Блокатори b-адренорецепторів

Лечение артеріальною гіпертонії: блокатори b-адренорецепторов.

В 1948 р. Ahlquist описав існування aі b-адренорецепторов. У 1958 р. з’явився перший повідомлення про можливість з допомогою фармакологічних коштів блокувати b-адренорецепторы. Початком клінічного застосування b-блокаторов вважатимуться 1964 р., коли було опубліковано докладну статтю B. Prichard і P. Gillam лікування артеріальною гіпертонії (АГ) пропранололом. У багатьох країнах b-адреноблокаторы є препаратами першого низки на лікування АГ, причому вперше це були зазначено у методичних рекомендаціях ВООЗ 1983;го р. Нині у розпорядженні клініцистів є неабиякий асортимент препаратів цієї групи, які різняться за своїми фармакологічним (табл. 1) і фармакокинетическим (табл. 2) властивостями.

Фармакологические властивості.

До нашого часу немає загальноприйнятої класифікації b-адреноблокаторов (див. табл. 1). Зазвичай їх поділяють на групи в залежність від їх селективності, наявності внутрішньої симпатомиметической, мембраностабилизирующей і вазодилатирующей активності [2, 3].

Селективность.

Принято розділяти b-адреноблокаторы в залежність від здібності блокувати лише b1- чи b1- і b2-рецепторы на селективні і неселективные, у своїй виразність селективності у препаратів значно варіює. Тож якщо прийняти співвідношення здібності блокувати b1-и b2-рецепторы у пропранолола за 1, то тут для метопролола це співвідношення становитиме 6, для атенолола — 9, бисопролола (Конкора) — 12. Проте треба враховувати, що ця селективність відносна, позаяк у тканинах зазвичай містяться рецептори обох типів, але переважає лише з видів, ще, b-адреноблокаторы діють на обидва типу рецепторів, але них сильніше. Тому при застосуванні великих доз прояв селективності може уменьшаться. Кардиоселективность й не так забезпечує терапевтичний ефект, скільки може зменшувати виразність небажаних і побічні ефекти.

Частичный агонистический ефект (внутрішня симпатомиметическая активність).

Некоторые b-адреноблокаторы, блокуючи дію природних агонистов, самі обладают здатністю стимулювати b1- і/або b2-рецепторы. Це обумовлює особливості дії таких препаратів на серце й судини. Не знижують серцевий викид, частоту серцевих скорочень (ЧСС), рівень ренина у крові. За умов їх застосуванні меншою мірою виражені бронхоспазм, метаболічні порушення і погіршення периферичного кровопостачання. З іншого боку, за її застосуванні відбувається значно знизився рівень щільності b-адренорецепторов, тому при раптовому припинення терапії синдром скасування може бути меншим виражений, аніж за використанні препаратів, які мають внутрішньої симпатомиметической активності. У той самий час не рекомендують використовувати препарати з м’якою внутрішньою симпатомиметической активністю під час лікування хворих, мають поєднання гіпертонії і ішемічну хворобу серця (ІХС), оскільки вони мають кардиопротективных властивостей, неспроможні запобігати раптову смерть від аритмій.

Так, зокрема, у дослідженні IPPPSH (International Prospective Primary Prevention Study of Hypertension) не виявлено будь-яких переваг окспренолола проти інші види терапії щодо первинної профілактики серцево-судинних ускладнень у 6357 хворих віком 40−64 років [4].

Некоторые розбіжності у ефекти b-адреноблокаторов залежно від того що в них внутрішньої симпатомиметической активності представлені у табл. 3.

Вазодилатирующий ефект.

Некоторые препарати, крім b-адреноблокирующих властивостей, мають способностью блокувати і a-адренорецепторы. Останнє як забезпечує більш виражене зниження артеріального тиску (АТ) з допомогою зниження тонусу гладкою мускулатури судин, а й зменшує виразність побічні ефекти.

Мембраностабилизирующий ефект.

Мембраностабилизирующий ефект обумовлює антиаритмические властивості b-адреноблокаторов. Виразність цього ефекту не корелює з антигипертензивным дією. Понад те, соталол, що є найефективнішим антиаритмическим препаратом, не надає значного впливу на АТ. Облік мембраностабилизирующего ефекту необхідний вибору тієї чи іншої препарату у певних клінічних ситуаціях.

Биодоступность.

Биодоступность (кількість активного речовини, яке всмоктується з місця запровадження з лікарської форми, досягаючи системного кровотоку, звідки воно надійде до місця дійства праці й свій ефект) у препаратів типу пропранолола і алпренолола низька (10−30%), а й у препаратів типу бетаксолола, бисопролола, пенбутолола, пиндолола висока (сягає 80−100%).

Различия в біодоступності залежать від багатьох причин. Один із них — це наявність ефекту первинного проходження через печінку (здатність препаратів метаболизироваться печінкою у процесі всмоктування із заснуванням активних чи неактивних метаболітів), характерне переважно для липофильных препаратів. Якщо метаболіти неактивні і нетоксичні, це немає клінічного значення, Якщо ж метаболіти активні, як, наприклад, у пропранолола, ацебутолола, алпренолола, їх активність треба враховувати в оцінці сумарного дії препарату.

Пути виведення.

Липофильные препарати (пропранолол) виводяться переважно шляхом метаболізму у печінці, а гидрофильные (атенолол) — нирками. Відповідно до цими даними повинні коригуватися дози якщо печінки для липофильных препаратів і навіть якщо нирок для гидрофильных. Необхідно враховувати, що с віком може змінюватися кліренс речовин через нирки й виникнути необхідність зменшення доз гидрофильных препаратов. У той самий час деякі препарати (бисопролол, ацебутолол, пиндолол) здатні виводитися і крізь печінку, і крізь нирки. Таким чином, зниження функціональної здібності одній з систем менше впливає їх виведення, які застосування можливо, у деяких випадках найкращим.

Липофильность.

Способность розчинятися в жирі визначає можливість препарату проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Це може надавати двоякий ефект. З одного боку, це на поява такого небажаного ефекту як депресія, з іншого — може сприятливе дію на центри блукаючого нерва в головному мозку знижувати частоту смертей в хворих ІХС, перенесли інфаркт міокарда, обумовлений аритмиями.

Некоторые з препаратів є высоколипофильными (лабетолол, пропранолол, пенбутолол), умеренно липофильными (метопролол, преналтерол, тимолол, окспренолол, бисопролол), деякі - высокогидрофильными (атенолол, ксамотерол, соталол, прокталол, нодалол), деякі - умеренно гидрофильными (целипролол, бетаксолол, ацебутолол, пиндолол).

Так, неселективный липофильный препарат пропранолол реально погіршує якість життя з АГ, а гидрофильный селективний атенолол його покращує. Останнім часом вважають, що, скоріш не липофильность, а відсутність селективності може визначати ці небажані ефекти із боку ЦНС. Нові повільно высвобождающиеся форми препаратів надають істотно менше побічна дія, не викликають виражених коливань концентрації в плазмі крові, а ефекти із боку ЦНС більше обумовлені значеннями максимальної концентрації, ніж її середнім рівнем. Не виявлено відмінностей у загальному самопочуття й суб'єктивних симптоми в хворих з АГ, лікувалися двома селективными препаратами — гидрофильным атенололом і липофильным метопрололом в лікарської формі з контрольованим вивільненням.

На кінетику высоколипофильных препаратів можуть впливати такі чинники, як куріння, прийом інших препаратів, викликають індукцію (ріфампіцин, фенобарбитал, фенітоїн) чи ингибирование (циметидин) метаболизирующих ферментів системи цитохрома Р-450, прискорюючи чи уповільнюючи відповідно до їхніх виведення. Ці чинники не здійснюють мають незначиме впливом геть кінетику гидрофильных, помірковано гидрофильных і помірковано липофильных препаратів, що ні потребує коригування їх доз.

Механизм антигипертензивного действия b-блокаторов складний і неоднозначний в різних препаратів. Проте вони призводять до більш-менш висловленому зниження серцевого викиду з допомогою негативного инотропного (зниження сократимости) і негативного хронотропного (зниження ЧСС) ефектів. Важливо, що виникає у своїй, особливо на початку терапії, підвищення загального периферичного опору судин (ОПСС) завжди виражено значно коротші, ніж мало бути для даної величини серцевого викиду, як і забезпечує зниження АТ. При тривалої терапії виразність підвищення ОПСС стає меншою чи взагалі зникає.

Эти гемодинамические ефекти обумовлені здатністю препаратів блокувати вивільнення ренина, а цьому сенсі зменшувати секрецію ангиотензина і альдостерона, підвищувати чутливість барорецепторов каротидного синуса і дуги аорти, зменшувати вивільнення норадреналіну з закінчень постганглионарных симпатичних нервових волокон, знижувати активність сосудодвигательных центрів мозку (липофильные препарати).

Важным відзнакою з інших антигіпертензивних препаратів є здатність b-адреноблокаторов зменшувати виразність приросту АТ й ЧСС у відповідь фізичне навантаження та інші стрессорные влияния. Це дозволяє хронотропный і инотропный резерв серця, значно знизити потреба міокарда в кисні, що зумовлює збільшення фізичної працездатності з онкозахворюваннями та зменшенню виразності ішемічних змін, викликаних фізичним навантаженням. Це властивість b-адреноблокаторов надає величезну перевагу над іншими препаратами у плані їх застосування для хворих стенокардією.

Результаты клінічного застосування.

Несмотря на відмінності фармакологічних властивостей, описаних вище, майже всі b-адреноблокаторы ефективно знижують АТ. Теоретично, можна думати, що неселективные препарати знижують АТ менш виражено з допомогою наявної блокади b2-адренорецепторов і більшого зростання ОПСС, а препарати, які мають крім b-блокирующей що й a-блокирующей активністю, надають понад виражене гіпотензивне дію.

Выраженность ефекту препаратів зазвичай залежить від своїх дозы. Приміром, через 2−3 міс лікування в хворих на легкої і помірної АГ бисопрололом (Конкором) в добової дозі 5 мг АТ знижувалося на 10−12%, в дозі 10 мг — на 14%, а дозі 20 мг — на 18−20%, збільшувалася ще й кількість хворих з позитивний ефект (зниження діастолічного АТ менш 90 мм рт.ст.) [5].

Аналогично й у карведилола спостерігається посилення ефекту у разі підвищення дози препарату, але зазначено, що наростання ефекту більш виражено зі збільшенням дози з 12,5 до 25 мг, ніж із 25 до 100 мг на добу.

Полагают, що современный гипотензивный препарат повинен надавати досить довгий дію і навіть ефект при 1−2-кратном приеме. Це пов’язано з тим, потреби більш частих прийомів знижує відданість хворого на лікування і до перериванню терапії. Для b-адреноблокаторов це має ще особливе значення у зв’язку з тим, що перерви при лікуванні можуть призвести до синдрому отмены — загострення нападів стенокардії, до розвитку гострого інфаркту міокарда, гіпертонічний криз, порушення ритму.

Большинство препаратів цієї групи дають досить тривалий ефект і можливість контролювати АТ при 1−2-кратном прийомі (див. табл. 2). Тривалість дії бисопролола, бетаксолола і метопролола перевищує дію атенолола, а карведилола — метопролола. b-адреноблокаторы не порушують циркадного ритму АТ в хворих АГ.

Для збільшення гипотензивного ефекту b-адреноблокаторов їх можна поєднати з препаратами інших груп. Раціональне поєднання різних груп препаратів може посилювати їх кардиопротективные властивості і знижувати виразність небажаних ефектів. b-адреноблокаторы переважно поєднувати з диуретиками, антагоністами кальцію дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин, фелодипин), a-адреноблокаторами, ні з агонистами I1-имидазолиновых рецепторов.

Менее доцільне поєднання з інгібіторами ангиотензинпревращающего ферменту (АПФ) чи антагоністами рецепторів ангиотензина II. Не використовують поєднання b-адреноблокаторов з верапамилом чи дилтиаземом через можливе посилення негативного инотропного і уповільнення атриовентрикулярной провідності. Слід пам’ятати, що навіть за загальновизнаному сприятливому поєднанні b-адреноблокаторов з диуретиками вони можуть потенцировать небажані ефекти на ліпідний, вуглеводний і пуриновый обмін, і навіть викликати сексуальні розлади.

При виборі лікарського препарату на лікування АГ важлива як його спроможність знижувати АТ, а й можливість зменшувати чинники ризику течії, прогресування і несприятливих фіналів захворювання.

Гипертрофия лівого желудочка одна із чинників, сприяють ризику розвитку порушень ритму розвитку ІХС, аритмій і смерті хворих АГ. На жаль, великих проспективных досліджень, у відношенні здібності b-адреноблокаторов зменшувати гіпертрофію лівого желудочка до нашого часу немає. Метаанализ 109 публікацій, у яких оцінено ефект лікування 336 хворих, показав, що з тривалої терапії b-адреноблокаторами маса лівого желудочка зменшується приблизно 9%, тобто. 0,9 р на зниження 1 мм рт.ст. середнього АТ, що близько до ефекту антагоністів кальцію і менше, ніж дію інгібіторів АПФ [6]. При застосуванні высокоселективного довго чинного препарату бисопролола указывают, що маса лівого желудочка знижується більш виражено (на 14,5%) переважно з допомогою зниження товщини стінок без істотного зміни величини конечно-диастолического обсягу.

Некоторые b-адреноблокаторы можуть погіршувати функцію нирок внаслідок зниження серцевого викиду і ниркової вазоконстрикции. Але в вона найчастіше b-адреноблокаторы нейтральні щодо функції нирок навіть за її снижении. Щоправда, тоді як інгібіторами АПФ эналаприлом метопролол надає значно більше виражене дію на зниження величини клубочковой фільтрації в хворих з діабетичною нефропатією. У той самий час карведилол бракує зміни ниркової гемодинамики, клубочковой фильтрации, може бути зумовлено одночасним зниженням ОПСС та опору судин нирок. Препарат здатний зменшувати кількість хворих з микроальбуминурией на 60%, тоді як із лікуванні атенололом число таких хворих збільшується [7]. Вважають, що антипролиферативные властивості (зменшення проліферації гладком’язових клітин судин і мезангиальных клітин клубочков нирок), описані для карведилола, відіграють істотне значення у його ренопротективном дії.

Клинические переваги та використання у особливих групах хворих.

В рекомендаціях ВООЗ (1999) ведення хворих АГ вказується, що b-адреноблокаторы є препаратами вибору хворих АГ, поєднується зі стенокардією, після перенесеного інфаркту міокарда та при тахиаритмиях.

Пожилой вік.

Применение b-адреноблокаторов у перестав бути патогенетически обгрунтованим, оскільки із віком частіше зустрічається гипокинетический тип кровообігу. З іншого боку, часте поєднання від цього контингенту хворих АГ коїться з іншими захворюваннями (хронічні обструктивні захворюваннями легень, атеросклероз нижніх кінцівок) обмежує застосування b-адреноблокаторов.

Однако по крайнього заходу 3 великих дослідження, у якому використані b-адреноблокаторы у поєднанні чи ні диуретиков, показали, що в людей цей вид терапії призводить до зниження частоти інсультів і інфарктів і добре переноситься ними [7−9].

При порівнянні виразності гипотензивного ефекту, наприклад бисопролола (Конкора), в молоді (молодший 60 років, середній вік 50,5 років) і людей (за років, середній вік 72 року) значних відмінностей ніхто не почув, а відсоток хворих, мали позитивний ефект, був останні кілька бЧльшим серед літніх, ніж в молодих, — 83,8 і 76,1 відповідно, й більше кількість хворих відповідають низькі дози препарату: 60 і 53,7% відповідно. У той самий час частота побічні ефекти істотно не відрізняється [10].

Нами також показано, що бетаксолол надає досить виражене гіпотензивне дію у пожилых, часто задля досягнення ефекту їм потрібні менші дози, ніж молодим. Препарат не надає істотного на побічну дію, зокрема бракує обструкції дихальних шляхів.

Аналогично й у карведилола частота гипотензивного ефекту в літніх і молоді однакова — 84%, а дози для досягнення гипотензивного ефекту необхідні трохи менші - 25 мг.

Сердечная недостатність.

Ранее вважалося, що «застосування b-адреноблокаторов при серцевої недостатності протипоказано через зниження сократительной здібності міокарда. Проте проведені у останні роки засвідчили, що з цих препаратів при вмілому використанні не тільки погіршують насосну функцію серця, але можуть приводити і до її улучшению. При тривалої терапії відзначають збільшення фракції викиду у хворих на від початку вираженими симптомами серцевої недостатності. Нині лише 3 препарату рекомендовані для використання в хворих з серцевої недостатністю — селективні блокатори метопролол и бисопролол, неселективный препарат з a-блокирующим і антиоксидантным ефектом карведилол. Успіх застосування при серцевої недостатності забезпечується дуже повільним поступовим титруванням препаратів з найменших доз. Начальная доза карведилола становить 6,25 мг 2 десь у добу, бисопролола — 1,25 мг в сутки. Період титрування має становити щонайменше 4−6 нед або бути істотно великим до максимально які чи рекомендованих дозувань. Призначення ж відразу великих доз можуть призвести до чогось великого розладу гемодинамики й погіршенню стану хворих. Слід починати терапію b-адреноблокаторами вже і натомість стабілізації стану хворих на допомогою інгібіторів АПФ і диуретиков. Що стосується хорошою переносимості в хворих з серцевої недостатністю можна отримати значний ефект щодо зниження загальної смертності, частоти раптових смертей і госпитализаций.

Побочные ефекти.

b-адреноблокаторы знижують сократительную здатність міокарда до розвитку клінічно вираженої недостатності кровообігу. При передозуванні b-адреноблокаторов і різкому погіршенні сократимости серця вводять изопротеренол чи глюкагон.

При брадикардии необхідно застосовувати препарати беладони, атропін сульфат, орципреналин. b-адреноблокаторы уповільнюють атриовентрикулярную провідність, викликають мерзлякуватість кінцівок, посилення синдрому Рейно, перемежованої кульгавості.

Бронхоспазм, що відзначається прийому b-адреноблокаторов, знімається ингаляциями бронхолитиков і внутрішньовенним запровадженням теофиллина.

В разі сонливості, втоми, депресії за потреби можна продовжити лікування, проте треба уникати призначення липофильных препаратів і використовувати препарати з контрольованим вивільненням (див. розділ Липофильность).

Влияние на обмін ліпідів.

Неселективные b-адреноблокаторы підвищують вміст у крові триглицеридов (30−40%), часом холестерину, його атерогенных фракцій — липопротеинов низької густини (ЛНП), знижують зміст антиатерогенных фракцій холестерину — липопротеинов високої густини (ЛВП) (приблизно за 5−20%). Ці ефекти значно менш виражені у препаратів, які мають кардиоселективностью (бисопролол, метопролол), і немає у препаратів з м’якою внутрішньою симпатомиметической активністю (ацебутолол) чи з вазодилатирующими властивостями (карведилол).

Влияние на вуглеводний обмін.

Нежелательно використання неселективных b-адреноблокаторов в хворих з инсулинзависимым діабетом. У зв’язку з тим, що вихід глюкагону і гликогенолиз опосередковується через b2-адренорецепторы, їх блокада може збільшувати ризик виникнення гипогликемии, складне становище виходу з нього і розвиток гиперосмолярной коми. b-адреноблокаторы можуть маскувати клінічні прояви гипогликемии — тремор і тахикардию (блокада b1-адренорецепторов, дію на ЦНС), що затримує і утрудняє діагностику. З іншого боку, при застосуванні неселективных препаратів (усунення протидії ефекту a-рецепторов) під час гипогликемии може розвинутися гіпертонічний криз і різкий спазм судин.

Селективные препарати що немає цими несприятливими ефектами і може бути використовуватимуться лікування АГ в хворих діабетом. Проте за схильність до гипогликемическим станам слід уникати їх призначення. У частини діабетиків може бути зменшеним метаболізм b-адреноблокаторов і подовжений період їхні діяння, що потребує зниження доз.

Инсулинорезистентность часто виявляється при АГ і може низку несприятливих ефектів в прогресуванні захворювання. Так, гиперинсулинемия викликає збільшення реабсорбции натрію, активацію симпатоадреналовой системи, порушення трансмембранного транспорту катионів зі збільшенням концентрації внутрішньоклітинного кальцію, зумовлюючого підвищений тонус судин, стимуляцію чинників зростання, що призводять до утолщению внутрішнього шару ємностей із звуженням їх просвітку.

К жалю, більшість b-адреноблокаторов погіршують або впливають на инсулинорезистентность в хворих АГ. Карведилол как препарат, у якого a-адреноблокирующей активністю, может несколько улучшать чутливість тканин до инсулину. b-адреноблокаторы можуть підвищувати рівень сечовий кислоти у крові.

Противопоказания і обережності під час використання b-адреноблокаторов.

Противопоказаниями до призначенню b-адреноблокаторов є хронические обструктивні захворюваннями легень, бронхіальна астма і атриовентрикулярная блокада II-III степени. Слід дотримуватися обережності за наявності в хворих поразки периферичних судин, брадикардии та серцевої недостатності. Не рекомендується призначати b-адреноблокаторы особам при важкому фізичному праці і спортсменам.

Заключение.

В висновок треба сказати, що клінічним переваг b-адреноблокаторов слід віднести тривалий досвід їх використання, доведеність у плані зниження частоти серцево-судинних ускладнень і смертності при АГ, хорошу перенесення представників нових поколінь цього. Ряд нових препаратів (бисопролол (Конкор), бетаксолол, небиволол) має високої селективностью чи додатковими вазодилатирующими і антиоксидантными (карведилол) властивостями разом із сприятливим фармакокинетическим профілем, особливо в лікарських форм з уповільненим контрольованим вивільненням, і то, можливо надійно, безпечно і передбачувано використаний лікування хворих АГ.

1. Prichard BNC, Gillam PMS Use of propranolol (Inderal) in treatment of hypertension. Br. Med.J. 1964; II: 725−7.

2. Глезер М. Г., Глезер Г. А. Довідник по фармакотерапії серцево-судинних захворювань. М.: Авіценна 1996; 564.

3. Сидоренко Б. А., Преображенський Д. В. Фармакотерапія гіпертонічної хвороби. РМЗ. 1998; 6 (19): 1228−37.

4. The IPPPSH Collaborative Group. The International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. J Hypertension. 1985; 3: 379−92.

5. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp. Pharmacother, 1997; 8: 55−67.

6. Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens. 1992; 5: 95−110.