительным ослаблением жизнеспособности ЛР МБТ при активации фагоцитарной способности макрофагов.
Характерным было полное сохранение жизнеспособности клеточных элементов легочной ткани при сочетании Глутоксима с изониазидом или рифампицином. В контрольных камерах без введения ПТП, с одним изониазидом или одним рифампицином клеточные элементы подвергались значительной деградации и были нежизнеспособными. Отмечался пророст «кос» МБТ из макрофагов. За пределами клеточного массива во всех случаях наблюдался обильный рост микроколоний ЛР МБТ.
С учетом этого опыта была проведена сравнительная оценка действия комбинации Глутоксима с ПТП второго ряда (циклосерин, рифабутин, протионамид) в культуре легочной ткани мышей. Данные обобщены в табл 4.
Таблица 4. Влияние противотуберкулезных препаратов второй линии в сочетании с Глутоксимом и без него на рост ЛР МБТ в культуре легочной ткани мышей
№ группы. | Сочетания препаратов (мкг/мл). | Количество выросших микроколоний ЛР МБТ на 100 полей зрения (М±м). | Достоверность различий. | ||
ВНУ. | ВНЕ. | ||||
1-я. | Контроль (без препаратов). | 973±20,0. | 1059±20,7. | Р2−3 ВНУ<0,001. Р2−3 ВНЕ>0,1. Р4−5 ВНУ<0,001. Р4−5 ВНЕ>0,1. Р3,5 ВНУВНЕ<0,001. Р1,2,4 ВНУВНЕ>0,05−0,1. Р2−4<0,001. | |
2-я. | циклосерин 12,5. +рифабутин 40,0. | 222,2±17,4. | 253,4±34,9. | ||
3-я. | циклосерин 12,5. +рифабутин 40,0. +глутоксим 1.0. | 79,6±5,3. | 239,7±17,0. | ||
4-я. | циклосерин 12,5. +протионамид 0,1. | 54,9±2,8. | 60,3±4,8. | ||
5-я. | циклосерин 12,5. +протионамид 0,1. +глутоксим 1.0. | 10,1±1,2. | 54,2±8,5. | ||
Исходя из результатов исследования было доказано, что при сочетании препарата Глутоксим с циклосерином и рифамбутином в 3 раза, а при сочетании Глутоксима с циклосерином и протионамидом в 5 раз уменьшается внутриклеточный рост ЛР МБТ в культуре легочной ткани, по сравнению с таковыми при отсутствии Глутоксима. По результатам исследований были сделаны следующие выводы: · .
— Присоединение Глутоксима к сочетаниям ПТП первоого ряда (изониазид и рифампицин) приводит к достоверному уменьшению внутриклеточного роста ЛР МБТ в культуре легочной ткани, по сравнению с таковыми при отсутствии Глутоксима — в 7 и в 5 раз соответственно; · .
— Глутоксим при его сочетании с ПТП второго ряда приводит к достоверному уменьшению внутриклеточного роста ЛР МБТ в культуре легочной ткани, по сравнению с таковыми при отсутствии Глутоксима — в 3 и 5 раз соответственно; · .
— Глутоксим в сочетании с противотуберкулезными препаратами первого и второго ряда способствует сохранению жизнеспособности и функциональной активности клеточных элементов легочной ткани.
Эффективность использования метода.
Клиническая характеристика пациентов в изучаемых группах представлена в табл. 5−8.
Таблица 5. Клиническая характеристика больных туберкулезом в группах наблюдения.
Группа больных. | Всего больных. | Пол. | Возраст. | Впервые выявленные/хр.течение. | МБТ+. | Наличие каверн. | ||
М. | Ж. | |||||||
Основная. | 18−50. | 31/15. | ||||||
Группа сравнения. | 19−50. | 22/8. | ||||||
Таблица 6. Частота туберкулезной интоксикации у больных в наблюдаемых группах.
Группа больных. | Всего больных. | Характер туберкулезной интоксикации. | |||
Выраженная. | Умеренная. | Отсутствует. | |||
Основная. | |||||
Группа сравнения. | |||||
Таблица 7. Формы туберкулеза легких у больных в наблюдаемых группах.
Форма туберкулеза. | Всего больных. | Группы больных. | ||
Основная. | Контрольная. | |||
Инфильтративная. | ||||
Казеозная пневмония. | ||||
Диссеминированная. | ||||
Множественные туберкулемы. | ||||
Фиброзно-кавернозная. | ||||
Всего. | ||||
Таблица 8. Распространенность туберкулезного процесса в легких группах.
Контингент больных. | Распространенность процесса (основная/группа сравнения). | ||||
2 легких. | 1 легкое. | 1 доля. | 2 сегмента. | ||
Впервые выявленные. | 3/1. | 8/4. | 17/14. | 3/3. | |
Длительно болеющие. | 4/1. | 6/2. | 5/4. | 0/1. | |
Всего. | 7/2. | 16/6. | 19/18. | 4/4. | |
Как видно из табл. 5 — 8 больные основной группы и группы сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, характеру туберкулезного процесса.
Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, кашель, хрипы в легких, изменения гемограммы, дефицит веса, нарушение менструального цикла, снижение потенции, депрессивное состояние) наблюдалась у 43 из 46 больных основной и у 26 из 30 группы сравнения (табл. 6).
Динамика исчезновения симптомов интоксикации в основной и контрольных группах представлена в таблице 9.
Таблица 9. Динамика исчезновения симптомов интоксикации в группах наблюдения.
Группа больных. | Всего больных. | Из них с интоксикацией, абс/%. | Исчезновение интоксикации, мес., %. | ||||
Всего. | |||||||
Основная. | 43/93,5. | 44,1. | 34,9. | 21,0. | |||
Группа сравнения. | 26/86,7. | 26,9. | 30,8. | 34,6. | 92,3. | ||
Как видно из табл. 9, в первые два месяца лечения у больных основной группы туберкулезная интоксикация исчезла в 79,0% случаев, в группе сравнения в течение этого же срока — в 57,7%.
При лечении Глутоксимом у больных за более короткий срок, по сравнению с пациентами группы сравнения, наблюдалась нормализация температуры тела, исчезновение кашля и хрипов в легких, нормализация показателей периферической крови, восстановление гормональных нарушений, восстановление потенции и значительное уменьшение проявлений депрессии. В первые два месяца у больных основной группы отмечалась значительная прибавка в весе (в среднем на 10,2 кг), в группе сравнения — на 4,7 кг.
В таблице 10 представлена частота и сроки прекращения бактериовыделения в группах наблюдения.
Таблица 10. Частота и сроки прекращения бактериовыделения в группах наблюдения.
Группа Больных. | Всего больных. | Лекарственная чувствительность МБТ. | Прекращение бактериовыделения, мес., %. | ||||
Всего. | |||||||
Основная. | ЛЧ — 20. | 35,0. | 55,0. | 5,0. | 95,0. | ||
ЛР -21. | 38,1. | 42,9. | 4,8. | 85,8. | |||
Группа сравнения. | ЛЧ — 18. | 16,7. | 44,4. | 27,8. | 88,9. | ||
ЛР -10. | 40,0. | 30,0. | 70,0. | ||||
Сроки и частота негативации мокроты у больных, выделяющих чувствительные и, особенно, резистентные к ПТП микобактерии туберкулеза, были значительно короче в группе пациентов, получающих Глутоксим.
При рентгенологическом исследовании через 2 месяца у больных, получавших Глутоксим, по сравнению с пациентами группы сравнения, наблюдалось выраженное рассасывание инфильтративных изменений в легких, перифокальной и перикавитарной инфильтрации, уменьшение размера очагов, частичная регрессия казеозно-пневмонических фокусов. Исчезновение или уменьшение симптомов интоксикации, стабилизация процесса в легких, достигнутая за относительно короткое время, дали основание направить на операцию 12 пациентов с фиброзно-кавернозным туберкулезом, множественными туберкулемами и казеозной пневмонией. Более продолжительное применение ПТП в этих случаях было мало результативным, так как во всех случаях имела место множественная лекарственная устойчивость МБТ. Послеоперационный период у этих больных протекал без осложнений.
Нежелательные явления На фоне лечения Глутоксимом у четырех больных повышалась температура тела до 37,1 — 37,9о. После отмены препарата на 1 — 2 дня температура нормализовалась. В последующие 3 дня Глутоксим назначали в половинной суточной дозе один раз в сутки. Температурная реакция не возобновлялась. Лечение Глутоксимом было продолжено. Ни у одного из 10 больных основной группы, страдающих хроническим гепатитом, не возникло обострения этого заболевания на фоне проводимой терапии ПТП. В то же время из 5 пациентов с хроническим гепатитом группы сравнения появление симптомов обострения заболевания печени имело место в трех случаях. У этих больных были отменены гепатотоксические препараты, проводилась дезинтоксикационная и симптоматическая терапия. В шести случаях курс лечения Глутоксимом назначали в связи с появлением медикаментозного гепатита и еще в шести у пациентов с развившейся лейкопенией медикаментозного генеза.
Исчезновение симптомов поражения печени и нормализация числа лейкоцитов достигалась через 14 — 21 день лечения Глутоксимом без отмены ПТП.
В контрольной группе при появлении симптомов медикаментозного поражения печени (2 чел.) и лейкопении (3 чел.) гепатотоксические препараты (рифампицин или микобутин) отменяли. Попытка возобновить терапию этими препаратами вызывало повторное появление гепатотоксических реакций и снижение числа лейкоцитов.
В группе пациентов, получавших Глутоксим отмечалась нормализация нарушенного менструального цикла (в шести случаях), восстановление потенции у пяти пациентов. Подобные гормональные нарушения у пацинтов контрольной группы сохранялись на протяжении всего периода интенсивной противотуберкулезной терапии.
Таким образом, открытое рандомизированное исследование применения препарата Глутоксим у больных с тяжелым распространенным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких продемонстрировало эффективность и хорошую переносимость препарата.
Включение Глутоксима в схемы лечения противотуберкулезными препаратами позволяет сократить сроки исчезновения симптомов туберкулезной интоксикации, сроки достижения негативации мокроты и обратного развития воспалительного процесса в легких, в более сжатые сроки подготовить больного к операции и предупредить послеоперационные осложнения.
Назначение Глутоксима предупреждает обострение хронического гепатита у больных туберкулезом, ликвидирует симптомы медикаментозного гепатита, лейкопению, нормализует менструальный цикл и повышает потенцию без отмены ПТП (патент на изобретение № 2 197 984 «Способ лечения различных форм туберкулеза легких, в том числе резистентных к противотуберкулезной химиотерапии»).
Использование Глутоксима в клинике туберкулеза перспективно, особенно у больных с тяжелым лекарственно — резистентным туберкулезом, с сопутствующим гепатитом вирусного и медикаментозного генеза.
Дозы и способ применения Глутоксима при туберкулезе.
В составе комплексной терапии туберкулеза Глутоксим применяют ежедневно в суточной дозе 60 мг (30 мг 2 раза в день) в течение 2 месяцев.
После перехода специфического воспаления в продуктивную фазу Глутоксим назначается внутримышечно 1−2 раза в день утром и вечером 3 раза в неделю в суточной дозе 10−20 мг, в течение 1−2 месяцев.