Литература — Фармакологія (диприван (пропофол) )

Цей файл узятий із колекції Medinfo internet internet.

Е-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected].

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov.

Пишемо реферати на замовлення — e-mail: [email protected].

У Medinfo вам найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестов.

Заходьте на internet — Російський медичний сервер для всех!

Вісник інтенсивної терапії. Диприван. ДИПРИВАН (ПРОПОФОЛ): ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА, ПРИМЕНЕНИЕ.

В.М.Мизиков.

Відділ анестезіології МОНІКИ, Відділ анестезіології НИХ РАМП.

Москва.

У 1993 р. Фармкомитетом МОЗ РФ було зареєстровано й, в такий спосіб, дозволено до клінічного застосування нашій країні новий у вітчизняній анестезіології препарат — диприван.

Диприван (пропофал) був синтезовано у 1976 р. англійським хімічним концерном «IСI «у межах реалізації спеціальної програми з розробки внутрішньовенних коштів на анестезії короткій і ультракороткой тривалості дії. Слід зазначити, що фармацевтичний департамент цього концерну, нині що його фірмою «2епеса », має славну пам’ятати історію та відому заслугу перед світової анестезиологией: саме був синтезовано у 1956 р. відомий галогенсодержащий інгаляційний анестетик флюотан (прообраз вітчизняного фторотана та інших його аналогів — галотана і наркотана). Саме там створений і першим у світі бета-блокатор — индерал.

По хімічної структурі препарат є 2,6 — диизопропилфенад, що його випускає як водно-масляной емульсії білого кольору з нейтральним рН. Препарат чудово зберігається при кімнатної температурі й незаперечна заморожуванню. Форма випуску — ампули по 20 мл і флакони по 50 і 100 мл. Крім основної речовини (10 мг/мл) він містить у своєму складі воду, NaОН, гліцерин, очищені яєчні фосфатиды, соєва масло.

Остання обставина дозволило ряду дослідників не рекомендувати диприван для пацієнтів, що мають у анамнезі ідіосинкразію до яйцям. Проте стовідсоткового підтвердження це немає. Попри наявність олійних компонентів у складі препарату, він цілком відповідає вимогам міжнародної конвенції по допущенню до впровадження в кровеносное русло жиросодержащих речовин: випадків виникнення жировій емболії завдяки застосуванню дипривана в літературі не описано.

Механізм дії препарату, як і більшості коштів на внутривенной анестезії, ніхто не знає. Проте доведено, що відбувається ингибирование ГАМК-медиаторной трансмісії, як, наприклад, при дії бензодиазепиновых препаратов.

Настільки широкому застосуванню препарат значною мірою зобов’язаний унікальності своєї фармакокинетики, яка то, можливо описана з допомогою трехкамерной моделі. Проте, перш треба сказати високе спорідненість препарату до білків плазми — із нею пов’язується до 98% введеної дози. У фазу розподілу пропофол постачається з крові у кістковій тканині (t½=2−4 хв.); потім, в фазу елімінації, відбувається швидкий кліренс (переважно з допомогою печіночного метаболізму) (t½=30−60 хв.); у заключну фазу кліренс кілька стримується внаслідок повільного повернення пропофола до крові з недостатньо перфузируемых тканин. Бистрому впливу на ЦНС сприяє висока липофильность дипривана, у результаті вимикання свідомості настає нас дуже швидко, через 30−40 сік з початку запровадження препарату, яке концентрація в плазмі крові вже 10 хв становить лише близько 40% від початковій, послідовно знижуючи під кінець першої години до 14%.

Слід сказати, що фармакокинетические параметри пропофола схожі незалежно від цього, вводиться він у вигляді повторних болюсов чи методом постійної инфузии. Пробудження настає зазвичай під час досягнення їм рівня концентрації у крові порядку 0,01mg/ml.

Поруч дослідників переконливо доведено, що кліренс пропофола безпосередньо пов’язане з швидкістю печіночного кровотоку і навіть перевищує її. Це дає підстави думати скоріш про можливості внепеченочных механізмів його метаболізму. Близько 0,3%, введеного препарату виділяється в незміненому вигляді з сечею, а природними метаболітами є глюкоронидные кон’югати пропофола, втратили свою біологічну активність. Розмір кліренсу пропофола (дипривана) приблизно 3−8 раз виявилася вищою таких у этомидата і похідних барбитуровой кислоты.

Розробляючи диприван, фармакологи виходили з низки заздалегідь пропонованих щодо нього фармакокінетичних вимог. Відомо, що швидкість і ефективність дії будь-якого лікарського кошти на значною мірою визначається величиною кліренсу та обсягами розподілу. Лінійність фармакокинетики препарату забезпечує передбачуваність його дії. Неактивність продуктів метаболізму є запорукою, що препарат не володітиме небажаними эффектами.

За час наступу гіпнотичного ефекту диприван мало відрізняється від альтезина чи сомбревина. З приводу останньої слід зазначити, що його висока гистаминогенность призвела до того, що у більшості розвинутих країн цей препарат або взагалі ні допущений до клінічного використанню (як, наприклад, США), або було заборонено або рекомендований до практики (як нині Європі). Через війну — сьогодні це препарат, на жаль, використовують у нашій країні і, схоже, що у розрахунку наш ринок його й виробляє Угорщина. Щоправда, кілька років тому з ліцензії сомбревин став вироблятися й у Бангладеш, звідки теж надходив у СРСР, проте в мене відомостей сьогодні у тому, наскільки вона використовується там.

" Терапевтичне вікно ", тобто. межі клінічно ефективних концентрацій у часі, дипривана менше, ніж в этомидата і тиопентона. Дослідження засвідчили, після З-х годинниковий инфузии цих препаратів зниження клінічно ефективної концентрації пропофола до рівня відбувалося швидше — приблизно за 10 хвилин. Через це ж обставини диприван не має виражену здатність до кумуляції. Дані експерименту показали, що послідовне запровадження 10 повторних болюсных доз пропофола не справляло скільки-небудь істотно на збільшення тривалості медикаментозного сну у мишей, тоді як лише 3 дози похідного барбитуровой кислоти призводили до висловленому кумулятивному ефекту — значному зростанню тривалості сна.

Усе це наочно переконує у високій швидкості метаболізму дипривана.

Відомо також, що концентрація препарату в плазмі крові зростає паралельно зі збільшенням швидкості його застосування отже, його дози. Експериментальні і клінічні спостереження підтвердили лінійність фармакокинетики дипривана, що зумовлює передбачуваність його клінічного действия.

Основним органом, у якому здійснюється метаболізм препарату, більшість дослідників вважає печінку. Причому звертають уваги те що обставина, що головна роль належить не функціональному стану цього важливого органу, а швидкості печіночного кровотоку. У цьому ж зв’язку інтерес викликають дослідження, проведені під час анестезії із застосуванням дипривана в хворих, яким здійснювалася трансплантація печінки. Використання дипривана в так званий «беспеченочный період », тобто. в відсутність власної печінці та до включення до ліжок донорської, не вдарило по перебігу відновного періоду в цих хворих, що було можливість дослідникам припустити наявність внепеченочных механізмів метаболізму пропофола в людини. Очевидно, це робить сьогодні диприван однією з коштів на анестезії, охоче застосовуваними зарубіжними анестезиологами в трансплантології, і навіть під час роботи з пацієнтами, мають органічні поразки печінці та почек.

Коротко резюмуючи, вважатимуться очевидним, що диприван реально має унікальними фармакокинетическими характеристиками.

У зарубіжній літературі все внутрішньовенно запроваджувані під час анестезії кошти мають одну спільну термін — «intravenosus anaestetics ». У суворому розумінні цього слова диприван внутрішньовенним анестетиком перестав бути, т.к. не має скільки-небудь вираженими анальгетическими властивостями, а лише здатний знижувати поріг больовий чутливості як, наприклад, більшість атарактиков і транквілізаторів. Тому, з погляду фармакології, диприван не анестетиком, а гипнотиком.

Дуже цінними якостями дипривана є здатність викликати хорошу миорелаксацию і відсутність подразнюючого тканини дії (при випадковому паравенозном чи внутриартериальном запровадження), хоч і можливі неприємні відчуття під час використання вен малого діаметра. Відсутність подразнюючого впливу тканини годі й коментувати — ми дуже багато інших прикладів, ніж розуміти цінність цього властивості. Згадайте про виадриле, бензодиазепинах, наприклад, реланиуме. З певного часу він став водорастворимым; цим зумовлене і зниження частоти венозного дискомфорту й до речі сказати, зниження алергічних проявів. Незважаючи те що, що тканинних некротических реакцій у відповідь диприван немає, все-таки неприємні відчуття під час запровадження відзначаються значної частиною пациентов.

Відзначено чітка залежність: що менше діаметр венозного судини, тим вища ймовірність неприємних відчуттів. Запровадження дипривана через хорошу пластикову канюлю знижує ризик больових відчуттів на порівнянні з його запровадженням через встановлену в вену голку. Відомо також одне ефективний засіб попередження цього небажаного ефекту — застосування лидокаина або перед запровадженням препарату, або у суміші з нею. У цьому слід звернути увагу, що з змішуванні лидокаина з диприваном їх співвідношення на повинен перевищувати 1:20. Інакше вона може виявитися неэффективным.

Миорелаксирующий ефект дипривана існує реально — це підтверджується значною кількістю публікацій, у низці яких повідомляється навіть про можливість інтубації трахеї не залучаючи миорелаксантов. До речі, кажучи звідси, слід зазначити й хороший здатність препарату придушувати гортаноглоточные рефлекси. Цим обставиною пояснюється і те що, що закордонні анестезіологи вважають пропофол «ідеальним «засобом запровадження так званої «ларингеольной маски «- сучасного кошти підтримки прохідності дихальних шляхів як і умовах самостійного дихання, і ШВЛ. Відома й інший бік миорелаксирующего дії дипривана — його здатність знімати м’язовий гипертонус і навіть судомний синдром.

Обговоримо тепер вплив препарату на основні життєво важливі функції организма.

Диприван може викликати гноблення самостійного дихання до апное у процесі ввідна анестезії. Щоправда, анестезіологи навряд чи відомо будь-яке інше внутрішньовенне засіб для анестезії, що у тієї чи тієї іншою мірою не впливало на функцію дихання. Навіть кетамин, який, як вважали колись, бракує гноблення дихання, встиг довгі роки застосування у сенсі себе скомпрометувати. Іноді можна почути, що сомбревин не пригнічує подих, оскільки викликає гіпервентиляцію після запровадження. Але треба нагадати, що це препарат має двухфазным дією на дихальну функцію, і вирушити вслід за фазою гіпервентиляції завжди настає фаза вираженої, до апное, гиповентиляции.

Тут хотілося б звернути увагу, що у фармакодинамических ефекти дипривана велике значення має тут технологія її використання. Мабуть, це одна з небагатьох коштів на анестезії, де правильне, технологічно витримане його введення у значною мірою визначає відсутність чи виразність можливих негативних проявів. Гиповентиляционный ефект дипривана може хвилювати анестезіолога лише за необхідності збереження спонтанного дихання. Точне дозування препарату, зазвичай, дозволяє уникнути пов’язаних із цим проблем навіть при поєднанні дипривана з анальгетиками.

Важливим гемодинамическим властивістю дипривана є його спроможність викликати гипотензию, зумовлену, очевидно, зниженням загального периферичного опору. Можлива короткочасна тахікардія, що її можна вловити, якщо стоїть постійний моніторинг. До речі, виникнення тахікардії підтверджується далеко ще не усіма исследователями.

Гемодинамические ефекти дипривана значною мірою схожі із впливом більшості коштів на внутривенной анестезії на сердечно судинну систему. З використанням пропофола для індукції у звичайних дозах (1,5−2,0 мг/кг), зазвичай, відзначають зниження артеріального тиску. Діапазон цього зниження досить широкий — від 10% в дітей віком до.

25−30%, і дорослі (18−65 років) нормотоников і по 35%, у (старше.

65 років). Отже, є чітка прямо пропорційне узалежнення між ступенем зниження АТ й віком пацієнтів. Поруч із віковими відмінностями між обсягами розподілу в молоді і людей це, очевидно, пов’язані з поширеністю люди старшого віку супутньої серцево-судинної патології: за даними Kling et al, в хворих з на ішемічну хворобу серця середнє зниження АТ становить 20%. Kling et al. (1987), сравнивавшие гемодинамические ефекти дипривана та інших засобів під час ввідна анестезії в хворих, піддаються аорто-коронарному шунтуванню, виявили, що індукція диприваном (через 5 хв після введення) сприяла найбільш висловленому зниження показників АТ: на 41% систолічного і 35% - диастолического.

До специфічних характеристикам дипривана можна віднести урежение частоти серцевих скорочень, що завжди супроводжує запровадження препарату в клінічно ефективної дозі. У обговоренні можливих механізмів розвитку брадикардии більшість дослідників хто визнає: причина брадикардии — в ваготоническом дії пропофола. Звідси напрошується природний висновок — перед застосуванням першої дози дипривана доцільно використання атропіну чи метацина. Ваготония обумовлює й ще одне специфічну особливість — відсутність компенсаторної тахікардії у відповідь на зниження артеріального тиску. Зазвичай, коли людина чи іншого препарат викликає гипотензию, зростання частоти серцевих скорочень спрямоване для підтримки серцевого викиду. Що стосується пропофолом цього звичайно відбувається. Проте вихід є: він полягає у своєчасному використанні атропина.

Нерідко ваготонический ефект дипривана може свідомо використовуватися анестезіологом, наприклад, при вихідної вираженої тахикардии.

Зокрема, ми маємо цікавим наглядом: 4-летнему дитині з уродженим пороком серця потрібно було провести анестезію при зондуванні порожнин серця. Анестезіолог відповідно до рутинної практикою внутримышечно запровадили кетамин, була катетеризирована периферична вена і підключений монітор. Проте за вихідної частоті серцевих скорочень близько 130/мин сталося її зростання до 160. Ті, хто працює із дітьми, знають, що проблему важко купируемой тахікардії в дітей віком молодого віку дуже актуальна. Ось і тут, застосування медикаментозних коштів різної спрямованості було неефективним. Оскільки зондування порожнин серця і натомість як і тахікардії було б мало інформативним, ангиографисты від проведення дослідження відмовилися. Проте потреба у дослідженні зберігалася. Два дні потому, вирішивши спробувати задіяти ваготонический ефект дипривана, ми знову зайнялися цим дитиною. Знову було проведено внутримышечная премедикация кетамином, встановлено периферичний катетер. Частота серцевих скорочень знову зросла до 165/мин. У цьому тлі була розпочато инфузия дипривана. Протягом 15−20 хв ЧСС становить 115−120/мин і зондування успішно выполнено.

Розглядаючи інші ймовірні причини гипотензивного ефекту дипривана, слід звернути увагу до зниження загального периферичного опору і підвищення венозної ємності. Скорочення хвилинного обсягу серця різні дослідники пов’язують і з ваготонией і натомість порушеного венозного повернення, і із можливістю прямої дії на инотропную функцію серця. У кінцевому підсумку, за відсутності компенсаторної тахікардії те й реалізується у гипотонии.

Хотів би звернути увагу поки що не деякі обставини, зумовлені фармакокинетическими особливостями дипривана, про які було зазначено. Ступінь гипотензии, як, втім, та вираженість інших фармакодинамических ефектів, пов’язана з дозою і темпом запровадження препарату, і навіть, безумовно, із віком хворого. Відомо, що істинні обсяги розподілу люди із віком скорочуються, отже, ефекти препарату можна досягти швидше, і носити більш вираженого характеру. Цим й продиктоване міркування обережності при застосуванні сильнодіючих засобів стосовно людей літнього возраста.

Проте цінно те, що диприван послаблює прессорную реакцію гемодинамики у відповідь интубацию трахеї. З іншого боку, зумовлюючи гиподинамическую реакцію кровообігу, диприван опосередковано діє і внутрічерепне й до речі сказати, внутріочне давление.

У значною мірою те й визначає успіх застосування препарату при анестезії в нейроі офтальмохирургии, соціальній та інтенсивної терапії черепно-мозкової травми, де диприван використовується для медикаментозної седатации і адаптації пацієнтів до апаратам штучної вентиляції легких.

Численні експериментальні і клінічні дослідження свідчить про негистаминогенности пропофола. Є лише окремі повідомлення про анафилактоидных реакціях, пов’язуваних із його використанням. Диприван сьогодні позбавлений кремофора — стабілізуючого компонента сомбревина, з яким пов’язують звільнення гістаміну, хоча при початкових розробках він також містив кремофор у собі. Відмова від кремофора принципово змінив ситуацію. Тому диприван успішно застосовується в хворих з неблагополучним аллергоанамнезом. У свою практику ми неодноразово мали змогу переконатись у цьому, застосовуючи пропофол для анестезії у котрі страждають на бронхіальну астму, у хворих на поливалентной на непереносимість лікарських средств.

Ось один цікаве клінічне спостереження: 9-річної дівчинку з підозрою на бронхоэктазы потрібно було здійснити бронхографию для уточнення показань до лікуванню (вирішити питання обсязі резекції легкого). У анамнезі в дитини алергічні реакцію велике кількість препаратів, включаючи деякі иммуносупрессоры. Триразова спроба проведення анестезин за різними методиками наводила на стадії індукції до бронхоспазму, який вимагав интесивной терапії. Дівчинка виписана із стаціонару без уточненого діагнозу, питання операції був відкладений на півроку. Через 6 місяців вона знову вступила у стаціонар. З урахуванням невисокою травматичності маніпуляції проведена моноанестезия диприваном без будь-яких проблем, і диагностичесчкая задачу решена.

З огляду на сказане, і навіть дуже важливу обставину, що завжди потрібно враховувати в порівнянні різних препаратів — відсутність побічних ефектів під час пробудження, стає цілком очевидно, що диприван (пропофол) — це нове внутрішньовенний гіпнотичний агент, у якого унікальними фармакокинетическими і задовільними фармакодинамическими властивостями, який би швидкість і короткочасність клінічного дії, хорошу керованість і передбачуваність своїх эффектов.

Диприван — це м’який і краткосрочно діючий гипнотик, тобто. препарат, здатний стосовно завдань загальної анестезії забезпечувати із її компонентів — медикаментозний сон. Інші компоненти загальної анестезії (анальгезия, нейро-вегетативное гальмування, миорелаксация) можуть досягатися лише шляхом застосування спеціально існуючих при цьому препаратов.

Окремо зазначимо відбудовний період: ясне свідомість зі швидкою активізацією моторних функцій, що характеризує Диприван як унікальний препарат порівняно з усіма відомими анестетиками і гипнотиками, роблячи його застосування виграшним особливо у амбулаторної практиці, і при короткочасних вмешательствах.

Принципово важливим і те обставина, що диприван чудово комбінується з анальгетиками наркотичного і ненаркотического низки, нейролептиками і внутрішньовенними анестетиками, м’язовими релаксантами, а також ингаляционными анестетиками. Причому відзначають, що вираженого синергізму препаратів за її поєднанням застосуванні немає. У той самий час поєднання дипривана коїться з іншими гипнотиками чи анестетиками дозволяє знизити їх як загальні дози. Особливості кінетики пропофола (високий кліренс і неактивні метаболіти) вищої його сумарною дози немає. Це означає, що може застосовуватися як індукційне засіб, так підтримки анестезії будь-який продолжительности.

Цим й те, що препарат успішно застосовується сьогодні для анестезиологического забезпечення втручань у різноманітних областях хірургії: загальної, абдомінальної, торакальної, судинної, серцевої, травматології, нейрохірургії, офтальмології, гінекології тощо. Особливої популярності препарат придбав як для анестезії в амбулаторної хірургії, де велике значення має тут швидке відновлення психомоторных функцій пацієнтів. І це означає, що сьогодні практично вся «мала «хірургія і діагностичні маніпуляції, потребують анестезії - сфера використання дипривана.

Сфера клінічного використання препарату постійно розширюється. У початку знайомства з препаратом ми використовували її, зазвичай, як базисного гіпнотичного кошти на схемах тотальної внутривенной анестезії (ТВА) при бронхоскопических дослідженнях. Потім Диприван стали використовувати як компонент ТВА за більш травматичних і найтриваліших ендоскопічних операціях на трахео-бронхиальном дереві (ТЕД) щодо стенозирующих захворювань трахеї і головне бронхів, при лапароскопічних операціях, а останнім часом — для індукції й підтримки анестезії в кардиохирургии.

Істотно, що «застосування Дипривана при ендоскопічних втручань значно знизило потреба у спостереженні хворих за умов ОРИТ, оскільки більшість хворих перекладається відразу після операції в клінічне отделение.

Слід особливо висловитися на користь Дипривана при лапароскопічних холецистэктомиях в хворих з супутніми захворюваннями сердечносудинної системи, зокрема планованих на кардиохирургическое втручання. Переконливий досвід нагромаджено під час використання Дипривана в хворих похилого віку (максимальний вік 85 років) під час операції, які потребують застосування миорелаксантов і ИВЛ.

Цікаві перспективи відкриває Диприван у забезпеченні седативного афекту в хворих ІХС при ренчгенэндоваскулярных втручань. Так, при коронарографии, особливо в дилатации коронарних артерій (коронарна ангиопластика), безпеку пацієнтів великою мірою залежить від рівня емоційного гальмування, яке ефективно досягається субгипнотическими дозами Дипривана. У цьому зберігається можливість контакту лікаря з пацієнтом. Має певне значення (особливо в дітей при зондуванні порожнин серця) ваготоническое дію Дипривана, ефективно котрий знижує ЧСС.

Важливо, що диприван можна застосовувати і і дорослі, і в детей.

Є лише дві відносних протипоказання до застосування дипривана: ранній дитячий вік (до З-х років) і акушерство, тобто. анестезія при кесаревом сечении.

Задля справедливості треба сказати, що ці обмеження для використання дипривана виставляє фірма-виробник препарату. Зокрема, що диприван, як більшість медикаментозних коштів на анестезії, проходить через плацентарний бар'єр. Це і викликав рекомендацію виробників не застосовувати препарат один і трьох триместрах вагітності, і навіть при родоразрешающих операціях. У той самий час дуже багато робіт у закордонного друку сввдетеяьствует про успішному використанні дипривана при операціях кесаревого розтину. У цьому відзначається відсутність вираженого яка пригнічувала дії на основні жизненнные функції плоду, висока оцінка за шкалою Ангар. До речі, експериментальні дослідження не виявили тератогенных впливів пропофола.

Є також позитивні даних про застосуванні дипривана в дітей віком раннього віку. Природний питання: що ж викликані подібні рекомендації, обмежують використання препарату в названих груп пацієнтів? Імовірний така відповідь — розумним і серйозним ставленням розробників дипривана, не проводили і підтримували подібних досліджень, у клінічних умовах. На погляд, це здається нелогічним, але слід згадати про ту мері відповідальності, що несуть західні фармацевтичні фірми у разі негативних проявів їх продукції. Таких прикладів за останніх десятиліть було досить. Отже, цей захід захищає фармацевтичну фірму від «клінічного авантюризму », з якою ми всі часто встречаемся.

Наприкінці слід висловитися у тому, що почнеться впровадження Дипривана в повсякденну практику покращує якість анестезиологического забезпечення у цілому, підвищує безпеку пацієнтів. У цьому світлі впровадження системи страхової медицини вже існуючої комерційної медицини стає зрозуміло, що Диприван потрібен нам вже сегодня.